EBM在腎移植中應用

1、 循證醫(yī)學的定義 “慎重、準確和明智地應用目前可獲取的最佳研究證據(jù)，同時結(jié)合臨床醫(yī)師個人的專業(yè)技能和長期臨床經(jīng)驗，考慮患者的價值觀和意愿，完美地將三者結(jié)合在一起，制定出具體的治療方案” 循證醫(yī)學的三個基本要素 最佳的臨床證據(jù) 個人的技能和經(jīng)驗 患者的具體狀況 第1頁/共36頁 在循證醫(yī)學理念指導下的循證醫(yī)學治療學，是以前瞻性、多中心、大樣本、隨機化、雙盲、對照臨床試驗(randomizing control trial,RCT)、RCT的系統(tǒng)評價(systematic review,SR)和匯總分析(meta-analysis,MA)的結(jié)果，作為評價某種治療之有效性和安全性最可靠的“金指標”。

2、第2頁/共36頁 據(jù)此對原有的治療方法或診斷手段重新加以評估，糾正和更新了以往不少模糊和錯誤的觀點，也成為目前制定和各疾病的治療指南的主要依據(jù)。循證醫(yī)學將所得到的令人信服的證據(jù)指導臨床實踐，不僅對提高醫(yī)療質(zhì)量，而且將對整個臨床醫(yī)學的發(fā)展產(chǎn)生十分深遠的影響。第3頁/共36頁循證醫(yī)學的主要內(nèi)容 制定醫(yī)學決策的技巧確認臨床上所面臨的重要問題和解決這些問題 所需的信息；決策的過程、分析和評估；成本效果分析。 獲取醫(yī)學信息的方法應用先進的手段進行主高效率的檢索；充分利用最新的醫(yī)學文獻和信息。第4頁/共36頁 醫(yī)學信息可靠性的評估醫(yī)學研究可靠性評估的指導原則；應用醫(yī)學研究結(jié)果的指導原則；匯總分析的評價標準

3、。第5頁/共36頁 循證醫(yī)學的歷史和發(fā)展 起源于20世紀90年代初 某些觀念和方法萌芽于數(shù)百年以前 法國革命后期歐洲 Louis對靜脈放血治療傷寒提出異議 中醫(yī)歷來提倡的、清朝蔚成風氣的 “求證古代醫(yī)學典籍”的作法第6頁/共36頁 循證醫(yī)學起源與RCT密切相關(guān) 17世紀 荷蘭 Halmant醫(yī)師 200500名發(fā)熱或胸膜炎患者 抽簽分為2組 放血療法 新療法 計數(shù)每組死亡數(shù)” 符合RCT基本特證： 患者類型 樣本量大小 隨機的方法 研究分組 以病死數(shù)為評價療效的觀察終點第7頁/共36頁 18世紀 英國醫(yī)師 Lind 遠航水手的壞血病患者12例 分為6組，每組2例 其中一組：給予水果（桔子、檸檬

4、） 恢復 其 余 組：蘋果酒、醋、海水 無改善 1950年 英國統(tǒng)計學家 Hill B 評估鏈霉素治療肺結(jié)核療效 鏈 霉 素（治療組） 臥床休息（對照組）第8頁/共36頁 死亡率： 鏈霉素組 7% 對照組 27% 降低 74% 特點：設(shè)計簡單、客觀 以預后指標（病死率）為觀察終點 采用雙盲方法 考慮到倫理問題 這是世界上首次形態(tài)俱全的RCT第9頁/共36頁20世紀 50年代80年 RCT研究 30年徘徊 許多RCT結(jié)果彼此矛盾 假陰性 原因：樣本量太小 20世紀 80年代以來 采用大樣本RCT 提供大量有價值的證據(jù)第10頁/共36頁1992年 循證醫(yī)學工作組 (Evidencebased Me

5、dicine Working Group) 在美國醫(yī)學會雜志（JAMA）刊文 “循證醫(yī)學醫(yī)學實踐教育的新途徑” Sackeff D 教授創(chuàng)辦 “美國內(nèi)科醫(yī)師學院雜志俱樂部” （ACP Journal Club）1995年 美國醫(yī)學會和英國醫(yī)學雜志合作創(chuàng)辦 “循證醫(yī)學雜志” 1998年 循證醫(yī)學論文超過1000篇1992年 英國牛津大學成立循證醫(yī)學中心 又名Cochrane中心第11頁/共36頁 1993年 召開世界第一次循證醫(yī)學年會 9個國家 77名代表 建立Cochrane網(wǎng) 1996年 第4次年會 9個國家 412名代表參加 1996年 中國循證醫(yī)學中心建立（世界第15個中心） 設(shè)于華西醫(yī)

6、科大學第一附屬醫(yī)院，衛(wèi)生部批準 目前國際Cochrane網(wǎng)建立近50個專業(yè)協(xié)作組 腦卒中協(xié)作組（Cochrane Stroke Group） 成員 20個國家 90名協(xié)作者 發(fā)表腦卒中系統(tǒng)評價28個第12頁/共36頁循證醫(yī)學與傳統(tǒng)醫(yī)學的區(qū)別傳統(tǒng)醫(yī)學建立在臨床經(jīng)驗、發(fā)病機制和病 理生理和藥理學知識的基礎(chǔ)上傳統(tǒng)醫(yī)學解決臨床問題的方法是 根據(jù)自己的經(jīng)驗和基礎(chǔ)醫(yī)學知識 閱讀教科書 請教專家 閱讀有關(guān)文獻第13頁/共36頁循證醫(yī)學認為：為正確處理臨床問題，應 仔細采集病史，進行必要的體檢，為 診斷和治療的決定提供盡量多的客觀 證據(jù)。在此基礎(chǔ)上的閱讀有關(guān)的原始文獻并進行 評價，決定如何用于臨床在循證醫(yī)學原

7、則指導下的臨床實踐，將為 病人提供最佳的醫(yī)療服務第14頁/共36頁 臨床治療的決策臨床治療的決策1. 1.科學證據(jù)科學證據(jù) 1. 1.臨床經(jīng)驗臨床經(jīng)驗2.2.普遍患者數(shù)據(jù)普遍患者數(shù)據(jù) 2.2.既往病者資料既往病者資料隨機對照隨機對照 以往臨床以往臨床 研究研究 經(jīng)驗經(jīng)驗決 策個別患者第15頁/共36頁 療效的判斷指標療效的判斷指標： 終點選擇的重要性終點選擇的重要性 傳統(tǒng)的治療決策模式傳統(tǒng)的治療決策模式治療針對癥狀(如：疼痛，發(fā)熱)治療針對生化指標(如：血脂，血糖，血壓)治療選擇治療選擇預防發(fā)病或致死性事件(如：死亡，心梗，中風)第16頁/共36頁使用使用“替代終點替代終點”的危險性的危險性鹽

8、酸恩卡尼 室性早搏 猝死正性肌力藥物 改善血流動力學 病死率貝特類 膽固醇 非冠心病死亡（氯貝特）硝苯地平 血管造影損傷 心梗第17頁/共36頁 現(xiàn)代的治療決策模式現(xiàn)代的治療決策模式治療癥狀(如：疼痛，發(fā)熱)( (對癥處理對癥處理) )治療生化指標(如：血脂，血糖，血壓)( (替代終點替代終點) )治療選擇預防發(fā)病或致死性事件(如：死亡，心梗，中風)( (預后終點預后終點) )第18頁/共36頁 藥物療效及安全性藥物療效及安全性同類藥物可有相似的有益作用同類藥物可有相似的有益作用, ,但不一定有相似但不一定有相似的不良反應特征的不良反應特征這一點對于需終身服用的藥物選擇尤為重要這一點對于需終身

9、服用的藥物選擇尤為重要療效證據(jù) 安全性證據(jù)安全性證據(jù)臨床終點證據(jù)臨床終點證據(jù)第19頁/共36頁移植臨床醫(yī)學研究和實踐模式的轉(zhuǎn)變移植臨床醫(yī)學研究和實踐模式的轉(zhuǎn)變 8080年代年代 舊模式舊模式 新模式新模式 經(jīng)驗醫(yī)學經(jīng)驗醫(yī)學 循證醫(yī)學循證醫(yī)學 EvidenceEvidencebased Medicinebased Medicine 循證移植學循證移植學以經(jīng)驗和推論經(jīng)驗和推論為主要依據(jù)為主要依據(jù)以國際性大型臨床以國際性大型臨床試驗為主要依據(jù)試驗為主要依據(jù)第20頁/共36頁80年代以前的臨床實踐（舊模式） 以經(jīng)驗和推論為依據(jù) 診斷經(jīng)驗 治療經(jīng)驗 用藥經(jīng)驗 采用某些臨床指標（不包括預后指標)和臨 床狀

10、態(tài)為觀察終點 例如：血壓、尿量、尿蛋白、血色素 血生化指標（Cr、Bun、ALT、TBIL等） 排斥反應發(fā)生率 免疫抑制劑用量第21頁/共36頁 研究方法：研究藥物或治療措施對于上述終點 的影響或作用，由此推論其對疾病的治療作用。 實施方法：只需一個或數(shù)個醫(yī)學中心； 入選數(shù)十至數(shù)百例病人； 歷時數(shù)周或數(shù)月。 例如 評價CsA預防移植物排斥反應的療效， 只需證明以下事實： 可有效降低排斥反應發(fā)生率 提高人/腎存活率 對重要臟器無顯著毒性，大多數(shù)病人能 夠耐受 得出結(jié)論：安全有效，推廣使用？第22頁/共36頁 現(xiàn)代循證醫(yī)學模式（新模式） 主要關(guān)注和評價的是一些預后指標 遠期存活率及總死亡率 心腦血

11、管重要事件（心梗、腦卒中、高血壓、A硬化） 其他不良事件（感染、肝功能異常、牙齦增生、腫瘤、 對生活質(zhì)量影響 高脂血癥、血象異常等） 衛(wèi)生經(jīng)濟學指標（效/價比） 指導廣大臨床醫(yī)師的醫(yī)療實踐 重新評價了CsA等藥物和療法（微乳化、MO2AT 試驗和FK506、MMF、RaPa等國際多中心 臨床實驗） 改寫了器官移植工作中免疫抑制劑的應用指南 指導臨床醫(yī)生根據(jù)臨床工作中遇到的具體問題有 效地尋找文獻，用最佳的現(xiàn)有證據(jù)給予病人 最佳的處理 第23頁/共36頁 指導新藥的研制 山地明新山地明 ALG、ATGOKT3、OKT4舒萊、 噻尼哌新型多抗 CsA、FK（鈣調(diào)磷酸酶抑制劑）RaPa（與mTOR結(jié)

12、 合阻斷T細胞分裂） 為醫(yī)療衛(wèi)生主管部門制訂政策法規(guī)提供重要依據(jù)和可靠材料 移植基本藥物目錄 基本治療方案 防病舉措 第24頁/共36頁 環(huán)孢素A的開發(fā)、應用和國際多中心大規(guī)模臨床試驗 上個世紀80年代山地明問世，進入環(huán)孢素時代 腎移植1年存活率 50%50%80%80%以上 存在問題吸收差 生物利用度低 使用不方便 至90年代初NOVARTIS開發(fā)了微乳化的環(huán)孢素A新山地明（NEORAL）第25頁/共36頁 Tmax快，Cmax高 AUC曲線下面積大 提示：吸收好 生物利用度高 考慮到CsA的肝腎毒性等問題 歐美開始了早期大規(guī)模的臨床研究，進行了環(huán)孢素濃度監(jiān)測C0測定。 經(jīng)國際多中心臨床驗證

13、，提出了CsA谷值濃度的范圍即CsA治療窗。 大大減少了藥物性肝腎功能損害的發(fā)生率。第26頁/共36頁 新問題 谷值濃度不能體現(xiàn)免疫抑制效果。 治療窗濃度范圍內(nèi) 排斥反應C2可能過低 免疫過度C2可能過高 肝腎功能損害等毒性反應 2002年諾華公司組織了10個國家30 個移植中心參加的MO2ART試驗 認為C0監(jiān)測不能充分體現(xiàn)微乳化新山地明制劑的高生物利用度，也不能準確反應個體的 藥物暴露量。第27頁/共36頁藥代動力學顯示： 新山地明的吸收主要在服藥后的四小時。 C0-4 的早期吸收相是個體間變異最大的時間。 吸收峰值（達峰時間）在服藥后1.52.5h。據(jù)此推測新山地明血濃度約在服藥后2小時

14、達 到高峰最大免疫抑制效果出現(xiàn)時間 推薦目標濃度 M1 16002000ng/ml M2 14001600ng/ml M3 12001400ng/ml M46 10001200ng/ml M712 8001000ng/ml第28頁/共36頁試驗結(jié)果： 排斥反應發(fā)生率 肝腎毒性及PTDM等副作用 36.5%的病人新山地明用量，費用 充分發(fā)揮了CsA的療效 充分降低了CsA的毒副作用第29頁/共36頁 硫唑嘌呤時代上個世紀60年代 環(huán)孢素時代上個世紀80年代 目前我們?nèi)蕴幱诃h(huán)孢素時代 環(huán)孢素是一個完美的免疫抑制劑嗎？ 回答：NO 國外和國內(nèi)近年來許多回顧性研究表明： 隨著移植后存活時間的延長，Cs

15、A、FK這類鈣調(diào)磷酸酶抑制劑對移植物的毒性逐漸顯現(xiàn)。 第30頁/共36頁 表現(xiàn)為： 小動脈病變痙攣、內(nèi)膜增生、纖維化 管腔狹窄 間質(zhì)纖維化 高血壓、高血脂、糖尿病 均為導致移植腎慢性失功的非免疫性原因 發(fā)生時間：移植后13年 影響移植物的長期存活 影響患者的生活質(zhì)量第31頁/共36頁 羅氏公司2002年在全球范圍內(nèi)進行了爬行肌酐患者撤除環(huán)孢素A，應用驍悉的臨床研究。 方案：MMF+Pred 初步結(jié)果表明： 約50%70%腎功能得到改善或穩(wěn)定。 急性排斥反應發(fā)生率未增加。 部分患者的高血壓、高血糖、高血脂、牙 齦增生得到改善。 但也有部分出現(xiàn)胃腸道反應和血象。 感染的風險有可能增加。 注意：避免

16、片面的使用“替代終點” 感染的風險慢性失功第32頁/共36頁關(guān)于腎移植的適應癥 廣義的角度：所有慢性腎功能不全，發(fā) 展至尿毒癥階段。 國外一項多中心研究結(jié)果表明： 抗腎小球基底膜腎炎 膜增殖型腎小球腎炎 IgA腎病 若病變處于活動階段，抗體滴度水平高， 早期移植效果尚可，但遠期效果不佳，大多1 年左右發(fā)生移植腎腎炎。 目前認為：上述類型的腎炎須經(jīng)術(shù)前處理，必要時切除原發(fā)病腎。 第33頁/共36頁關(guān)于手術(shù)時機 術(shù)前“充分透析”何為充分，時間？ 有人認為，延長透析時間可降低患者的免疫機能，減少術(shù)后排斥反應。 2002年，國際器官移植年會一項多中心研究表明：腎移植后的存活率與透析時間成反比。術(shù)前透析

17、時間越長，近期和遠期的存活率越低。第34頁/共36頁 綜上所述，探索免疫抑制劑規(guī)范、合理、科學應用的過程，就是一個循證醫(yī)學實踐的過程，它的不斷完善，離不開循證醫(yī)學大規(guī)模、多中心臨床研究的資料和結(jié)論。 同樣，我們的其他臨床實踐，也是在循證醫(yī)學指導下不斷提高和完善的過程。 第35頁/共36頁第36頁/共36頁1992年 循證醫(yī)學工作組 (Evidencebased Medicine Working Group) 在美國醫(yī)學會雜志（JAMA）刊文 “循證醫(yī)學醫(yī)學實踐教育的新途徑” Sackeff D 教授創(chuàng)辦 “美國內(nèi)科醫(yī)師學院雜志俱樂部” （ACP Journal Club）1995年 美國醫(yī)學會

18、和英國醫(yī)學雜志合作創(chuàng)辦 “循證醫(yī)學雜志” 1998年 循證醫(yī)學論文超過1000篇1992年 英國牛津大學成立循證醫(yī)學中心 又名Cochrane中心第11頁/共36頁循證醫(yī)學與傳統(tǒng)醫(yī)學的區(qū)別傳統(tǒng)醫(yī)學建立在臨床經(jīng)驗、發(fā)病機制和病 理生理和藥理學知識的基礎(chǔ)上傳統(tǒng)醫(yī)學解決臨床問題的方法是 根據(jù)自己的經(jīng)驗和基礎(chǔ)醫(yī)學知識 閱讀教科書 請教專家 閱讀有關(guān)文獻第13頁/共36頁循證醫(yī)學認為：為正確處理臨床問題，應 仔細采集病史，進行必要的體檢，為 診斷和治療的決定提供盡量多的客觀 證據(jù)。在此基礎(chǔ)上的閱讀有關(guān)的原始文獻并進行 評價，決定如何用于臨床在循證醫(yī)學原則指導下的臨床實踐，將為 病人提供最佳的醫(yī)療服務第14頁/共36頁 研究方法：研究藥物或治療措施對于上述終點 的影響或作用，由此推論其對疾病的治療作用。 實施方法：只需一個或數(shù)個醫(yī)學中心； 入選數(shù)十至數(shù)百例病人； 歷時數(shù)周或數(shù)月。 例如 評價CsA預防移植物排斥反應的療效， 只需證明以下事實： 可有效降低排斥反應發(fā)生率 提高人/腎存活率 對重要臟器無顯著毒性，大多數(shù)病人能 夠耐受 得出結(jié)論：安全有效，推廣