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1、Francis Luo2009年9月Francis LuoDirector Regulatory AffairsFosun Pharmaceuticals Group Tel:86 21 63321822Email: GMP, GLP, GCPFDA, EDQM, SFDAQA, QC, ICH, DMF, COS, ISO, P/W, WFI, DIW, HVAC,Validation, Deviation, Change Control(MOC), CAPA , OOS,1 美國(guó)藥品,食品以及化妝品(FD&C)法案;2 cGMP在哪里獲得了法律效力;3 法規(guī)的制訂過(guò)程;4 制藥行業(yè)

2、的cGMP;5 法律授予FDA的權(quán)限: 國(guó)內(nèi)和國(guó)外審查l1906年頒布:用于定義殘次品和貼錯(cuò)標(biāo)簽的藥物和食品;l1907年有28名檢查員;l目前涵蓋食品,藥品和化妝品;l只針對(duì)美國(guó)國(guó)內(nèi)和于美國(guó)有關(guān)的洲際貿(mào)易l法律要求:一種藥品必須在符合cGMP標(biāo)準(zhǔn)的條件下生產(chǎn),包裝和貯存;l藥物整體或者任何部分不得含有不清潔,腐敗或者可分解的物質(zhì);l藥物不得在“非衛(wèi)生條件”下制備,包裝和貯存FD&C Act21 CFR對(duì)制藥工業(yè)的具體指導(dǎo)文件.“如果出現(xiàn)出現(xiàn).產(chǎn)品(藥物)在不潔環(huán)境下生產(chǎn),加工和包裝,該類產(chǎn)品的申請(qǐng)要求將被拒絕.”一旦發(fā)現(xiàn)不合格藥物產(chǎn)品,F(xiàn)DA官員有權(quán):1 銷毀;2 執(zhí)行和輔助實(shí)施搜查

3、,扣押許可;3 執(zhí)行查封;4 在有FDA調(diào)查人員在場(chǎng)的情況下的侵權(quán)行為,可以在無(wú)需許可而直接實(shí)施扣押 702(e)l國(guó)內(nèi)審查704(a)-(f)授予FDA審查權(quán);l國(guó)外審查美國(guó)法律只能適用于美國(guó)本土的生產(chǎn)廠,但801(進(jìn)出口條款)令國(guó)外審查合法化lc GMP Current Good Manufacturing Practice 藥品現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范 這里的“現(xiàn)行”是什么意思呢?lA.規(guī)定綱要;lB.組織機(jī)構(gòu)及人員;lC.廠房及設(shè)施;lD.設(shè)備;lE.組成,容器和密封;lF.生產(chǎn)和加工控制;lG.包裝和標(biāo)簽控制;lH.持有及分發(fā);lI.實(shí)驗(yàn)室控制;lJ.記錄和報(bào)告;lK.制藥產(chǎn)物的回收和利用相

4、關(guān)法規(guī)l21CFR 210,211,225,226 藥品l21CFR 600 附錄B 生物制品l21CFR 606 血液及血液成分制品l21CFR 820 醫(yī)療及診斷器械質(zhì)量與生產(chǎn);質(zhì)量與檢驗(yàn)Joseph Juran博士引入了“全面質(zhì)量管理”的概念,是cGMP規(guī)范的基本概念1962年,cGMP的最基本概念 “質(zhì)量管理重于終產(chǎn)品的檢驗(yàn)” 作為補(bǔ)充條款被納入FD&Actl任何用于藥物生產(chǎn),加工,包裝和貯存的建筑物必須在以下要素上符合標(biāo)準(zhǔn)要求: 基本但足夠的建筑空間; 建筑結(jié)構(gòu); 地點(diǎn)l適當(dāng)?shù)拇笮?建筑本身要有足夠大的空間以避免組分之間的混合和污染l合適的建筑結(jié)構(gòu)(無(wú)菌生產(chǎn)工藝) 地面光潔堅(jiān)

5、實(shí),墻壁和天花板易于清洗; 具備溫度和濕度的控制設(shè)施; 過(guò)濾與空氣正壓裝置齊全; 有獨(dú)立的清潔設(shè)備房間/系統(tǒng); 有用來(lái)控制無(wú)菌條件的設(shè)備或系統(tǒng)l如用于青霉素的生產(chǎn) 青霉素的生產(chǎn),加工和包裝應(yīng)使用獨(dú)立的隔離的設(shè)備加熱,通風(fēng),空氣條件l充分的通風(fēng)l有控制壓力,微生物,粉塵,溫度和濕度的設(shè)備l空氣過(guò)濾系統(tǒng) 空氣的在循環(huán)被嚴(yán)格控制; 有充分的排氣設(shè)施空氣潔凈度規(guī)定l操作過(guò)程中塵埃粒子(=5微米)最大允許數(shù)量 100級(jí) 100個(gè)/立方英尺 10000級(jí) 10000個(gè)/立方英尺 100000級(jí) 100000個(gè)/立方英尺 300000級(jí) 300000個(gè)/立方英尺l微生物的最大允許數(shù) Class 100: 0

6、.1個(gè)菌落形成單位/立方英尺 Class 10000: 0.5個(gè)菌落形成單位/立方英尺 Class 100000: 2.5個(gè)菌落形成單位/立方英尺未分級(jí)的空氣空間一些操作(如水的凈化或者發(fā)酵等)可以在未分類的空氣環(huán)境下進(jìn)行;未分級(jí)的空氣空間仍然需要被檢測(cè),主要是檢測(cè)塵埃粒子和微生物數(shù)量Question 生產(chǎn)廠區(qū)的大部分的塵埃粒子(包括微生物)來(lái)自何處?水*使用;*預(yù)處理;*處理;*輸送;*監(jiān)控水質(zhì)分級(jí)*飲用水*USP純化水*USP注射用水飲用水*定義 由當(dāng)?shù)卣虻胤劫Y源提供(如地下水) 需經(jīng)由40CFR141認(rèn)證(美國(guó)環(huán)保署標(biāo)準(zhǔn))*用途 未明確定義的發(fā)酵介質(zhì); 設(shè)備的末次沖洗; 純化水制備的

7、來(lái)源純化水*定義 遵從USP23的定義; 由源水(如飲用水)純化所得到的; 經(jīng)過(guò)蒸餾以及離子交換等的處理; 經(jīng)過(guò)反滲透或者其他類似方法的加工*用途 早期生產(chǎn)步驟; 設(shè)備清洗; 注射級(jí)用水的制備來(lái)源; 口服藥物的劑型配置注射用水(WFI)*定義 遵從USP23的定義; 由純化水經(jīng)蒸餾或反滲透而得*用于無(wú)菌生產(chǎn)工藝 最終藥物處方使用; 上游設(shè)備的首次清洗; 用于無(wú)菌工藝(使用盡量提前)l水的輸送(總綱)再循環(huán);單向管道;無(wú)死角;限制使用軟管;檢測(cè)點(diǎn)便于取樣*預(yù)處理 單向管道; 無(wú)死角; 限制使用軟管; 檢測(cè)點(diǎn)便于取樣*處理 蒸餾; 反滲透水質(zhì)檢測(cè) 采樣技術(shù); 采樣周期; 檢驗(yàn); 驗(yàn)收準(zhǔn)則; 報(bào)警界

8、限 處理界限 OOS,DEVIATION調(diào)查; 改正措施水質(zhì)檢測(cè)項(xiàng)目 *純化水 雜質(zhì)總數(shù); 電導(dǎo)率; 微生物數(shù)量 *注射用水 雜質(zhì)總數(shù); 電導(dǎo)率; 微生物數(shù)量; 內(nèi)毒素l設(shè)備驗(yàn)證;l工藝驗(yàn)證;l分析方法驗(yàn)證;l電腦軟件驗(yàn)證;l清潔驗(yàn)證l哪些工藝需要驗(yàn)證?*原則上,那些無(wú)法被有效檢驗(yàn)和核實(shí)的工藝都需要驗(yàn)證;同時(shí)驗(yàn)證工作要建立在風(fēng)險(xiǎn)分析的基礎(chǔ)上l怎么進(jìn)行工藝驗(yàn)證?*一般要對(duì)工藝參數(shù)界限驗(yàn)證,包括上限和下限;*在接近生產(chǎn)規(guī)模的基礎(chǔ)上進(jìn)行三次驗(yàn)證;*包括三個(gè)階段:制訂驗(yàn)證方案;執(zhí)行驗(yàn)證;撰寫驗(yàn)證報(bào)告l發(fā)生重要變更時(shí);l細(xì)小變更的積累,也會(huì)對(duì)最終的產(chǎn)品產(chǎn)生質(zhì)量影響;l出現(xiàn)過(guò)多工藝失敗時(shí),如偏離工藝規(guī)程l

9、返工 把不符合規(guī)格的工藝中的物質(zhì) ,藥物或最終產(chǎn)品返回經(jīng)核準(zhǔn)的,驗(yàn)證的工藝過(guò)程,重復(fù)規(guī)定的生產(chǎn)步驟或工藝步驟 例如:由于雜質(zhì)超標(biāo)而重復(fù)的過(guò)柱工序l重新加工 把不符合規(guī)格的工藝中的物質(zhì) ,藥物或最終產(chǎn)品返回未經(jīng)核準(zhǔn)的,驗(yàn)證的工藝過(guò)程,重復(fù)規(guī)定的生產(chǎn)步驟或工藝步驟 例如:使用了未經(jīng)驗(yàn)證的柱子進(jìn)行額外的純化出去雜質(zhì)不能經(jīng)常發(fā)生返工與重新加工,因?yàn)樵撉樾蔚念l繁發(fā)生說(shuō)明生產(chǎn)工藝失去控制l法規(guī)211.100 規(guī)程編寫和偏差211.180 總體要求211.186 主要生產(chǎn)及其控制記錄211.188 批生產(chǎn)與控制記錄211.192 生產(chǎn)記錄評(píng)審211.194 實(shí)驗(yàn)室記錄l批生產(chǎn)記錄準(zhǔn)確的生產(chǎn)主記錄 -檢查準(zhǔn)確

10、性,日期和簽名等記錄每一個(gè)重要的環(huán)節(jié) -日期; -設(shè)備; -組分或者工藝中的物質(zhì); -實(shí)驗(yàn)室控制結(jié)果; -實(shí)際產(chǎn)量和理論產(chǎn)量對(duì)比; -重要環(huán)節(jié)的操作和監(jiān)督人員; -調(diào)查和調(diào)查結(jié)果l任何偏差都應(yīng)該在批記錄中被記錄;l偏差要有獨(dú)立完備的偏差報(bào)告;l任何偏差都要做及時(shí)完整的偏差調(diào)查,主要說(shuō)明對(duì)最終藥物產(chǎn)品的影響;l最終要有必要的校正措施l所有來(lái)自已批準(zhǔn)/驗(yàn)證的工藝/產(chǎn)品的偏差,主要包括如下的變更: 工藝; 設(shè)備; 檢驗(yàn)方法; 設(shè)施; 其他l偏差報(bào)告的內(nèi)容:發(fā)生事件的描述;生產(chǎn),質(zhì)量控制及所有相關(guān)部門的決策回顧;調(diào)查過(guò)程記錄;校正措施的計(jì)劃和實(shí)施;成功校正的評(píng)估;發(fā)生偏差的根本原因的描述l變更控制是記

11、錄生產(chǎn)過(guò)程中工藝和設(shè)施的變更的機(jī)制l變更應(yīng)符合SOP(標(biāo)準(zhǔn)操作程序)l概念來(lái)源 21CFR820.40,文檔控制 21CFR211 Subpart D 設(shè)備 21CFR211 Subpart J 記錄與報(bào)告l主要職能部門: 質(zhì)量保證(QA) 質(zhì)量控制(QC)l質(zhì)量管理部門應(yīng)獨(dú)立于生產(chǎn)部門之外,質(zhì)量部門可以對(duì)產(chǎn)品的合格與否進(jìn)行獨(dú)立判定而不必受到來(lái)自生產(chǎn)部門及其他部門的監(jiān)督和干涉l所有的檢驗(yàn)方法必須是工人的,符合標(biāo)準(zhǔn)操作程序的l使用非公認(rèn)的方法必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證,保證其準(zhǔn)確性,檢測(cè)限,線性和專屬性;l使用認(rèn)證的標(biāo)準(zhǔn)品和工作標(biāo)準(zhǔn)品;l系統(tǒng)/軟件都要經(jīng)過(guò)驗(yàn)證;l設(shè)備IQ,OQ,PQ與校準(zhǔn);lSOP及培訓(xùn)l穩(wěn)

12、定性實(shí)驗(yàn)的對(duì)象: *活性藥物成分(API); *原料藥; *藥物; *中間體; *藥物終產(chǎn)品l穩(wěn)定性研究中應(yīng)該考慮的內(nèi)容: *批次選擇:臨床實(shí)驗(yàn)和生產(chǎn)中的代表性批次; *檢驗(yàn)方法和標(biāo)準(zhǔn):穩(wěn)定性指標(biāo) *檢驗(yàn)周期:第一年為每三個(gè)月一次,第二年為每六個(gè)月一次; *包裝和密封系統(tǒng); *統(tǒng)計(jì)分析l書面的SOP;l投訴的書面記錄;l及時(shí)調(diào)查;l如果沒(méi)有及時(shí)調(diào)查,要給出合理的原因;l做出適當(dāng)?shù)慕Y(jié)論l生產(chǎn)和質(zhì)量管理部門責(zé)任和權(quán)限要徹底分離;l公司要給質(zhì)量管理部門提供足夠的資源 思考:我們的公司是不是履行了這兩條基本規(guī)則?l分區(qū);l溫度濕度控制;l陌生人原則lFIFOl陌生人原則: 人員進(jìn)出;更衣;消毒;生產(chǎn)產(chǎn)品類型;潔凈房間壓差表示和警示;包裝材料堆放;暫存物資管理;清洗劑和潤(rùn)滑油的儲(chǔ)存 5SGLPGood Laboratory Practice 你是否想將自己的產(chǎn)品銷售到美國(guó)去? 那里每年的藥品消費(fèi)量為大約4000億美圓,占全求醫(yī)藥市場(chǎng)大約40%FDA檢查的一般程序l與被檢查的公司一同安排檢查日程,具備檢查通告,不過(guò)FDA也會(huì)實(shí)施不通知不定期的抽查;l預(yù)檢查準(zhǔn)備;l檢查;l檢查結(jié)果的陳述;l檢查后的判定:警告信等檢查員來(lái)檢查是在檢查什么呢?通常對(duì)于化學(xué)原料藥,他們是希望公司能夠證明他們的產(chǎn)品:l是在符合GMP規(guī)范的條件下準(zhǔn)備的;l具備產(chǎn)品生產(chǎn)

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