國(guó)際cGMP規(guī)范以及FDA審查 for ZBT

1、Francis Luo2009年9月Francis LuoDirector Regulatory AffairsFosun Pharmaceuticals Group Tel:86 21 63321822Email: GMP, GLP, GCPFDA, EDQM, SFDAQA, QC, ICH, DMF, COS, ISO, P/W, WFI, DIW, HVAC,Validation, Deviation, Change Control(MOC), CAPA , OOS,1 美國(guó)藥品，食品以及化妝品（FD&C)法案；2 cGMP在哪里獲得了法律效力；3 法規(guī)的制訂過(guò)程；4 制藥行業(yè)

2、的cGMP;5 法律授予FDA的權(quán)限： 國(guó)內(nèi)和國(guó)外審查l1906年頒布：用于定義殘次品和貼錯(cuò)標(biāo)簽的藥物和食品；l1907年有28名檢查員；l目前涵蓋食品，藥品和化妝品；l只針對(duì)美國(guó)國(guó)內(nèi)和于美國(guó)有關(guān)的洲際貿(mào)易l法律要求：一種藥品必須在符合cGMP標(biāo)準(zhǔn)的條件下生產(chǎn)，包裝和貯存；l藥物整體或者任何部分不得含有不清潔，腐敗或者可分解的物質(zhì)；l藥物不得在“非衛(wèi)生條件”下制備，包裝和貯存FD&C Act21 CFR對(duì)制藥工業(yè)的具體指導(dǎo)文件.“如果出現(xiàn)出現(xiàn).產(chǎn)品（藥物）在不潔環(huán)境下生產(chǎn)，加工和包裝，該類產(chǎn)品的申請(qǐng)要求將被拒絕.”一旦發(fā)現(xiàn)不合格藥物產(chǎn)品，F(xiàn)DA官員有權(quán)：1 銷毀；2 執(zhí)行和輔助實(shí)施搜查

3、，扣押許可；3 執(zhí)行查封；4 在有FDA調(diào)查人員在場(chǎng)的情況下的侵權(quán)行為，可以在無(wú)需許可而直接實(shí)施扣押 702(e)l國(guó)內(nèi)審查704（a）-（f）授予FDA審查權(quán)；l國(guó)外審查美國(guó)法律只能適用于美國(guó)本土的生產(chǎn)廠，但801（進(jìn)出口條款）令國(guó)外審查合法化lc GMP Current Good Manufacturing Practice 藥品現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范 這里的“現(xiàn)行”是什么意思呢？lA.規(guī)定綱要；lB.組織機(jī)構(gòu)及人員；lC.廠房及設(shè)施；lD.設(shè)備；lE.組成，容器和密封；lF.生產(chǎn)和加工控制；lG.包裝和標(biāo)簽控制；lH.持有及分發(fā)；lI.實(shí)驗(yàn)室控制；lJ.記錄和報(bào)告；lK.制藥產(chǎn)物的回收和利用相

4、關(guān)法規(guī)l21CFR 210,211,225,226 藥品l21CFR 600 附錄B 生物制品l21CFR 606 血液及血液成分制品l21CFR 820 醫(yī)療及診斷器械質(zhì)量與生產(chǎn)；質(zhì)量與檢驗(yàn)Joseph Juran博士引入了“全面質(zhì)量管理”的概念，是cGMP規(guī)范的基本概念1962年,cGMP的最基本概念 “質(zhì)量管理重于終產(chǎn)品的檢驗(yàn)” 作為補(bǔ)充條款被納入FD&Actl任何用于藥物生產(chǎn)，加工，包裝和貯存的建筑物必須在以下要素上符合標(biāo)準(zhǔn)要求： 基本但足夠的建筑空間； 建筑結(jié)構(gòu)； 地點(diǎn)l適當(dāng)?shù)拇笮?建筑本身要有足夠大的空間以避免組分之間的混合和污染l合適的建筑結(jié)構(gòu)（無(wú)菌生產(chǎn)工藝） 地面光潔堅(jiān)

5、實(shí)，墻壁和天花板易于清洗； 具備溫度和濕度的控制設(shè)施； 過(guò)濾與空氣正壓裝置齊全； 有獨(dú)立的清潔設(shè)備房間/系統(tǒng)； 有用來(lái)控制無(wú)菌條件的設(shè)備或系統(tǒng)l如用于青霉素的生產(chǎn) 青霉素的生產(chǎn)，加工和包裝應(yīng)使用獨(dú)立的隔離的設(shè)備加熱，通風(fēng)，空氣條件l充分的通風(fēng)l有控制壓力，微生物，粉塵，溫度和濕度的設(shè)備l空氣過(guò)濾系統(tǒng) 空氣的在循環(huán)被嚴(yán)格控制； 有充分的排氣設(shè)施空氣潔凈度規(guī)定l操作過(guò)程中塵埃粒子（=5微米）最大允許數(shù)量 100級(jí) 100個(gè)/立方英尺 10000級(jí) 10000個(gè)/立方英尺 100000級(jí) 100000個(gè)/立方英尺 300000級(jí) 300000個(gè)/立方英尺l微生物的最大允許數(shù) Class 100: 0

6、.1個(gè)菌落形成單位/立方英尺 Class 10000: 0.5個(gè)菌落形成單位/立方英尺 Class 100000: 2.5個(gè)菌落形成單位/立方英尺未分級(jí)的空氣空間一些操作（如水的凈化或者發(fā)酵等）可以在未分類的空氣環(huán)境下進(jìn)行；未分級(jí)的空氣空間仍然需要被檢測(cè)，主要是檢測(cè)塵埃粒子和微生物數(shù)量Question 生產(chǎn)廠區(qū)的大部分的塵埃粒子（包括微生物）來(lái)自何處？水*使用；*預(yù)處理；*處理；*輸送；*監(jiān)控水質(zhì)分級(jí)*飲用水*USP純化水*USP注射用水飲用水*定義 由當(dāng)?shù)卣虻胤劫Y源提供（如地下水） 需經(jīng)由40CFR141認(rèn)證（美國(guó)環(huán)保署標(biāo)準(zhǔn)）*用途 未明確定義的發(fā)酵介質(zhì)； 設(shè)備的末次沖洗； 純化水制備的

7、來(lái)源純化水*定義 遵從USP23的定義； 由源水（如飲用水）純化所得到的； 經(jīng)過(guò)蒸餾以及離子交換等的處理； 經(jīng)過(guò)反滲透或者其他類似方法的加工*用途 早期生產(chǎn)步驟； 設(shè)備清洗； 注射級(jí)用水的制備來(lái)源； 口服藥物的劑型配置注射用水（WFI）*定義 遵從USP23的定義； 由純化水經(jīng)蒸餾或反滲透而得*用于無(wú)菌生產(chǎn)工藝 最終藥物處方使用； 上游設(shè)備的首次清洗； 用于無(wú)菌工藝（使用盡量提前）l水的輸送（總綱）再循環(huán)；單向管道；無(wú)死角；限制使用軟管；檢測(cè)點(diǎn)便于取樣*預(yù)處理 單向管道； 無(wú)死角； 限制使用軟管； 檢測(cè)點(diǎn)便于取樣*處理 蒸餾； 反滲透水質(zhì)檢測(cè) 采樣技術(shù)； 采樣周期； 檢驗(yàn)； 驗(yàn)收準(zhǔn)則； 報(bào)警界

8、限 處理界限 OOS，DEVIATION調(diào)查； 改正措施水質(zhì)檢測(cè)項(xiàng)目 *純化水 雜質(zhì)總數(shù)； 電導(dǎo)率； 微生物數(shù)量 *注射用水 雜質(zhì)總數(shù)； 電導(dǎo)率； 微生物數(shù)量； 內(nèi)毒素l設(shè)備驗(yàn)證；l工藝驗(yàn)證；l分析方法驗(yàn)證；l電腦軟件驗(yàn)證；l清潔驗(yàn)證l哪些工藝需要驗(yàn)證？*原則上，那些無(wú)法被有效檢驗(yàn)和核實(shí)的工藝都需要驗(yàn)證；同時(shí)驗(yàn)證工作要建立在風(fēng)險(xiǎn)分析的基礎(chǔ)上l怎么進(jìn)行工藝驗(yàn)證？*一般要對(duì)工藝參數(shù)界限驗(yàn)證，包括上限和下限；*在接近生產(chǎn)規(guī)模的基礎(chǔ)上進(jìn)行三次驗(yàn)證；*包括三個(gè)階段：制訂驗(yàn)證方案；執(zhí)行驗(yàn)證；撰寫驗(yàn)證報(bào)告l發(fā)生重要變更時(shí)；l細(xì)小變更的積累，也會(huì)對(duì)最終的產(chǎn)品產(chǎn)生質(zhì)量影響；l出現(xiàn)過(guò)多工藝失敗時(shí)，如偏離工藝規(guī)程l

9、返工 把不符合規(guī)格的工藝中的物質(zhì) ，藥物或最終產(chǎn)品返回經(jīng)核準(zhǔn)的，驗(yàn)證的工藝過(guò)程，重復(fù)規(guī)定的生產(chǎn)步驟或工藝步驟 例如：由于雜質(zhì)超標(biāo)而重復(fù)的過(guò)柱工序l重新加工 把不符合規(guī)格的工藝中的物質(zhì) ，藥物或最終產(chǎn)品返回未經(jīng)核準(zhǔn)的，驗(yàn)證的工藝過(guò)程，重復(fù)規(guī)定的生產(chǎn)步驟或工藝步驟 例如：使用了未經(jīng)驗(yàn)證的柱子進(jìn)行額外的純化出去雜質(zhì)不能經(jīng)常發(fā)生返工與重新加工，因?yàn)樵撉樾蔚念l繁發(fā)生說(shuō)明生產(chǎn)工藝失去控制l法規(guī)211.100 規(guī)程編寫和偏差211.180 總體要求211.186 主要生產(chǎn)及其控制記錄211.188 批生產(chǎn)與控制記錄211.192 生產(chǎn)記錄評(píng)審211.194 實(shí)驗(yàn)室記錄l批生產(chǎn)記錄準(zhǔn)確的生產(chǎn)主記錄 -檢查準(zhǔn)確

10、性，日期和簽名等記錄每一個(gè)重要的環(huán)節(jié) -日期； -設(shè)備； -組分或者工藝中的物質(zhì)； -實(shí)驗(yàn)室控制結(jié)果； -實(shí)際產(chǎn)量和理論產(chǎn)量對(duì)比； -重要環(huán)節(jié)的操作和監(jiān)督人員； -調(diào)查和調(diào)查結(jié)果l任何偏差都應(yīng)該在批記錄中被記錄；l偏差要有獨(dú)立完備的偏差報(bào)告；l任何偏差都要做及時(shí)完整的偏差調(diào)查，主要說(shuō)明對(duì)最終藥物產(chǎn)品的影響；l最終要有必要的校正措施l所有來(lái)自已批準(zhǔn)/驗(yàn)證的工藝/產(chǎn)品的偏差，主要包括如下的變更： 工藝； 設(shè)備； 檢驗(yàn)方法； 設(shè)施； 其他l偏差報(bào)告的內(nèi)容：發(fā)生事件的描述；生產(chǎn)，質(zhì)量控制及所有相關(guān)部門的決策回顧；調(diào)查過(guò)程記錄；校正措施的計(jì)劃和實(shí)施；成功校正的評(píng)估；發(fā)生偏差的根本原因的描述l變更控制是記

11、錄生產(chǎn)過(guò)程中工藝和設(shè)施的變更的機(jī)制l變更應(yīng)符合SOP（標(biāo)準(zhǔn)操作程序）l概念來(lái)源 21CFR820.40,文檔控制 21CFR211 Subpart D 設(shè)備 21CFR211 Subpart J 記錄與報(bào)告l主要職能部門： 質(zhì)量保證（QA） 質(zhì)量控制（QC）l質(zhì)量管理部門應(yīng)獨(dú)立于生產(chǎn)部門之外，質(zhì)量部門可以對(duì)產(chǎn)品的合格與否進(jìn)行獨(dú)立判定而不必受到來(lái)自生產(chǎn)部門及其他部門的監(jiān)督和干涉l所有的檢驗(yàn)方法必須是工人的，符合標(biāo)準(zhǔn)操作程序的l使用非公認(rèn)的方法必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，保證其準(zhǔn)確性，檢測(cè)限，線性和專屬性；l使用認(rèn)證的標(biāo)準(zhǔn)品和工作標(biāo)準(zhǔn)品；l系統(tǒng)/軟件都要經(jīng)過(guò)驗(yàn)證；l設(shè)備IQ，OQ，PQ與校準(zhǔn)；lSOP及培訓(xùn)l穩(wěn)

12、定性實(shí)驗(yàn)的對(duì)象： *活性藥物成分（API）； *原料藥； *藥物； *中間體； *藥物終產(chǎn)品l穩(wěn)定性研究中應(yīng)該考慮的內(nèi)容： *批次選擇：臨床實(shí)驗(yàn)和生產(chǎn)中的代表性批次； *檢驗(yàn)方法和標(biāo)準(zhǔn)：穩(wěn)定性指標(biāo) *檢驗(yàn)周期：第一年為每三個(gè)月一次，第二年為每六個(gè)月一次； *包裝和密封系統(tǒng)； *統(tǒng)計(jì)分析l書面的SOP；l投訴的書面記錄；l及時(shí)調(diào)查；l如果沒(méi)有及時(shí)調(diào)查，要給出合理的原因；l做出適當(dāng)?shù)慕Y(jié)論l生產(chǎn)和質(zhì)量管理部門責(zé)任和權(quán)限要徹底分離；l公司要給質(zhì)量管理部門提供足夠的資源 思考：我們的公司是不是履行了這兩條基本規(guī)則？l分區(qū)；l溫度濕度控制；l陌生人原則lFIFOl陌生人原則： 人員進(jìn)出；更衣；消毒；生產(chǎn)產(chǎn)品類型；潔凈房間壓差表示和警示；包裝材料堆放；暫存物資管理；清洗劑和潤(rùn)滑油的儲(chǔ)存 5SGLPGood Laboratory Practice 你是否想將自己的產(chǎn)品銷售到美國(guó)去？ 那里每年的藥品消費(fèi)量為大約4000億美圓，占全求醫(yī)藥市場(chǎng)大約40%FDA檢查的一般程序l與被檢查的公司一同安排檢查日程，具備檢查通告，不過(guò)FDA也會(huì)實(shí)施不通知不定期的抽查；l預(yù)檢查準(zhǔn)備；l檢查；l檢查結(jié)果的陳述；l檢查后的判定：警告信等檢查員來(lái)檢查是在檢查什么呢？通常對(duì)于化學(xué)原料藥，他們是希望公司能夠證明他們的產(chǎn)品：l是在符合GMP規(guī)范的條件下準(zhǔn)備的；l具備產(chǎn)品生產(chǎn)