胰島素抵抗2013

1、胰島素抵抗胰島素抵抗Insulin ResistanceInsulin Resistance（IRIR）溫州醫(yī)學院溫州醫(yī)學院 陳筱菲陳筱菲是指機體中存在抵抗胰島素作用的因素，是指機體中存在抵抗胰島素作用的因素，此時雖然體內此時雖然體內胰島素分泌量未減少胰島素分泌量未減少，但其，但其作用卻下作用卻下降降，并由此產生諸多問題。，并由此產生諸多問題。者常存在者常存在、等，等，并與并與等密切相關等密切相關這些疾病的患病率很高這些疾病的患病率很高n黑色人種黑色人種和和西班牙人西班牙人是胰島素抵抗的高危人群。是胰島素抵抗的高危人群。n澳大利亞人澳大利亞人胰島素抵抗綜合征的發(fā)生率為胰島素抵抗綜合征的發(fā)生率為

2、24.0。n美國成人美國成人中中20022002年超過年超過20%20%存在存在胰島素抵抗綜合征。胰島素抵抗綜合征。又又據報道據報道20042004年有年有1/31/3美國成人為美國成人為MSMS。n估計估計中國人中國人群中群中17%17%有有胰島素抵抗綜合征胰島素抵抗綜合征。 在人群中胰島素抵抗的發(fā)生率很高。因而在人群中胰島素抵抗的發(fā)生率很高。因而各科醫(yī)各科醫(yī)生以及有關的醫(yī)務人員都應對胰島素抵抗有所熟悉。生以及有關的醫(yī)務人員都應對胰島素抵抗有所熟悉。有關有關的知識我們多少有所了解，但為全面理的知識我們多少有所了解，但為全面理解胰島素抵抗解胰島素抵抗，先對胰島素做個復習。先對胰島素做個復習。第

3、一節(jié)第一節(jié) 胰島素及其前體的結構和作用胰島素及其前體的結構和作用 一、胰島素及其前體的結構一、胰島素及其前體的結構 （insulininsulin）由胰島（由胰島（Pancreatic isletsPancreatic islets） 細胞細胞合成分泌。合成分泌。 1.1.胰島素結構胰島素結構 由由5151個個氨基酸組成，氨基酸組成，MW 5734MW 5734。 A A鏈：鏈：2121個個氨基酸殘基，氨基酸殘基，N N端端 GlyGly， C C端端 AsnAsn。 B B鏈：鏈：3030個個氨基酸殘基，氨基酸殘基，N N端端 PhePhe， C C端端 AsnAsn。 兩條肽鏈由兩個二硫鍵

4、連接，兩條肽鏈由兩個二硫鍵連接，A A鏈有鏈內二硫鍵。鏈有鏈內二硫鍵。 年月，年月，王應睞王應睞領導中國科學家在世界上首次成功合領導中國科學家在世界上首次成功合成牛胰島素。成牛胰島素。 GlyAspPheAsn不同種屬動物胰島素一級結構的差別不同種屬動物胰島素一級結構的差別 A鏈鏈 B鏈鏈 動物動物 8 9 10 30 人人 蘇蘇 絲絲 異異 蘇蘇 豬、狗豬、狗 蘇蘇 絲絲 異異 丙丙 兔兔 蘇蘇 絲絲 異異 絲絲 馬馬 蘇蘇 甘甘 異異 丙丙 牛牛 丙丙 絲絲 纈纈 丙丙 不同種屬動物胰島素的一級結構略有差別，所以不同種屬動物胰島素的一級結構略有差別，所以動物動物胰島素對人抗原性不大胰島素對

5、人抗原性不大，但長期使用仍可產生抗體。，但長期使用仍可產生抗體。 胰島素和其他蛋白質一樣具有胰島素和其他蛋白質一樣具有抗原性抗原性，不過因，不過因分子量分子量較小較小，抗原性較弱。，抗原性較弱。 對人來說，對人來說，豬胰島素豬胰島素的抗原性最低，因其結構與人胰的抗原性最低，因其結構與人胰島素十分近似。島素十分近似。 2.2.（preproinsulinpreproinsulin） 和和（proinsulinproinsulin）的結構的結構 （109109個氨基酸殘基）個氨基酸殘基） SPSP(signal peptide)(signal peptide) （N N端端2323個氨基酸殘基）個

6、氨基酸殘基） （8686個氨基酸殘基）個氨基酸殘基） CPCP( (connecting peptide)connecting peptide) （A A、B B鏈中間的鏈中間的3131肽）肽） OOOOOOOOOO信號肽65 無胰島素的生理作用，但無胰島素的生理作用，但水平能準確水平能準確反映胰島反映胰島 細胞的功能細胞的功能，測定，測定CPCP對反映胰島對反映胰島 細胞細胞功能很有實用價值功能很有實用價值: : （1 1）在使用外源性）在使用外源性INSINS時。時。 （2 2）在高）在高ProINSProINS血癥血癥時，時，濃度不高。濃度不高。 二、胰島素的作用及其機制二、胰島素的作用

7、及其機制（一）作用（一）作用1.1.總體作用總體作用作為同化激素，并使能量儲存。作為同化激素，并使能量儲存。 胰島素的胰島素的作用作用 （1 1） 促進糖原合成、葡萄糖氧化利用和抑制糖異生，促進糖原合成、葡萄糖氧化利用和抑制糖異生， 使血糖下降使血糖下降 。 （2 2） 促進脂肪合成。促進脂肪合成。 （3 3） 促進蛋白合成促進蛋白合成。 （4 4） 電解質：促進電解質：促進K K+ +進入細胞，進入細胞，NaNa+ +出細胞；出細胞； 促進促進CaCa2+2+進入細胞，進入細胞，MgMg2+2+出細胞。出細胞。 （5 5） 交感神經：促進交感神經釋放去甲腎上腺素交感神經：促進交感神經釋放去甲

8、腎上腺素 腎上腺髓質釋放腎上腺素腎上腺髓質釋放腎上腺素2.對代謝作用的環(huán)節(jié)、過程及其靶細胞（參見講義P.66）（1 1）糖代謝：）糖代謝：葡萄糖利用葡萄糖利用 糖原合成糖原合成 糖原分解糖原分解 糖異生糖異生 （2 2）脂代謝：）脂代謝：脂肪合成脂肪合成 脂肪分解脂肪分解 （3 3）蛋白質代謝：）蛋白質代謝：氨基酸進入細胞氨基酸進入細胞 蛋白質合成蛋白質合成 蛋白質分解蛋白質分解 二、作用機制二、作用機制 INS + INSR（、亞基）亞基） 亞基酪氨酸磷酸化亞基酪氨酸磷酸化 G蛋白（蛋白（Gins） 磷脂酶磷脂酶C 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇聚糖聚糖 肌醇磷酸聚糖肌醇磷酸聚糖 + DG 激活激活

9、抑制抑制 Ca2+激活激活 cAMP磷酸二酯酶磷酸二酯酶 腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶 蛋白激酶蛋白激酶C（PKC） 丙酮酸脫氫酶丙酮酸脫氫酶 cAMP 轉錄因子等磷酸化轉錄因子等磷酸化 INSR、EGFR磷酸化磷酸化 效應蛋白磷酸化效應蛋白磷酸化 PKA 活性活性 調控基因表達調控基因表達 例如使磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（例如使磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）基因表達基因表達 (教材內容教材內容)DG-蛋白激酶蛋白激酶C途徑途徑 胰島素作用機制（兩條途徑）胰島素作用機制（兩條途徑） + （、亞基）亞基） INSR亞基亞基 酪氨酸自身磷酸化酪氨酸自身磷酸化 酪氨酸蛋白激酶活性酪氨酸蛋白激酶活性

10、酪氨酸磷酸化酪氨酸磷酸化 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸二磷酸 生長因子受體結合蛋白生長因子受體結合蛋白2（GRB2） 結合并激活結合并激活磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（三磷酸（PIP3） Sos（具鳥苷酸交換因子活性）具鳥苷酸交換因子活性） 激活激活 PIP3調節(jié)一系列蛋白激酶活性調節(jié)一系列蛋白激酶活性 （akt/PKB）Ras 行使胰島素調節(jié)代謝功能行使胰島素調節(jié)代謝功能 激活激活促進糖原合成酶、磷酸果糖激酶促進糖原合成酶、磷酸果糖激酶-2活性活性 Raf激酶激酶使葡萄糖轉運子轉位到細胞膜等使葡萄糖轉運子轉位到細胞膜等 絲裂原激活蛋白激酶絲裂原激活蛋白激酶（MAPK） 磷

11、酸化并激活磷酸化并激活轉錄因子轉錄因子 ，調節(jié)基因表達，促進細胞生長和繁殖調節(jié)基因表達，促進細胞生長和繁殖RAS / RAF / MAPK 途徑途徑磷脂酰肌醇途經磷脂酰肌醇途經結合并激活結合磷脂磷脂磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4，5二磷酸二磷酸3位位胰島素信號細胞轉導后的效應胰島素信號細胞轉導后的效應n調節(jié)代謝 葡萄糖轉運 糖酵解 糖原合成 蛋白質合成n細胞內作用 基因表達 細胞生長 增殖及分化胰島素受體及其作用胰島素受體及其作用磷脂酰肌醇途徑磷脂酰肌醇途徑PDK1：磷酸肌醇依賴激酶：磷酸肌醇依賴激酶1AKT：胸腺瘤分離的癌基因所編碼的：胸腺瘤分離的癌基因所編碼的 Ser/Thr蛋白激酶（蛋白激酶（

12、PKB）RAS/RAF/MAPK途徑途徑第二節(jié)第二節(jié) 胰島素抵抗的分子機制胰島素抵抗的分子機制（insulin resistence insulin resistence ， ）是指機體中存在抵抗胰島素作用的因素，是指機體中存在抵抗胰島素作用的因素，從胰島素的產生、循環(huán)、到與靶細胞作用，其中任從胰島素的產生、循環(huán)、到與靶細胞作用，其中任何環(huán)節(jié)都可影響胰島素的作用。何環(huán)節(jié)都可影響胰島素的作用。 一、一、胰島胰島細胞產生的胰島素不正常細胞產生的胰島素不正常 （ 一）一）胰島素分子結構異常胰島素分子結構異常 至少已發(fā)現三種類型至少已發(fā)現三種類型 (1) (1) B B2424 TTC(Phe) TC

13、C(Ser), TTC(Phe) TCC(Ser), 稱洛杉磯胰島素稱洛杉磯胰島素 (2) (2) B B25 25 TTC(Phe) TTG(Leu)TTC(Phe) TTG(Leu)，稱芝加哥胰島素稱芝加哥胰島素 (3) (3) A A3 3 GTG(Val) TTG(Leu)GTG(Val) TTG(Leu)，稱哥山胰島素稱哥山胰島素（二）（二）胰島素原轉變?yōu)橐葝u素不完全胰島素原轉變?yōu)橐葝u素不完全 N端端 65 CGT（Arg） CTT（Leu），），稱稱ProINS Kyoto 65 CGT（Arg） CAT（His），），稱稱ProINS Tokyo B10CAC（His）GAC（A

14、sp），），稱稱ProINS Providence ProINSProINS活性很低，正常時僅活性很低，正常時僅5%5%未裂解。由于胰島未裂解。由于胰島素原與胰島素有交叉免疫反應，故此時測定素原與胰島素有交叉免疫反應，故此時測定表現為表現為高胰高胰島素血癥島素血癥。二、二、血循環(huán)中存在著對抗胰島素的物質血循環(huán)中存在著對抗胰島素的物質 （一）（一） 胰島素抗體胰島素抗體 病人長期使用豬、牛來源的胰島素可能產生胰島病人長期使用豬、牛來源的胰島素可能產生胰島素抗體，但不會產生明顯的胰島素抵抗。素抗體，但不會產生明顯的胰島素抵抗。 （二）（二） 對抗性激素對抗性激素 為一些對抗胰島素、升高血糖的激素。

15、為一些對抗胰島素、升高血糖的激素。1.胰胰高血糖素高血糖素主要的升血糖激素。異常如主要的升血糖激素。異常如胰高血糖素瘤胰高血糖素瘤。胰高血糖素胰高血糖素 + + 受體受體 腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶 cAMPcAMP PKA PKA 作用：（：（1 1）糖原分解增加、合成減少）糖原分解增加、合成減少 （2 2）糖異生增加）糖異生增加 （3 3）脂肪動員增加）脂肪動員增加2.腎上腺皮質激素腎上腺皮質激素 應激時升血糖。應激時升血糖。皮質醇增多癥皮質醇增多癥約約90%90%呈現呈現DMDM樣曲線。樣曲線。 腎上腺皮質激素腎上腺皮質激素 + + 細胞內受體細胞內受體 轉錄調轉錄調節(jié)蛋白節(jié)蛋白 代謝酶代

16、謝酶 作用作用：（：（1 1）糖異生增加）糖異生增加 （2 2）GLUGLU利用下降利用下降 （3 3）脂肪動員增加。）脂肪動員增加。3.腎上腺髓質激素腎上腺髓質激素E E為主，應激時血糖增加。為主，應激時血糖增加。 異常如異常如嗜鉻細胞瘤嗜鉻細胞瘤。E + ER E + ER 腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶 cAMPcAMP PKA PKA 作用作用：（：（1 1）糖原分解增加，合成下降。）糖原分解增加，合成下降。 （2 2）糖異生增加。）糖異生增加。 4.4.促生長素促生長素 抗抗INSINS作用，不是生理性升血糖激素，影響小。作用，不是生理性升血糖激素，影響小。 作用：作用： 促進糖原分解、脂

17、肪分解。促進糖原分解、脂肪分解。 5.胰島淀粉樣多肽胰島淀粉樣多肽（IAPP.IAPP.胰淀素胰淀素, ,AmylinAmylin） 基因表達部位在胰島基因表達部位在胰島細胞，細胞，3737個個氨基酸殘基的氨基酸殘基的多肽，是胰島淀粉樣沉淀物的主要蛋白部分。多肽，是胰島淀粉樣沉淀物的主要蛋白部分。 在生理情況下，擔負著在生理情況下，擔負著調節(jié)外周組織對胰島素反調節(jié)外周組織對胰島素反應的敏感性應的敏感性作用。當濃度增高時，能使胰島素的生物作用。當濃度增高時，能使胰島素的生物效應明顯下降。效應明顯下降。90%90%以上以上2 2型型DMDM患者的胰腺有胰島淀粉患者的胰腺有胰島淀粉樣蛋白堆積樣蛋白堆

18、積，而且往往有高胰島素血癥并伴有，而且往往有高胰島素血癥并伴有AmylinAmylin分泌過多。分泌過多。 胰島素信號傳遞受阻或減弱是導致胰島素抵胰島素信號傳遞受阻或減弱是導致胰島素抵抗的抗的主要原因主要原因。 從胰島素與靶細胞表面受體結合到效應出現從胰島素與靶細胞表面受體結合到效應出現由一系列信號轉導過程完成，由一系列信號轉導過程完成，其中任何一個環(huán)節(jié)其中任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生障礙，均可影響胰島素的生物效應而出現胰發(fā)生障礙，均可影響胰島素的生物效應而出現胰島素抵抗。島素抵抗。 三、周圍組織靶細胞缺陷三、周圍組織靶細胞缺陷 目前認為 這三類胰島素信號傳遞關鍵中介的這三類胰島素信號傳遞關鍵中介的受損受

19、損與胰島素與胰島素抵抗尤為密切相關。抵抗尤為密切相關。 （）的數量減少或活性下降的數量減少或活性下降也與也與IRIR密切相關。密切相關。 INS + 生長因子受體結合蛋白生長因子受體結合蛋白2 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸二磷酸 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸三磷酸 絲裂原激活蛋白激酶絲裂原激活蛋白激酶（MAPK） 磷酸化并激活磷酸化并激活 轉錄因子轉錄因子 可使可使葡萄糖轉運子轉位到細胞膜葡萄糖轉運子轉位到細胞膜 調節(jié)基因表達調節(jié)基因表達 促進糖原合成酶活性促進糖原合成酶活性 促進細胞生長和繁殖促進細胞生長和繁殖RAS / RAF / MAPK 途徑途徑（一）（一）胰島素受

20、體缺陷胰島素受體缺陷 每個細胞含有每個細胞含有100-300000100-300000個受體個受體 1. 遺傳性缺陷，即遺傳性缺陷，即突變突變 致使受體功能喪失或部分喪失。致使受體功能喪失或部分喪失。 已發(fā)現已發(fā)現6060余個突變位點余個突變位點，按其對受體功能影響的，按其對受體功能影響的不同可分為五種類型。不同可分為五種類型。I I型型：抑制胰島素受體合成的突變，抑制胰島素受體合成的突變，INSRINSR的的mRNAmRNA合成提前合成提前終止或合成減少。終止或合成減少。IIII型型：裂解位點突變導致受體蛋白翻譯后加工、分子折裂解位點突變導致受體蛋白翻譯后加工、分子折疊障礙，使疊障礙，使IN

21、SRINSR不能從粗面內質網及高爾基復合體轉位不能從粗面內質網及高爾基復合體轉位至細胞膜。至細胞膜。III型型：突變致胰島素與其受體的結合降低。突變點突變致胰島素與其受體的結合降低。突變點有三處，均在受體細胞膜外區(qū)域。有三處，均在受體細胞膜外區(qū)域。IV型型：突變使突變使INSR 亞單位自體磷酸化障礙，因亞單位自體磷酸化障礙，因而跨膜信號傳導障礙。而跨膜信號傳導障礙。V型型： 突變導致突變導致INSR降解加速。降解加速。nINSRINSR基因突變在基因突變在IRIR中中僅占約僅占約1 1，且，且INSRINSR水平部分降低水平部分降低本身并不影響胰島素的信號轉導本身并不影響胰島素的信號轉導，但它

22、可能，但它可能與下游的與下游的一些異常相互影響一些異常相互影響，參與，參與IRIR的形成。的形成。 2.2.絲氨酸絲氨酸/ /蘇氨酸磷酸化蘇氨酸磷酸化 INSRINSR的功能受絲氨酸的功能受絲氨酸/ /蘇氨酸磷酸化的調節(jié)蘇氨酸磷酸化的調節(jié)。絲絲氨酸磷酸化增加可使胰島素刺激的酪氨酸自身磷酸化氨酸磷酸化增加可使胰島素刺激的酪氨酸自身磷酸化和酪氨酸激酶活性被抑制。和酪氨酸激酶活性被抑制。n拮抗胰島素的激素和細胞因子能激活絲氨酸激酶拮抗胰島素的激素和細胞因子能激活絲氨酸激酶，尤，尤其是其是，從而參與從而參與的發(fā)生。的發(fā)生。n已有研究顯示，在已有研究顯示，在IRIR患者患者和和嚙齒類動物嚙齒類動物中存在

23、中存在PKCPKC多種多種異型體異型體的長期激活的長期激活，后者可催化，后者可催化INSRINSR或其底物的絲氨或其底物的絲氨酸酸/ /蘇氨酸磷酸化，抑制磷脂酰肌醇蘇氨酸磷酸化，抑制磷脂酰肌醇-3-3激酶的活性，進激酶的活性，進而影響胰島素的信號轉導。而影響胰島素的信號轉導。 3. 由胰島素受體的抗體引起的由胰島素受體的抗體引起的IR 其特征為：其特征為： （1）出現明顯的出現明顯的IR現象現象，即高血糖、高胰島素血癥。，即高血糖、高胰島素血癥。對內源性、外源性胰島素耐受，病人胰島素需要量為對內源性、外源性胰島素耐受，病人胰島素需要量為正常人的正常人的100-1000倍或更高。倍或更高。 （2

24、）同時有其他自身免疫病同時有其他自身免疫病，約，約1/3伴伴SLE，大多數有大多數有皮膚損害，表現為黑色棘皮病。皮膚損害，表現為黑色棘皮病。 （3）血清中出現抗血清中出現抗INSR抗體抗體（AIRA），），其效價與其效價與IR程度相關。程度相關。（4）隨抗體效價的變化，隨抗體效價的變化，IR程度也在改變程度也在改變，自然緩解者，自然緩解者可達半數以上?？蛇_半數以上。（5）不同病人產生的不同病人產生的AIRA與與INSR結合部位不同，可產結合部位不同，可產生模擬或阻斷生模擬或阻斷INS的作用的作用，因而表現為低血糖或高血糖，因而表現為低血糖或高血糖，但低血糖少。但低血糖少。（二）（）異常異常n研

25、究證明研究證明, , 、 基因剔除基因剔除小鼠均表現出胰小鼠均表現出胰島素抵抗癥狀。島素抵抗癥狀。n在在2 2型糖尿病人的骨骼肌中注入胰島素后引起的型糖尿病人的骨骼肌中注入胰島素后引起的酪氨酸磷酸化程度酪氨酸磷酸化程度明顯低于正常人。明顯低于正常人。的突變的突變 由于由于編碼基因的變異引起的編碼基因的變異引起的多處氨基酸的多處氨基酸的多態(tài)性多態(tài)性被證明與被證明與2 2型糖尿病人的胰島素抵抗有關聯(lián)。型糖尿病人的胰島素抵抗有關聯(lián)。nGly972ArgGly972Arg突變突變：在：在的的活性關鍵區(qū)活性關鍵區(qū), ,且靠近且靠近SH2SH2蛋白結合區(qū)蛋白結合區(qū), ,能能顯著降低胰島素刺激的顯著降低胰島

26、素刺激的PI-3KPI-3K活性活性。nPro170ArgPro170Arg、 Met209Thr Met209Thr突變突變：導致：導致IRS-1IRS-1與與INSRINSR結結合減少及磷酸化減弱合減少及磷酸化減弱，進而降低有絲分裂原活化蛋，進而降低有絲分裂原活化蛋白激酶（白激酶（MAPKMAPK）活性。活性。 mRNAmRNA表達降低表達降低 在一些在一些胰島素抵抗的肥胖病人胰島素抵抗的肥胖病人的脂肪細胞中也的脂肪細胞中也發(fā)現發(fā)現mRNAmRNA表達顯著降低表達顯著降低。有可能是因為轉錄降低。有可能是因為轉錄降低所致所致, ,也可能是因為也可能是因為mRNAmRNA穩(wěn)定性減弱。穩(wěn)定性減弱

27、。 雌激素的下降雌激素的下降也可能導致也可能導致表達下降表達下降, ,因為有因為有報道證明報道證明, ,雌激素可使雌激素可使表達增加表達增加, ,但這還有待于進但這還有待于進一步研究證明。一步研究證明。 在胰島素信號傳遞中也起著很重要的作用在胰島素信號傳遞中也起著很重要的作用, ,而且剔而且剔除除基因的基因的小鼠也表現出嚴重的胰島素抵抗小鼠也表現出嚴重的胰島素抵抗。 但是但是, ,其基因編碼區(qū)的多態(tài)性則被證明其基因編碼區(qū)的多態(tài)性則被證明與人的與人的2 2型糖型糖尿病無明顯關聯(lián)尿病無明顯關聯(lián)。 （三）（三） 是處于是處于后的信號分子后的信號分子, ,是胰島素信號向調節(jié)是胰島素信號向調節(jié)糖代謝方向

28、傳遞的關鍵蛋白。糖代謝方向傳遞的關鍵蛋白。 有四種亞型：有四種亞型：1 1,1,1,2,3,2,3。 只有只有在胰島素信號傳遞中起作用。在胰島素信號傳遞中起作用。 n110KD催化亞基：催化亞基： 催化催化PIP3和和PIP2產生，絲氨酸蛋白激酶活性產生，絲氨酸蛋白激酶活性n85KD調節(jié)亞基：調節(jié)亞基： 含含SH2、inter、SH3SH結構域是癌基因結構域是癌基因Src同源結構域同源結構域(Src homology domain)的縮寫。這種結構域能夠與受體酪氨酸激的縮寫。這種結構域能夠與受體酪氨酸激酶磷酸化殘基緊緊結合酶磷酸化殘基緊緊結合,形成多蛋白的復合物進行信形成多蛋白的復合物進行信號

29、轉導。號轉導。 SH2大約由大約由100個氨基酸組成。個氨基酸組成。 改變被證明與胰島素抵抗密切相關改變被證明與胰島素抵抗密切相關 nKerouzKerouz等發(fā)現在等發(fā)現在ob/obob/ob小鼠肝細胞小鼠肝細胞中中, , 的的8585亞亞基基活性較正常低活性較正常低50%50%，肌肉組織中卻無改變。類似的結，肌肉組織中卻無改變。類似的結果在另一種果在另一種2 2型糖尿病鼠型糖尿病鼠 fa/fafa/fa鼠鼠中亦出現。中亦出現。n在在高脂飲食喂養(yǎng)高脂飲食喂養(yǎng)的的SDSD大鼠大鼠肌肉、脂肪組織中肌肉、脂肪組織中活性活性明顯低于明顯低于正常對照鼠。正常對照鼠。 n在在2 2型糖尿病人型糖尿病人的

30、骨骼肌和脂肪細胞中的骨骼肌和脂肪細胞中, , 基因表基因表達調控存在缺陷達調控存在缺陷。nHanseHanse等發(fā)現高加索人群的等發(fā)現高加索人群的的的P85P85亞基亞基基因上出現基因上出現一錯義突變一錯義突變Met 326 IleMet 326 Ile，靜脈葡萄糖耐量實驗表明，靜脈葡萄糖耐量實驗表明，其純合子攜帶者有明顯的糖耐量降低和糖利用障礙。其純合子攜帶者有明顯的糖耐量降低和糖利用障礙?；钚曰钚裕╣lucose transporter ） 人組織中有人組織中有7種不同的種不同的，其中其中主要主要表達部位在骨骼肌、心肌和脂肪組織表達部位在骨骼肌、心肌和脂肪組織, 位于肝、位于肝、腎、胰島等

31、。腎、胰島等。GLU轉運和轉運和GLU代謝酶缺陷，哪個是引起代謝酶缺陷，哪個是引起IR的關鍵因素？的關鍵因素？要看哪個因素對要看哪個因素對INS介導的介導的GLU利用起限速作用。利用起限速作用。n研究發(fā)現研究發(fā)現即使在高即使在高GLU流量的骨骼肌中也沒有細胞內流量的骨骼肌中也沒有細胞內游離游離GLU的堆積的堆積，提示，提示GLU轉運可能是周圍組織轉運可能是周圍組織GLU利用的限速步驟，利用的限速步驟，INS刺激刺激GLU轉運的能力下降可能在轉運的能力下降可能在IR中起主導作用。中起主導作用。 （1）脂肪細胞）脂肪細胞 和和 ，主要。主要。 IR者者GLUT4下降，下降，DM2者者下降更嚴重。下

32、降更嚴重。 與消瘦者相比，與消瘦者相比，肥胖者肥胖者下降了下降了40%，GLU轉運下降轉運下降20-30%。 DM2與同等肥胖的非與同等肥胖的非DM比，比，下降下降87%，GLU轉運下降轉運下降56%。 （2）骨骼?。┕趋兰?脂肪組織僅占脂肪組織僅占INS刺激的刺激的GLU攝取的攝取的5-20%，骨骼肌占骨骼肌占80%。 中度肥胖、中度肥胖、IGT、DM2者者INS刺激肌肉攝取刺激肌肉攝取GLU的能力均下降。的能力均下降。 （3）胰島）胰島細胞細胞 GLU通過通過進入進入細胞，使細胞，使細胞感受到細胞感受到葡萄糖的刺激信號，分泌胰島素。胰島中葡萄糖的刺激信號，分泌胰島素。胰島中數數量減少，會引

33、起對葡萄糖水平敏感性下降，而降低量減少，會引起對葡萄糖水平敏感性下降，而降低胰島素的分泌。胰島素的分泌。周圍組織靶細胞缺陷所致周圍組織靶細胞缺陷所致IR總結總結 IRIR很可能是在一些遺傳性缺陷的基礎上，加上很可能是在一些遺傳性缺陷的基礎上，加上環(huán)境應激的作用而產生的復雜表型。環(huán)境應激的作用而產生的復雜表型。 還有可能是胰島素信號轉導和效應系統(tǒng)并不存還有可能是胰島素信號轉導和效應系統(tǒng)并不存在分子缺陷，只是一些關鍵的信號分子功能處于正在分子缺陷，只是一些關鍵的信號分子功能處于正常低水平，導致信號轉導能力減弱。常低水平，導致信號轉導能力減弱。 近年來許多研究發(fā)現近年來許多研究發(fā)現,胰島素抵抗人群中

34、某些炎胰島素抵抗人群中某些炎癥標志物如癥標志物如、等血漿濃度明顯升高等血漿濃度明顯升高,它們可通過影響它們可通過影響酪氨酪氨酸磷酸化酸磷酸化、抑制抑制信號轉導信號轉導、降低降低的表達水平、影響血脂代謝、的表達水平、影響血脂代謝、升高游離脂升高游離脂肪酸肪酸水平而影響胰島素的作用及葡萄糖代謝水平而影響胰島素的作用及葡萄糖代謝,與胰島素與胰島素抵抗密切相關。抵抗密切相關。 第三節(jié)第三節(jié) 胰島素抵抗程度的評估胰島素抵抗程度的評估 (胰島素敏感性的評估胰島素敏感性的評估)n定性、定量地評定病人有無胰島素抵抗并非易事，定性、定量地評定病人有無胰島素抵抗并非易事，因為胰島素抵抗是指機體胰島素介導的葡萄糖代

35、謝因為胰島素抵抗是指機體胰島素介導的葡萄糖代謝能力減退。能力減退。n對這個能力的評估需要確定體內胰島素水平和葡萄對這個能力的評估需要確定體內胰島素水平和葡萄糖被代謝的量，不同個體胰島素水平不同，且處于糖被代謝的量，不同個體胰島素水平不同，且處于變化之中，體內被代謝的葡萄糖量也難以計量。變化之中，體內被代謝的葡萄糖量也難以計量。一、胰島素鉗夾技術一、胰島素鉗夾技術(又稱又稱C1amp)n當前公認的測定胰島素抵抗的當前公認的測定胰島素抵抗的“金標準金標準” n鉗夾技術由鉗夾技術由De Fronzo于于1979年創(chuàng)立年創(chuàng)立n方法：經同時靜脈輸注葡萄糖和人胰島素，使體內胰方法：經同時靜脈輸注葡萄糖和人

36、胰島素，使體內胰島素達到某種特殊濃度以糾正胰島素缺乏，同時調整島素達到某種特殊濃度以糾正胰島素缺乏，同時調整葡萄糖輸入速度使血糖水平穩(wěn)定在葡萄糖輸入速度使血糖水平穩(wěn)定在448504 mmolL，頻繁取血測定血糖及胰島素值頻繁取血測定血糖及胰島素值2小時小時，計計算穩(wěn)態(tài)情況下算穩(wěn)態(tài)情況下單位體表面積單位體表面積(或每公斤代謝體重或每公斤代謝體重)每分每分鐘鐘代謝葡萄糖的量。代謝葡萄糖的量。 判斷：判斷： 血漿胰島素濃度接近血漿胰島素濃度接近100uUml時維持正常時維持正常血糖所需的血糖所需的外源性葡萄糖量不足外源性葡萄糖量不足150mg (m2min)時稱時稱胰島素抵抗。胰島素抵抗。 優(yōu)點：優(yōu)

37、點：血漿胰島素濃度達到血漿胰島素濃度達到100U /ml時能完全抑制時能完全抑制肝糖輸出和胰島素分泌，此時葡萄糖輸注率等于外源肝糖輸出和胰島素分泌，此時葡萄糖輸注率等于外源性胰島素介導的葡萄糖代謝率性胰島素介導的葡萄糖代謝率 。 缺點：缺點：此方法費時費力，是一種介人性的操作且價格此方法費時費力，是一種介人性的操作且價格昂貴，限制了其在大規(guī)模臨床研究中的應用。昂貴，限制了其在大規(guī)模臨床研究中的應用。二、微小模型方法二、微小模型方法(minimal model method)n由由Bergman等建立的一種測定胰島素敏感性的方等建立的一種測定胰島素敏感性的方法，可同步測定機體的胰島素抵抗程度和葡

38、萄糖法，可同步測定機體的胰島素抵抗程度和葡萄糖代謝效能。代謝效能。n該法從最初的采血該法從最初的采血32次至改良后次至改良后12次次，操作簡便，操作簡便，與鉗夾技術有著非常好的相關性，在科研中應用與鉗夾技術有著非常好的相關性，在科研中應用較為廣泛。較為廣泛。三、血胰島素濃度三、血胰島素濃度n在非糖尿病人群空腹血胰島素是很好的胰島素在非糖尿病人群空腹血胰島素是很好的胰島素敏感性指數，與葡萄糖鉗夾測定值密切相關敏感性指數，與葡萄糖鉗夾測定值密切相關(r0.7-0.8)。n但在糖尿病人群，由于胰島素分泌缺乏，此時但在糖尿病人群，由于胰島素分泌缺乏，此時降低了的空腹血胰島素水平不能代表胰島素抵降低了的

39、空腹血胰島素水平不能代表胰島素抵抗程度?？钩潭?。DeFronzo R.A. et al., Diabetes Care (1998)資料顯示，在資料顯示，在2型糖尿病診斷時，型糖尿病診斷時，胰島素抵抗和胰島素不足已同時存在胰島素抵抗和胰島素不足已同時存在糖尿病糖尿病進程進程正常正常代償期代償期糖尿病糖尿病胰島素胰島素抵抗抵抗空腹血糖空腹血糖胰島素胰島素分泌分泌2型糖尿病型糖尿病2型糖尿病型糖尿病四、臨床工作中的胰島素抵抗評估四、臨床工作中的胰島素抵抗評估 2型糖尿病或高血壓或心梗家族史型糖尿病或高血壓或心梗家族史2分分腰腰/臀比臀比(WHR)0.851分分血壓血壓140/90mmHg1分分甘油

40、三酯甘油三酯1.9mmol/L1分分血尿酸血尿酸386.8mmol/L1分分脂肪肝（脂肪肝（ GT25IU/L或或B超顯示）超顯示）1分分 102 102cm(cm(男性男性) )或或8888cm(cm(女性女性) ) 五項中有三項達到該標準即可診斷五項中有三項達到該標準即可診斷（二）代謝綜合征的病因（二）代謝綜合征的病因MS病因和發(fā)病機制的研究還很不夠，這主要是因為：病因和發(fā)病機制的研究還很不夠，這主要是因為：1. MS屬多學科交叉問題屬多學科交叉問題，在國際上尚未對，在國際上尚未對MS明確定明確定義前，學科之間如何界定這一常見臨床現象，尚未義前，學科之間如何界定這一常見臨床現象，尚未達成共

41、識；達成共識；2. MS為多重危險因素聚集為多重危險因素聚集，涉及遺傳和環(huán)境因素，這，涉及遺傳和環(huán)境因素，這些因素是如何相互作用的，了解甚少；些因素是如何相互作用的，了解甚少；3.MS系多重心血管和代謝危險因素聚集，其發(fā)病與單系多重心血管和代謝危險因素聚集，其發(fā)病與單一疾病一疾病有什么不同，也不十分清楚。有什么不同，也不十分清楚。 脂質損傷假說脂質損傷假說 1. 脂毒性假說脂毒性假說n2001年，年，McGarry提出，生理條件下脂肪組織中脂肪提出，生理條件下脂肪組織中脂肪即甘油三酯（即甘油三酯（TG）分解產生的）分解產生的FFA釋放進入血循環(huán)。釋放進入血循環(huán)。 當當血中血中FFA水平增高超過

42、脂肪組織的儲存能力和各組水平增高超過脂肪組織的儲存能力和各組織對織對FFA的氧化能力時的氧化能力時，FFA以甘油三酯形式在非脂以甘油三酯形式在非脂肪組織沉積，造成對該組織的損傷。肪組織沉積，造成對該組織的損傷。 在胰島素作用的靶組織如在胰島素作用的靶組織如肝臟、肌肉中脂肪過度沉積，肝臟、肌肉中脂肪過度沉積，導致胰島素抵抗導致胰島素抵抗，異位沉積在胰島異位沉積在胰島細胞造成胰島功能細胞造成胰島功能損傷損傷，胰島素分泌障礙，胰島素分泌障礙，最終致糖尿病發(fā)生最終致糖尿病發(fā)生。（1）流行病學研究）流行病學研究n資料顯示高資料顯示高TG是是2型糖尿病發(fā)病的獨立危險因素。型糖尿病發(fā)病的獨立危險因素。n對對

43、432例非糖尿病人群進行例非糖尿病人群進行6年跟蹤隨訪，顯示空腹年跟蹤隨訪，顯示空腹TG水平較高的個體水平較高的個體6年后發(fā)生年后發(fā)生2型糖尿病的風險明顯型糖尿病的風險明顯升高。在調整了年齡、性別、升高。在調整了年齡、性別、FBG、BMI后，后，TG水水平最高組的平最高組的6年累計糖尿病發(fā)病相對危險性是年累計糖尿病發(fā)病相對危險性是TG最最低組的低組的2.3倍。倍。 （2）脂毒性對胰島）脂毒性對胰島細胞的作用細胞的作用n體外胰島細胞培養(yǎng)等證明體外胰島細胞培養(yǎng)等證明FFA可以直接影響可以直接影響細胞胰細胞胰島素分泌。島素分泌。n長期高脂飼料喂養(yǎng)的長期高脂飼料喂養(yǎng)的SD和和Wistar大鼠，血清大鼠

44、，血清FFA和和TG水平升高，水平升高，SD大鼠第一時相胰島素分泌明顯受到大鼠第一時相胰島素分泌明顯受到抑制，抑制，Wistar大鼠存在顯著的大鼠存在顯著的IR。（3）脂毒性致肌肉胰島素抵抗）脂毒性致肌肉胰島素抵抗n高血糖、高血糖、2型糖尿病患者循環(huán)型糖尿病患者循環(huán)FFA和和TG水平升高，同水平升高，同時過量的脂肪沉積于包括肌肉在內的各個組織中。時過量的脂肪沉積于包括肌肉在內的各個組織中。n研究證實，人類和嚙齒類動物肌肉研究證實，人類和嚙齒類動物肌肉TG含量與全身胰含量與全身胰島素敏感性呈負相關。島素敏感性呈負相關。 （4）脂毒性與肝臟糖代謝的關系）脂毒性與肝臟糖代謝的關系n肝臟局部的肝臟局部

45、的FFA水平增加，可導致肝臟對胰島素的抵水平增加，可導致肝臟對胰島素的抵抗，從而肝糖輸出增加?？?，從而肝糖輸出增加。n同時因糖異生底物增多，糖異生增強。同時因糖異生底物增多，糖異生增強。nFFA水平增高可抑制葡萄糖的攝取和氧化利用，這可水平增高可抑制葡萄糖的攝取和氧化利用，這可用經典的用經典的Randle循環(huán)（葡萄糖循環(huán)（葡萄糖-脂肪循環(huán)）學說來解脂肪循環(huán)）學說來解釋：釋：FFA與葡萄糖之間存在氧化競爭，脂代謝和糖代與葡萄糖之間存在氧化競爭，脂代謝和糖代謝相互影響。謝相互影響。（5）脂毒性與脂肪組織的關系）脂毒性與脂肪組織的關系n脂毒性對脂肪組織的影響是雙向的：脂毒性對脂肪組織的影響是雙向的：

46、 1）脂肪在脂肪組織過度沉積，導致脂肪細胞體積增）脂肪在脂肪組織過度沉積，導致脂肪細胞體積增大伴數目增加；大伴數目增加； 2）脂肪細胞膜表面胰島素受體密度降低引起）脂肪細胞膜表面胰島素受體密度降低引起IR， 同時脂肪組織可通過分泌一系列激素和細胞因子，如同時脂肪組織可通過分泌一系列激素和細胞因子，如FFA、PAI-1、TNF、IL-6、瘦素、抵抗素及脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素及脂聯(lián)素等，引起或加重等，引起或加重IR。n脂肪組織的胰島素抵抗表現為胰島素的抗脂肪分解脂肪組織的胰島素抵抗表現為胰島素的抗脂肪分解和促脂肪合成作用不敏感，而對脂肪分解激素敏感。和促脂肪合成作用不敏感，而對脂肪分解激素敏感。 2. 脂質堆積和溢出假說脂質堆積和溢出假說2002年由年由Unger提出：提出：n肥胖時由于瘦素抵抗引起機體脂質分布異常肥胖時由于瘦素抵抗引起機體脂質分布異常n進而胰島素刺激的脂肪合成增加及脂質異位堆積和溢出進而胰島素刺激的脂肪合成增加及脂質異位堆積和溢出n導致葡萄糖代謝的胰島素抵抗導致葡萄糖代謝的胰島素抵抗n最終導致最終導致MS發(fā)生發(fā)生n該假說與脂毒性假說的不同在于：該假說與脂毒性假說的不同在于： lep