中藥制劑生產(chǎn)與驗證

1、 * * * * * * * * * * * 一、 （一）劑型（一）劑型 2005版藥典收載版藥典收載26種劑型種劑型 1、原劑型、原劑型-丸、片、膠囊、合劑、錠劑、糖漿劑、丸、片、膠囊、合劑、錠劑、糖漿劑、注射劑等；注射劑等； 2、新增劑型、新增劑型-洗劑、涂膜劑、凝膠劑；洗劑、涂膜劑、凝膠劑； 3、多劑型合并、多劑型合并-鼻用制劑（滴鼻、噴劑鼻用制劑（滴鼻、噴劑） 眼用制劑（滴眼、眼膏眼用制劑（滴眼、眼膏） 貼膏劑（橡膠膏、巴布膏、貼劑）貼膏劑（橡膠膏、巴布膏、貼劑）（二）工段（二）工段 1、前處理工段、前處理工段-凈制、切制、炮制、干燥、粉凈制、切制、炮制、干燥、粉碎等。碎等。 2、提取

2、工段、提取工段-提取、濃縮、干燥、其它等。提取、濃縮、干燥、其它等。 3、制劑工段、制劑工段-固體、液體、其它等。固體、液體、其它等。 4、包裝工段、包裝工段-內(nèi)包裝、外包裝等。內(nèi)包裝、外包裝等。（三）生產(chǎn)管理要點（三）生產(chǎn)管理要點 1、生產(chǎn)文件管理、生產(chǎn)文件管理 1 內(nèi)容內(nèi)容 一一 有生產(chǎn)管理的主要技術(shù)文件；有生產(chǎn)管理的主要技術(shù)文件； 二二 是否嚴格文件的變更控制。是否嚴格文件的變更控制。2目的目的 確保有質(zhì)量標準、確保有質(zhì)量標準、人員職責和任務(wù)、人員職責和任務(wù)、嚴格文件管理嚴格文件管理人員培訓(xùn)上崗人員培訓(xùn)上崗及時、準確填寫及時、準確填寫認真復(fù)核簽名認真復(fù)核簽名嚴格審核程序嚴格審核程序?qū)徟?/p>

3、證文件審批簽證文件指令、標準指令、標準SOP、合格證等、合格證等崗位生產(chǎn)記錄崗位生產(chǎn)記錄過程監(jiān)控記錄過程監(jiān)控記錄批生產(chǎn)記錄批生產(chǎn)記錄批檢驗記錄批檢驗記錄原、輔原、輔、包、包中間產(chǎn)品中間產(chǎn)品成成 品品 3 1、生產(chǎn)文件管理、生產(chǎn)文件管理 1 要點要點 藥品生產(chǎn)企業(yè)最主要的技術(shù)文件，是生產(chǎn)操作和藥品生產(chǎn)企業(yè)最主要的技術(shù)文件，是生產(chǎn)操作和質(zhì)量監(jiān)控的指導(dǎo)準則；質(zhì)量監(jiān)控的指導(dǎo)準則； 以法定標準為編制依據(jù)；以法定標準為編制依據(jù)； 工藝規(guī)程必需經(jīng)工藝驗證后正式確定；工藝規(guī)程必需經(jīng)工藝驗證后正式確定； 原則上以產(chǎn)品為單位編制，但工藝簡單、劑型相原則上以產(chǎn)品為單位編制，但工藝簡單、劑型相同的也可將相同內(nèi)容編通則

4、，專屬性內(nèi)容編分則。同的也可將相同內(nèi)容編通則，專屬性內(nèi)容編分則。1、生產(chǎn)文件管理、生產(chǎn)文件管理 產(chǎn)品產(chǎn)品工藝規(guī)程工藝規(guī)程 技術(shù)標準技術(shù)標準物料物料 質(zhì)量質(zhì)量設(shè)備設(shè)備 衛(wèi)生衛(wèi)生技術(shù)技術(shù) 生產(chǎn)生產(chǎn)管理標準管理標準工作標準工作標準（物）（物）（事）（事）措施措施落實落實考核考核（崗位、人）（崗位、人）（深化、細化、補充）（深化、細化、補充） 內(nèi)容內(nèi)容 （略）（略） 提示提示批準的藥品標準批準的藥品標準-編制工藝規(guī)程的技術(shù)基礎(chǔ)和依據(jù)。編制工藝規(guī)程的技術(shù)基礎(chǔ)和依據(jù)。 需一一對應(yīng)。需一一對應(yīng)。 藥品批準標準藥品批準標準 工藝規(guī)程（崗位工藝規(guī)程（崗位SOP） 批生產(chǎn)記錄批生產(chǎn)記錄 規(guī)范的工藝流程圖規(guī)范的工藝

5、流程圖v 物料物料-工藝流程的主體，圓形圖示；工藝流程的主體，圓形圖示；v 工序工序-工藝流程中必經(jīng)的加工步驟，長方形圖示；工藝流程中必經(jīng)的加工步驟，長方形圖示；v 物流物流-工藝流程中物料的流向，箭線圖示。工藝流程中物料的流向，箭線圖示。工序管理點，菱形圖示。工序管理點，菱形圖示。 (箭線邊箭線邊) -五大類標準延伸到各小欄目；五大類標準延伸到各小欄目；-每個標準檢測項目、指標要完整；每個標準檢測項目、指標要完整； -含取樣、檢驗含取樣、檢驗SOP、判斷、結(jié)論、判斷、結(jié)論、復(fù)驗、誤差、處理等。復(fù)驗、誤差、處理等。 原則原則指標值高于或等于法定標準指標值高于或等于法定標準指標值經(jīng)驗證或穩(wěn)定性試

6、驗確定指標值經(jīng)驗證或穩(wěn)定性試驗確定內(nèi)容內(nèi)容增加檢測項目，提高控制指標值增加檢測項目，提高控制指標值要求要求全面性，適用性全面性，適用性 v 面積和空間面積和空間-與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)；與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)；v 潔凈度級別潔凈度級別-與生產(chǎn)要求一致；與生產(chǎn)要求一致；v 生產(chǎn)過程中的儲存間生產(chǎn)過程中的儲存間- 生產(chǎn)前的備料間生產(chǎn)前的備料間 生產(chǎn)中的暫存間生產(chǎn)中的暫存間 生產(chǎn)后的待驗間生產(chǎn)后的待驗間v 特殊要求物料、中間產(chǎn)品、成品按規(guī)定條件儲存。特殊要求物料、中間產(chǎn)品、成品按規(guī)定條件儲存。7 明確的操作要求明確的操作要求工藝參數(shù)定量化工藝參數(shù)定量化-過程監(jiān)控全面化過程監(jiān)控全面化-重點操作復(fù)核重點操作復(fù)核-

7、8 收率指標與限度范圍收率指標與限度范圍 計算方法與單位換算計算方法與單位換算 物料平衡與超差處理物料平衡與超差處理 中藥制劑的標示量中藥制劑的標示量 處方中的處方中的凈藥量凈藥量 細料配比，膏粉配比細料配比，膏粉配比 1數(shù)量數(shù)量-產(chǎn)品品種數(shù)乘崗位數(shù)；產(chǎn)品品種數(shù)乘崗位數(shù)； 2方式方式-獨立文件，與批生產(chǎn)記錄結(jié)合，獨立文件，與批生產(chǎn)記錄結(jié)合，“通則通則”與與“專則專則”相結(jié)合；相結(jié)合； 3要求要求 通俗易懂，指令明確，便于執(zhí)行，易于操作通俗易懂，指令明確，便于執(zhí)行，易于操作 ； 人員素質(zhì)決定人員素質(zhì)決定 SOP 內(nèi)容的繁簡；內(nèi)容的繁簡； 結(jié)合實際，可操作性強，結(jié)合實際，可操作性強，5W 1H 內(nèi)

8、容清晰、明了；內(nèi)容清晰、明了； 寫我所做，做我所寫。寫我所做，做我所寫。（3） 崗位操作法或崗位操作規(guī)程崗位操作法或崗位操作規(guī)程（提示）（提示）1、生產(chǎn)文件管理、生產(chǎn)文件管理 （3） 崗位操作法或崗位操作規(guī)程崗位操作法或崗位操作規(guī)程（提示）（提示）崗位操作法或崗位崗位操作法或崗位SOP單元的、共性單元的、共性 內(nèi)容的內(nèi)容的SOP該崗位的具該崗位的具體操作規(guī)程體操作規(guī)程生產(chǎn)前檢查生產(chǎn)前檢查SOP清潔、清場清潔、清場SOP地漏清洗地漏清洗SOP等等該崗位的該崗位的 共性部分共性部分某產(chǎn)品在該崗位某產(chǎn)品在該崗位的專屬性內(nèi)容的專屬性內(nèi)容所有產(chǎn)品在該崗所有產(chǎn)品在該崗位的操作規(guī)程位的操作規(guī)程（4）批生產(chǎn)記

9、錄）批生產(chǎn)記錄 崗位生產(chǎn)記錄崗位生產(chǎn)記錄-各生產(chǎn)崗位或工序的生產(chǎn)各生產(chǎn)崗位或工序的生產(chǎn)記錄；記錄； 制造生產(chǎn)記錄制造生產(chǎn)記錄-待包裝品前所有崗位生產(chǎn)待包裝品前所有崗位生產(chǎn)記錄；記錄； 全過程生產(chǎn)記錄全過程生產(chǎn)記錄-前處理工段，制造工段，前處理工段，制造工段，包裝工段所有崗位生產(chǎn)記錄。包裝工段所有崗位生產(chǎn)記錄。 1、生產(chǎn)文件管理、生產(chǎn)文件管理 批產(chǎn)品質(zhì)量審計主要文件；批產(chǎn)品質(zhì)量審計主要文件； 追溯質(zhì)量問題的信息來源；追溯質(zhì)量問題的信息來源； 質(zhì)量回顧性評價提供數(shù)據(jù)。質(zhì)量回顧性評價提供數(shù)據(jù)。 空白記錄與空白記錄與SOP分開；分開； 記錄上有部分控制參數(shù)；記錄上有部分控制參數(shù)； SOP與記錄合一。與

10、記錄合一。 4設(shè)計原則設(shè)計原則 批生產(chǎn)記錄的設(shè)計應(yīng)能反映中藥飲片生產(chǎn)全過程批生產(chǎn)記錄的設(shè)計應(yīng)能反映中藥飲片生產(chǎn)全過程的全部作業(yè)活動，要求能反映出：的全部作業(yè)活動，要求能反映出： 生產(chǎn)是否按工序依次進行；生產(chǎn)是否按工序依次進行； 各工序是否嚴格按各工序是否嚴格按SOP操作；操作； 各工藝參數(shù)是否控制在要求范圍內(nèi)；各工藝參數(shù)是否控制在要求范圍內(nèi)； 物流傳遞是否有合格證；物流傳遞是否有合格證； 物料平衡不應(yīng)出現(xiàn)偏差等。物料平衡不應(yīng)出現(xiàn)偏差等。 程程 序序內(nèi)內(nèi) 容容流向流向(部門部門)下下 達達指令、執(zhí)行文件、記錄等按批次指令、執(zhí)行文件、記錄等按批次下達下達 生產(chǎn)生產(chǎn) 車間車間分分 發(fā)發(fā)指令、指令、S

11、OP、記錄分發(fā)各工序或、記錄分發(fā)各工序或各生產(chǎn)崗位各生產(chǎn)崗位 車間車間 各工序各工序 執(zhí)執(zhí) 行行 操作過程詳細記錄操作過程詳細記錄 各工序各工序 復(fù)核簽字復(fù)核簽字 各項記錄完成后，專人復(fù)核簽字各項記錄完成后，專人復(fù)核簽字 各工序各工序 車間審簽車間審簽 收集各工序記錄，車間負責人審收集各工序記錄，車間負責人審核簽字核簽字 各工序各工序 車間車間 生產(chǎn)審簽生產(chǎn)審簽 交生產(chǎn)部門審核簽字交生產(chǎn)部門審核簽字 車間車間 生產(chǎn)生產(chǎn) 程程 序序內(nèi)內(nèi) 容容 流流 向向質(zhì)量管理質(zhì)量管理審簽審簽 1. 質(zhì)量檢驗部門審核簽字質(zhì)量檢驗部門審核簽字2. 質(zhì)量部門負責人終審簽字質(zhì)量部門負責人終審簽字 生產(chǎn)生產(chǎn) 質(zhì)量質(zhì)量

12、成品放行成品放行 質(zhì)量部門簽發(fā)成品放行單，檢驗合質(zhì)量部門簽發(fā)成品放行單，檢驗合格報告書，成品合格證等格報告書，成品合格證等 質(zhì)量質(zhì)量 車間車間 成品入庫成品入庫 貼合格證，填交庫單并與檢驗合格貼合格證，填交庫單并與檢驗合格報告書一并交庫報告書一并交庫 車間車間 成品庫成品庫 歸檔保存歸檔保存 上述記錄全部審核后，整理歸檔保上述記錄全部審核后，整理歸檔保存至有效期后一年存至有效期后一年 質(zhì)量質(zhì)量 處處 理理 到期批生產(chǎn)記錄由生產(chǎn)，質(zhì)量負責到期批生產(chǎn)記錄由生產(chǎn)，質(zhì)量負責人審批后，專人監(jiān)督銷毀，并記錄人審批后，專人監(jiān)督銷毀，并記錄 生產(chǎn)，質(zhì)量生產(chǎn)，質(zhì)量 6 含義含義 產(chǎn)品質(zhì)量新概念提出，一個合格的藥

13、品產(chǎn)品質(zhì)量新概念提出，一個合格的藥品必須同時符合兩個條件必須同時符合兩個條件 合格藥品合格藥品條件一條件一條件二條件二項目項目藥品實物質(zhì)量藥品實物質(zhì)量藥品生產(chǎn)全過程藥品生產(chǎn)全過程執(zhí)行標準執(zhí)行標準法定質(zhì)量標準法定質(zhì)量標準藥品藥品GMP判斷依據(jù)判斷依據(jù)批檢驗記錄批檢驗記錄批生產(chǎn)記錄批生產(chǎn)記錄合格證明合格證明檢驗報告書檢驗報告書成品放行單成品放行單 內(nèi)容（略）內(nèi)容（略）（5）文件）文件 1 1批生產(chǎn)記錄與崗位操作法對照檢查在執(zhí)行中不應(yīng)批生產(chǎn)記錄與崗位操作法對照檢查在執(zhí)行中不應(yīng)任意更改。如更改時，應(yīng)執(zhí)行企業(yè)規(guī)定的任意更改。如更改時，應(yīng)執(zhí)行企業(yè)規(guī)定的“變更控制程變更控制程序序”。 2 2檢查變更申請。變

14、更理由應(yīng)充分，內(nèi)容應(yīng)經(jīng)過驗檢查變更申請。變更理由應(yīng)充分，內(nèi)容應(yīng)經(jīng)過驗證，數(shù)據(jù)應(yīng)確切。證，數(shù)據(jù)應(yīng)確切。 3 3變更申請經(jīng)文件主管部門批準，有正式批準文件。變更申請經(jīng)文件主管部門批準，有正式批準文件。 4 4涉及相關(guān)文件的有關(guān)內(nèi)容應(yīng)同時變更。涉及相關(guān)文件的有關(guān)內(nèi)容應(yīng)同時變更。1、生產(chǎn)文件管理、生產(chǎn)文件管理 2、生產(chǎn)過程監(jiān)控、生產(chǎn)過程監(jiān)控 （1）要求）要求 123 （三）生產(chǎn)管理要點（三）生產(chǎn)管理要點文件文件經(jīng)批準的現(xiàn)行文件經(jīng)批準的現(xiàn)行文件生產(chǎn)符合指令內(nèi)容生產(chǎn)符合指令內(nèi)容物料物料生產(chǎn)中傳遞合格的中間產(chǎn)品生產(chǎn)中傳遞合格的中間產(chǎn)品工序收率（物料平衡）、消耗定額符合工藝規(guī)定工序收率（物料平衡）、消耗定額符

15、合工藝規(guī)定工序工序生產(chǎn)工藝條件生產(chǎn)工藝條件-工藝查證工藝查證-記錄記錄中間產(chǎn)品質(zhì)量中間產(chǎn)品質(zhì)量-質(zhì)量監(jiān)督檢驗，專檢、互檢、自檢質(zhì)量監(jiān)督檢驗，專檢、互檢、自檢 工藝工藝衛(wèi)生衛(wèi)生廠房、設(shè)備、物料、人員、生產(chǎn)操作、工作服等廠房、設(shè)備、物料、人員、生產(chǎn)操作、工作服等清潔記錄、清潔狀態(tài)標志、現(xiàn)場清潔衛(wèi)生等清潔記錄、清潔狀態(tài)標志、現(xiàn)場清潔衛(wèi)生等變更控制變更控制申請、驗證、批準、文件的一致性申請、驗證、批準、文件的一致性（2）過程監(jiān)控內(nèi)容）過程監(jiān)控內(nèi)容2、生產(chǎn)過程監(jiān)控、生產(chǎn)過程監(jiān)控 審核依據(jù)審核依據(jù) 簽簽 發(fā)發(fā) 證證 書書（1）檢驗報告書）檢驗報告書或檢查報告書或檢查報告書 （1） 許可（使用、許可（使用、

16、傳遞、放行）證傳遞、放行）證（2）現(xiàn)場（過程）現(xiàn)場（過程）監(jiān)控記錄監(jiān)控記錄 （2）合格證（檢合格證（檢驗批件數(shù)）驗批件數(shù)）2、生產(chǎn)過程監(jiān)控、生產(chǎn)過程監(jiān)控（3）物料傳遞監(jiān)控）物料傳遞監(jiān)控 管理程序管理程序 監(jiān)控要點監(jiān)控要點 監(jiān)控依據(jù)監(jiān)控依據(jù) 設(shè)計設(shè)計 審核審核 藥品標準藥品標準 制版制版 QS評估評估 企業(yè)企業(yè)SMP 印刷印刷 校對、批準校對、批準 設(shè)計稿件設(shè)計稿件 入庫入庫 檢查、驗收檢查、驗收 批準清樣批準清樣 儲存儲存 監(jiān)控監(jiān)控 企業(yè)企業(yè)SMP 發(fā)放發(fā)放 核對核對 批包裝指令、合格證批包裝指令、合格證 使用使用 過程監(jiān)控過程監(jiān)控 工藝規(guī)程工藝規(guī)程 退庫退庫 核對、封包核對、封包 批包裝記錄

17、批包裝記錄 銷毀銷毀 監(jiān)督監(jiān)督 企業(yè)企業(yè)SMP （4） 標簽、使用說明書全過程監(jiān)控標簽、使用說明書全過程監(jiān)控 （1）偏差管理）偏差管理-偏差范圍、處理原則、處理程序等。偏差范圍、處理原則、處理程序等。 （2）中間產(chǎn)品管理）中間產(chǎn)品管理-貯存條件、狀態(tài)標志、交接手貯存條件、狀態(tài)標志、交接手續(xù)等。續(xù)等。 （3）物料平衡）物料平衡-收率指標、計算方法、超差處理等；收率指標、計算方法、超差處理等； （4）不合格品管理）不合格品管理-標志、隔離、查因、報告、處標志、隔離、查因、報告、處理等。理等。 （5）狀態(tài)標志管理）狀態(tài)標志管理-操作間、設(shè)備、管道、容器具、操作間、設(shè)備、管道、容器具、物料、介質(zhì)等。物

18、料、介質(zhì)等。 （6）批號管理）批號管理-編制方法、分批原則、驗證確認等；編制方法、分批原則、驗證確認等； （三）生產(chǎn)管理要點（三）生產(chǎn)管理要點3、防污染、混淆、差錯、防污染、混淆、差錯 （8）人、物流管理）人、物流管理-分區(qū)、緩沖、凈化設(shè)施與程序等；分區(qū)、緩沖、凈化設(shè)施與程序等； 人流人流 緩沖緩沖潔凈區(qū)潔凈區(qū) 物流物流外清外清 緩沖緩沖潔凈區(qū)潔凈區(qū) 3、防污染、混淆、差錯、防污染、混淆、差錯 （7）工藝用水管理）工藝用水管理-選用、質(zhì)量標準、驗證、清潔、選用、質(zhì)量標準、驗證、清潔、消毒等。消毒等。 內(nèi)包內(nèi)包 外包外包 壓差表壓差表 正壓正壓保護罩保護罩 內(nèi)包內(nèi)包 外包外包 正壓正壓壓差表壓差

19、表 分段傳送帶示意圖分段傳送帶示意圖 直接連外包示意圖直接連外包示意圖 （30萬級）萬級） 二、中藥制劑生產(chǎn)驗證二、中藥制劑生產(chǎn)驗證驗證驗證驗證管理驗證管理組織機構(gòu)與職責，驗證文件管組織機構(gòu)與職責，驗證文件管理，驗證項目實施管理等。理，驗證項目實施管理等。驗證驗證項目實施項目實施 項目確定、方案、批準、實施、項目確定、方案、批準、實施、報告、證件、文件等。報告、證件、文件等。驗證驗證項目內(nèi)容項目內(nèi)容 廠房、設(shè)施、設(shè)備、工藝、產(chǎn)廠房、設(shè)施、設(shè)備、工藝、產(chǎn)品、清洗、檢驗等。品、清洗、檢驗等。（一）（一）GMP對驗證的要求對驗證的要求 基礎(chǔ)基礎(chǔ)設(shè)備設(shè)備劑型劑型品種品種目的目的 廠房、設(shè)廠房、設(shè) 施、

20、設(shè)備施、設(shè)備 等驗證等驗證物料驗證物料驗證 清洗驗證清洗驗證檢驗方法檢驗方法 驗證等驗證等性能性能確認確認工藝工藝驗證驗證 產(chǎn)品產(chǎn)品驗證驗證工藝參數(shù)（條件）工藝參數(shù)（條件）產(chǎn)品性能（質(zhì)量標準）產(chǎn)品性能（質(zhì)量標準）重現(xiàn)性重現(xiàn)性可靠性可靠性符合性符合性穩(wěn)定性穩(wěn)定性 二、中藥制劑生產(chǎn)驗證二、中藥制劑生產(chǎn)驗證工藝開發(fā)工藝開發(fā)過程中過程中工藝條件的工藝條件的優(yōu)選試驗優(yōu)選試驗確定最佳工確定最佳工藝條件藝條件正式投產(chǎn)正式投產(chǎn)前前工藝條件的工藝條件的穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性考察證實設(shè)定的證實設(shè)定的工藝條件穩(wěn)工藝條件穩(wěn)定、可靠定、可靠 二、中藥制劑生產(chǎn)驗證二、中藥制劑生產(chǎn)驗證 產(chǎn)品驗證主要內(nèi)容產(chǎn)品驗證主要內(nèi)容 2、產(chǎn)品

21、驗證產(chǎn)品驗證 證明全過程的生產(chǎn)按規(guī)定的工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品證明全過程的生產(chǎn)按規(guī)定的工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品符合預(yù)定的質(zhì)量標準符合預(yù)定的質(zhì)量標準. （1）工藝參數(shù)的可控性與重現(xiàn)性；）工藝參數(shù)的可控性與重現(xiàn)性； （2）收率與物料消耗的穩(wěn)定性；）收率與物料消耗的穩(wěn)定性； （3）中間產(chǎn)品或成品質(zhì)量的符合性。）中間產(chǎn)品或成品質(zhì)量的符合性。1、工藝驗證、工藝驗證 二、中藥制劑生產(chǎn)驗證二、中藥制劑生產(chǎn)驗證 藥材藥材粉碎粉碎提取提取濃縮濃縮配料配料制粒制粒整粒整?？偦炜偦靿簤浩乱聝?nèi)內(nèi)包包外外包包 感冒片感冒片 * * * * * * * ? 健胃片健胃片 * * * * * * ? 消炎片消炎片 * * * * *

22、? 活血片活血片 * * * * * * ? 安神片安神片 * * * * * * ?工序工序品種品種產(chǎn)品驗證產(chǎn)品驗證產(chǎn)品驗證產(chǎn)品驗證產(chǎn)品驗證產(chǎn)品驗證產(chǎn)品驗證產(chǎn)品驗證產(chǎn)品驗證產(chǎn)品驗證各工序的各工序的 粉碎粉碎 提取提取 配料配料 整粒整粒 壓壓 包包 內(nèi)內(nèi)工藝工藝驗證驗證 混合混合 濃縮濃縮 制粒制粒 總混總混 片片 衣衣 包包 中間產(chǎn)品（中間產(chǎn)品性能驗證）中間產(chǎn)品（中間產(chǎn)品性能驗證）全過程的全過程的工藝驗證工藝驗證（五）驗證方式與要求（五）驗證方式與要求 1、前驗證、前驗證 前驗證是指新工藝、新產(chǎn)品、新設(shè)備、新系統(tǒng)前驗證是指新工藝、新產(chǎn)品、新設(shè)備、新系統(tǒng)等在正式投入生產(chǎn)使用前，必須完成并達到

23、設(shè)定要求等在正式投入生產(chǎn)使用前，必須完成并達到設(shè)定要求的驗證。的驗證。 （ 1） 新設(shè)備前驗證包括新設(shè)備前驗證包括 設(shè)計確認（設(shè)計確認（DQ） 安裝確認（安裝確認（IQ） 運行確認（運行確認（OQ） 性能確認（性能確認（PQ） 二、中藥制劑生產(chǎn)驗證二、中藥制劑生產(chǎn)驗證-從中試開始，確認設(shè)計的工藝條從中試開始，確認設(shè)計的工藝條件是否合理；件是否合理； （合理性）（合理性）-確定商業(yè)批次的試生產(chǎn)，確認制確定商業(yè)批次的試生產(chǎn)，確認制定定 的生產(chǎn)工藝規(guī)程是否適用；的生產(chǎn)工藝規(guī)程是否適用；（適用性）（適用性）-確認現(xiàn)行生產(chǎn)工藝規(guī)程的可控性確認現(xiàn)行生產(chǎn)工藝規(guī)程的可控性和重現(xiàn)性，確立正式的工藝規(guī)程；和重現(xiàn)性

24、，確立正式的工藝規(guī)程；（穩(wěn)定性）（穩(wěn)定性）-按工藝流程進行系統(tǒng)的驗證，產(chǎn)按工藝流程進行系統(tǒng)的驗證，產(chǎn)品符合標準要求。品符合標準要求。（符合性）（符合性） （對某一工序則是中間產(chǎn)品）（對某一工序則是中間產(chǎn)品）1、前驗證、前驗證 同步驗證是指生產(chǎn)中某項工藝、設(shè)備或系統(tǒng)等同步驗證是指生產(chǎn)中某項工藝、設(shè)備或系統(tǒng)等運行的同時進行的驗證。運行的同時進行的驗證。1各環(huán)節(jié)生產(chǎn)操作的工序能力較充分；各環(huán)節(jié)生產(chǎn)操作的工序能力較充分； 2生產(chǎn)條件較穩(wěn)定，有相當?shù)慕?jīng)驗和把握；生產(chǎn)條件較穩(wěn)定，有相當?shù)慕?jīng)驗和把握；3過程監(jiān)控計劃較完善；過程監(jiān)控計劃較完善；4 相關(guān)內(nèi)容的驗證結(jié)論穩(wěn)定、可靠。相關(guān)內(nèi)容的驗證結(jié)論穩(wěn)定、可靠。（

25、五）驗證方式與要求（五）驗證方式與要求 （2） 步驟步驟1 確定驗證對象；確定驗證對象；2確定驗證的文件依據(jù)；確定驗證的文件依據(jù)；3確定變量標準及限度范圍；確定變量標準及限度范圍；4確定試驗項目、內(nèi)容、數(shù)量、批次及記錄方式；確定試驗項目、內(nèi)容、數(shù)量、批次及記錄方式；5確定取樣、檢測、數(shù)據(jù)分析方式和方法；確定取樣、檢測、數(shù)據(jù)分析方式和方法；6 按規(guī)定進行驗證試驗，并記錄；按規(guī)定進行驗證試驗，并記錄；7 數(shù)據(jù)分析、結(jié)果、結(jié)論、評價等；數(shù)據(jù)分析、結(jié)果、結(jié)論、評價等；8 批準結(jié)論。批準結(jié)論。 3、回顧性驗證、回顧性驗證 回顧性驗證是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ)，旨在回顧性驗證是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為

26、基礎(chǔ)，旨在證實正常生產(chǎn)的工藝條件適用性的驗證。證實正常生產(chǎn)的工藝條件適用性的驗證。1歷史資料較完整，能取到足夠的連續(xù)批次或生產(chǎn)時歷史資料較完整，能取到足夠的連續(xù)批次或生產(chǎn)時間的數(shù)據(jù)；間的數(shù)據(jù)；2有以數(shù)值表示的，可以進行統(tǒng)計分析的檢測結(jié)果；有以數(shù)值表示的，可以進行統(tǒng)計分析的檢測結(jié)果；3 產(chǎn)品的質(zhì)量數(shù)據(jù)能確切的反映出相應(yīng)的工藝條件；產(chǎn)品的質(zhì)量數(shù)據(jù)能確切的反映出相應(yīng)的工藝條件；4有關(guān)的工藝變量是標準化的，且始終處于受控狀態(tài)。有關(guān)的工藝變量是標準化的，且始終處于受控狀態(tài)。（五）驗證方式與要求（五）驗證方式與要求 1 確定驗證對象；確定驗證對象； 2根據(jù)驗證對象確定選用的歷史資料；根據(jù)驗證對象確定選用的

27、歷史資料； 3按隨機取樣的原則及選用的數(shù)理統(tǒng)計工具收集數(shù)據(jù)；按隨機取樣的原則及選用的數(shù)理統(tǒng)計工具收集數(shù)據(jù)； 4按規(guī)定方法進行數(shù)據(jù)匯總、整理；按規(guī)定方法進行數(shù)據(jù)匯總、整理； 5按統(tǒng)計規(guī)律進行數(shù)據(jù)分析；按統(tǒng)計規(guī)律進行數(shù)據(jù)分析； 6按判斷原則得出結(jié)論；按判斷原則得出結(jié)論； 7結(jié)論經(jīng)規(guī)定程序?qū)徍?、批準；結(jié)論經(jīng)規(guī)定程序?qū)徍?、批準?8按提供的信息改進、提高。按提供的信息改進、提高。3、回顧性驗證、回顧性驗證 再驗證是指對產(chǎn)品已驗證過的生產(chǎn)工藝、關(guān)再驗證是指對產(chǎn)品已驗證過的生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備、系統(tǒng)物料、產(chǎn)品等，在生產(chǎn)一定周鍵設(shè)施、設(shè)備、系統(tǒng)物料、產(chǎn)品等，在生產(chǎn)一定周期后進行的驗證。期后進行的驗證。

28、以下情況常需進行再驗證：以下情況常需進行再驗證： （1）關(guān)鍵工藝、設(shè)施、設(shè)備等生產(chǎn)一定周期后；）關(guān)鍵工藝、設(shè)施、設(shè)備等生產(chǎn)一定周期后； （2）影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素發(fā)生改變時；）影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素發(fā)生改變時； （3）趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差；）趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差； （4）批次量發(fā)生數(shù)量級變更；）批次量發(fā)生數(shù)量級變更； （5）法規(guī)要求或體系認證需要再驗證。）法規(guī)要求或體系認證需要再驗證。（五）驗證方式與要求（五）驗證方式與要求 （六）常用數(shù)理統(tǒng)計方法簡介（六）常用數(shù)理統(tǒng)計方法簡介相對標準偏差（相對標準偏差（RSD）或稱）或稱 - 反映數(shù)據(jù)的相對波動大小反映數(shù)據(jù)的相對波動大小 中藥生

29、產(chǎn)驗證常用指標為中藥生產(chǎn)驗證常用指標為 5 %RSD 或或CV= 100%SX 二、中藥制劑生產(chǎn)驗證二、中藥制劑生產(chǎn)驗證 （六）常用數(shù)理統(tǒng)計方法簡介（六）常用數(shù)理統(tǒng)計方法簡介 （1） 1含義：含義：在一定時間內(nèi)工序處于穩(wěn)定狀態(tài)下的實在一定時間內(nèi)工序處于穩(wěn)定狀態(tài)下的實際加工能力。際加工能力。 2測定：測定：B= 6S 是工序的一種可以量度的特性；是工序的一種可以量度的特性； 反映與公差無關(guān)；反映與公差無關(guān)； 在正態(tài)分布情況下，在正態(tài)分布情況下，6 范圍內(nèi)的概率為范圍內(nèi)的概率為99.73%。 條條 件件 公公 式式 1 雙向公差，雙向公差，TU ，TL， =M, , Cp=T/6 =（TU-TL）

30、/ 6s 2 只有規(guī)格只有規(guī)格上限上限TU 或雙向公差或雙向公差 M，且，且 M CpUCpK 3 只有規(guī)格下只有規(guī)格下限限TL或雙向公差或雙向公差 M，且，且 1.67 特級特級工序能力過高工序能力過高1.67 Cp1.33 一級一級工序能力充分工序能力充分1.33 Cp1.0二級二級工序能力尚可工序能力尚可1.0 Cp0.67 三級三級工序能力不充分工序能力不充分 0.67 Cp四級四級工序能力嚴重不足工序能力嚴重不足 針對不同情況針對不同情況,采取相應(yīng)措施采取相應(yīng)措施,如公差范圍、波動幅如公差范圍、波動幅度、精度要求、檢驗檢查、抽樣方式、過程監(jiān)控、改度、精度要求、檢驗檢查、抽樣方式、過程

31、監(jiān)控、改進工藝等。進工藝等。 1）基本概念）基本概念 假設(shè)假設(shè)“總體總體”具有某種特性，抽取樣本，統(tǒng)計具有某種特性，抽取樣本，統(tǒng)計分析，分析結(jié)果依據(jù)分析，分析結(jié)果依據(jù)“小概率事件小概率事件”原理進行檢驗判原理進行檢驗判斷，若樣本的分析結(jié)果是小概率事件，則拒絕假設(shè)，斷，若樣本的分析結(jié)果是小概率事件，則拒絕假設(shè)，否則，接受假設(shè)。否則，接受假設(shè)。 “小概率事件小概率事件”是在一次觀察中可以認為基本上是在一次觀察中可以認為基本上不會發(fā)生，通常指概率不超過不會發(fā)生，通常指概率不超過0.050.01的事件。的事件。（六）常用數(shù)理統(tǒng)計方法簡介（六）常用數(shù)理統(tǒng)計方法簡介（2）基本方法）基本方法 1根據(jù)問題要求

32、提出原假設(shè)根據(jù)問題要求提出原假設(shè)H0 ； 2選擇統(tǒng)計量。根據(jù)選擇統(tǒng)計量。根據(jù)H0 的內(nèi)容，選取合適的統(tǒng)的內(nèi)容，選取合適的統(tǒng)計量；計量； 3 確定統(tǒng)計量的分布；確定統(tǒng)計量的分布； 4 由樣本值計算出統(tǒng)計量值；由樣本值計算出統(tǒng)計量值； 5 給定顯著性水平給定顯著性水平值；值； 6 作出統(tǒng)計推斷，拒絕或接受假設(shè)。作出統(tǒng)計推斷，拒絕或接受假設(shè)。（3）平均值檢驗）平均值檢驗 1 t 檢驗檢驗 t 檢驗判斷原則為：檢驗判斷原則為： | t |值值 t 0.05 ( n),),出現(xiàn)概出現(xiàn)概率大于率大于5% 5% 即即 P 0.05P 0.05， 可以認為差別沒有可以認為差別沒有顯著性意顯著性意義；當義；當

33、| t |值值 t 0.05 ( n),),出現(xiàn)概率小于出現(xiàn)概率小于5%5%，即，即 P P 0.05 P 0.05 無顯著意義無顯著意義 t 0.05 ( n) P 0.05 P 0.05 有顯著意義有顯著意義 t 0.01 ( n) P 0.01 P 0.01 有非常顯著意義有非常顯著意義 t 檢驗檢驗 未知總體方差未知總體方差 = 0 t = (x- 0) n /s 已知兩總體方差相同已知兩總體方差相同但未知數(shù)值但未知數(shù)值 1 = 2 t =( x1- x2) / s12/n2+s22/n1 2t 值計算值計算 （六）常用數(shù)理統(tǒng)計方法簡介（六）常用數(shù)理統(tǒng)計方法簡介 正態(tài)分布圖正態(tài)分布圖-

34、3 +3 TLTuXX +3sX -3sIIIIIIII控制圖控制圖TuTLLCLUCLCL 樣本的平均值樣本的平均值 X為為 中心線中心線 CL X +3s 為為上控制線上控制線 UCL X - 3s 為為下控制線下控制線 LCL X 3s 范圍為范圍為區(qū)，區(qū)， 是是安全區(qū)安全區(qū)， 區(qū)間概率為區(qū)間概率為99.73% X 3s 區(qū)區(qū) X4s 是是警戒區(qū)警戒區(qū)，區(qū)間概率為區(qū)間概率為0.27% 區(qū)區(qū) X4s 是是廢品區(qū)廢品區(qū) 2以下情況可判斷工序出現(xiàn)異常以下情況可判斷工序出現(xiàn)異常 點子超出控制界限范圍；點子超出控制界限范圍； 線內(nèi)點子排列有缺陷。線內(nèi)點子排列有缺陷。(點子未出界點子未出界) 單側(cè)性

35、排列單側(cè)性排列 當點子在中心線一側(cè)當點子在中心線一側(cè)連續(xù)出現(xiàn)超過七點或連續(xù)出現(xiàn)超過七點或10 / 11,12 /14, 14 /17, 16 /20 等情況等情況可判為異常?？膳袨楫惓！?CL 1判斷正常必須同時滿足以下兩條判斷正常必須同時滿足以下兩條 所有點子在上下控制線內(nèi)；所有點子在上下控制線內(nèi)； 線內(nèi)點子隨機排列無缺陷。線內(nèi)點子隨機排列無缺陷。 生產(chǎn)穩(wěn)定時，各點互生產(chǎn)穩(wěn)定時，各點互為獨立，當點子出現(xiàn)連為獨立，當點子出現(xiàn)連續(xù)上升或下降超過七點續(xù)上升或下降超過七點時，可判為異常。時，可判為異常。 點子連續(xù)幾次大點子連續(xù)幾次大 幅度排列，或常常幅度排列，或常常 接近控制線，即接近控制線，即X

36、2S 以外，可判以外，可判為異常。（為異常。（2 / 3）點）點CLCL2判斷工序出現(xiàn)異常判斷工序出現(xiàn)異常X 2S 所有點子連續(xù)在中所有點子連續(xù)在中 心線附近排列，即在心線附近排列，即在X S 內(nèi)，達內(nèi)，達11點以點以上，可判為異常。上，可判為異常。 點子排列按一定間點子排列按一定間隔重復(fù)出現(xiàn)，呈現(xiàn)一定隔重復(fù)出現(xiàn)，呈現(xiàn)一定的規(guī)律性?？膳袨楫惓?。的規(guī)律性?？膳袨楫惓！?XSCLCL2判斷工序出現(xiàn)異常判斷工序出現(xiàn)異常 3 控制界限與公差界限控制界限與公差界限 公差界限即規(guī)格標準的上下限，以公差界限即規(guī)格標準的上下限，以Tu，TL表示，表示， 它與控制界限的區(qū)別。它與控制界限的區(qū)別。 公公 差差 界

37、界 限限 控控 制制 界界 限限 制訂依據(jù)制訂依據(jù)產(chǎn)品性能規(guī)格標準產(chǎn)品性能規(guī)格標準產(chǎn)品質(zhì)量分布數(shù)據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量分布數(shù)據(jù) 意意 義義衡量產(chǎn)品質(zhì)量的技衡量產(chǎn)品質(zhì)量的技術(shù)界限術(shù)界限 衡量工序穩(wěn)定的概衡量工序穩(wěn)定的概率界限率界限 范范 圍圍 T=Tu-TLB=UCL-LCL=6S 作作 用用判斷產(chǎn)品合格與否判斷產(chǎn)品合格與否判斷工序穩(wěn)定與否判斷工序穩(wěn)定與否誤判情況誤判情況不出現(xiàn)不出現(xiàn)必然會出現(xiàn)必然會出現(xiàn) 工序受控狀態(tài)工序受控狀態(tài)工序失控狀態(tài)工序失控狀態(tài) 分布中心（分布中心（）與）與規(guī)格中心（規(guī)格中心（）=或或 數(shù)據(jù)離散程度數(shù)據(jù)離散程度TB T=B TB 判判 斷斷質(zhì)量分布較好質(zhì)量分布較好工序能力充分工序能力

38、充分質(zhì)量分布異常質(zhì)量分布異常工序能力不足工序能力不足 結(jié)結(jié) 果果產(chǎn)品質(zhì)量合格產(chǎn)品質(zhì)量合格 出現(xiàn)不合格品出現(xiàn)不合格品 CLUCLLCL CLUCL 5.242 4.976 4.710 0.10 0.33 X 圖圖RS圖圖分析用分析用監(jiān)控用監(jiān)控用 X圖與圖與RS圖中所有點子未出上下控制線；線內(nèi)點子除個圖中所有點子未出上下控制線；線內(nèi)點子除個別外，其它點子排列無明顯缺陷。別外，其它點子排列無明顯缺陷。 X圖中圖中 26點的數(shù)據(jù)波動較大，點的數(shù)據(jù)波動較大，2、4、6點接近點接近X2S，而而RS圖的圖的3、5點已超出點已超出RS 2S，有突發(fā)性排列傾向，說明生產(chǎn)有突發(fā)性排列傾向，說明生產(chǎn)中可能有不穩(wěn)定因

39、素存在，應(yīng)查找原因，控制波動。中可能有不穩(wěn)定因素存在，應(yīng)查找原因，控制波動。 計算計算Cp值值 Cpk =T/6S（1-K）=0.92 顯示工序能力不充分顯示工序能力不充分,總體中會有部分產(chǎn)品含量達不到內(nèi)控總體中會有部分產(chǎn)品含量達不到內(nèi)控標準要求。標準要求。 監(jiān)控監(jiān)控 由于由于S偏大，控制圖不理想，不適宜延長控制線作偏大，控制圖不理想，不適宜延長控制線作日常監(jiān)控用，應(yīng)重新取樣、計算、作圖、分析后定。日常監(jiān)控用，應(yīng)重新取樣、計算、作圖、分析后定。 確定控制對象（質(zhì)量指標）應(yīng)有數(shù)值。確定控制對象（質(zhì)量指標）應(yīng)有數(shù)值。 一張控制圖分析數(shù)值只是質(zhì)量特性值中的一項。一張控制圖分析數(shù)值只是質(zhì)量特性值中的一

40、項。 控制圖能提前起報警作用，仍要分析異常原因。控制圖能提前起報警作用，仍要分析異常原因。 條件變化或長時間后應(yīng)重作圖分析。條件變化或長時間后應(yīng)重作圖分析。 控制圖中分析的質(zhì)量標準宜采用內(nèi)控標準。控制圖中分析的質(zhì)量標準宜采用內(nèi)控標準。 一定要明確規(guī)格標準，便于分析與判斷。一定要明確規(guī)格標準，便于分析與判斷。 不能用規(guī)格界限來代替控制界限。不能用規(guī)格界限來代替控制界限。 控制圖分析全過程的記錄應(yīng)歸檔保管?？刂茍D分析全過程的記錄應(yīng)歸檔保管。 5、直方圖的觀察與應(yīng)用、直方圖的觀察與應(yīng)用 （1）觀察分布形狀）觀察分布形狀 1 1標準型標準型（正常型，對稱型）（正常型，對稱型） 平均值在圖形中間，呈平均

41、值在圖形中間，呈“山山”字形，字形，左右基本對稱，并緩慢下降。這是典左右基本對稱，并緩慢下降。這是典型的正態(tài)分布圖形。型的正態(tài)分布圖形。 圖圖aa 2 2偏向型偏向型（左偏或右偏）（左偏或右偏） 平均值左偏或右偏，左右分布平均值左偏或右偏，左右分布 不對稱，高峰偏向一側(cè)。不對稱，高峰偏向一側(cè)。 圖圖bb 3 3雙峰型雙峰型 直方圖上兩個高峰。直方圖上兩個高峰。 圖圖cc 圖圖cc（六）常用數(shù)理統(tǒng)計方法簡介（六）常用數(shù)理統(tǒng)計方法簡介 圖圖bb 圖圖aa 4 4孤島型孤島型 在遠離主分布地方出現(xiàn)小直方。在遠離主分布地方出現(xiàn)小直方。 圖圖dd 5 5平頂型平頂型 圖型峰谷不明顯。圖型峰谷不明顯。 圖

42、圖ee 6 6鋸齒型鋸齒型 多個高峰參差不齊。多個高峰參差不齊。 圖圖ff 圖圖dd 圖圖ee 圖圖ff （2 2）與規(guī)格標準比較）與規(guī)格標準比較 1 1測量值分布滿足標準要求測量值分布滿足標準要求 理想狀態(tài)理想狀態(tài) T B M = X B=6 時時 T=8 S = 1/ 8 T 余量過大余量過大 T B M = X 或或 M X M=XBT 圖圖g S B，M X ， M X , M X 圖圖i 沒有余地沒有余地 T=B 圖圖j X M圖圖iTB圖圖j T 2 產(chǎn)品質(zhì)量分布不能滿產(chǎn)品質(zhì)量分布不能滿足標準要求足標準要求 X M 或或 M X 圖圖k B T 圖圖l B T 圖圖kTBTB圖圖l

43、MXTUTL | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | 25 20 15 10 5 8.55g 8.755 8.855 8.955 9.055 9.155 9.255 9.45g 8.805 8.905 9.005 9.105 9.205T=0.9g411517201813 8 3 2n=100X=8.99gS=0.098gTUTL T內(nèi)內(nèi)=0.81gTU內(nèi)內(nèi)=9.405gTL內(nèi)內(nèi)=8.595g頻頻數(shù)數(shù)（3）丸重直方圖分析示例）丸重直方圖分析示例分析分析 P 1 1.1.直方圖圖形直方圖圖形 屬正常型，中間高，兩邊低，左右基本對稱。屬正常型，中間高

44、，兩邊低，左右基本對稱。 2.2.與規(guī)格標準比較與規(guī)格標準比較 主要從平均值和標準偏差兩項進行比較主要從平均值和標準偏差兩項進行比較 2.1 平均值平均值 X=8.99gX=8.99g與規(guī)格中心與規(guī)格中心M=9.00gM=9.00g基本一致，即分布中基本一致，即分布中心可以認為沒有偏離；心可以認為沒有偏離； 2.2 標準偏差標準偏差 s=0.098g T=0.9g s=T / 9.18 精度很好。精度很好。 T內(nèi)內(nèi)=0.81g S內(nèi)內(nèi)= T內(nèi)內(nèi)/ 8.2 較理想狀態(tài)。較理想狀態(tài)。 分析分析 P 2 3. 3. 分布范圍分布范圍 規(guī)格范圍規(guī)格范圍 T T =T=TU U-T-TL L=0.9g

45、=0.9g 樣本實際分布范圍樣本實際分布范圍 BB=Xmax-Xmin=0.47g =Xmax-Xmin=0.47g 估算總體分布范圍估算總體分布范圍 B B=6S=6=6S=6 0.098=0.588g0.098=0.588g T B T B B B 產(chǎn)品質(zhì)量分布較好。產(chǎn)品質(zhì)量分布較好。 4.4.計算計算CPCP值值 通過通過CpCp值，觀察工序能力情況值，觀察工序能力情況 本例本例MX X M MX X M 故引用故引用CpL=X-TCpL=X-TL L/3S /3S C Cp pL=8L=8。99-8.55/399-8.55/3 0.0980.098 = =1.4971.497 （一級）

46、（一級）分析分析 P 3 5. 措施措施 應(yīng)按內(nèi)控標準考核應(yīng)按內(nèi)控標準考核 如設(shè)：內(nèi)控標準為如設(shè)：內(nèi)控標準為 9g4.5% ， T內(nèi)內(nèi)U=9.405g T內(nèi)內(nèi)L=8.595g 則則Cpk=CpL=（8.99-8.595）/3 0.098=1.34 （一級）（一級） 6.6.注意注意 直方圖能比較全面的反映產(chǎn)品質(zhì)量規(guī)律，直方圖能比較全面的反映產(chǎn)品質(zhì)量規(guī)律， 觀觀察時應(yīng)全面分析，察時應(yīng)全面分析， 如果分布中心偏離，散差又大如果分布中心偏離，散差又大的直方圖，即使形狀標準也是個有問題的分布。的直方圖，即使形狀標準也是個有問題的分布。分析分析 P 4三、前處理工段三、前處理工段（一）要求（一）要求 1

47、、中藥材、中藥材 （1） 制劑中使用的中藥材均應(yīng)符合制劑中使用的中藥材均應(yīng)符合2005版藥典版藥典規(guī)定。規(guī)定。 （2）藥典未收載的應(yīng)符合各地藥監(jiān)局有關(guān)規(guī)定。）藥典未收載的應(yīng)符合各地藥監(jiān)局有關(guān)規(guī)定。 （3）制劑處方中的藥材均指）制劑處方中的藥材均指凈藥材凈藥材，處方量指，處方量指凈藥材或炮制品粉碎后的藥量。凈藥材或炮制品粉碎后的藥量。 （4）有炮制要求的藥材，除另有規(guī)定外，應(yīng)照）有炮制要求的藥材，除另有規(guī)定外，應(yīng)照藥典規(guī)定方法炮制。藥典規(guī)定方法炮制。 2、中藥材炮制、中藥材炮制 （1）藥典中規(guī)定的中藥材炮制分凈制、切制、和）藥典中規(guī)定的中藥材炮制分凈制、切制、和炮炙。炮炙。 （炮炙分炒、燙、煅、

48、蒸等十七種方法）（炮炙分炒、燙、煅、蒸等十七種方法） （2）經(jīng)凈制后的藥材稱）經(jīng)凈制后的藥材稱“凈藥材凈藥材”，凈藥材應(yīng)使，凈藥材應(yīng)使用潔凈容器或包裝，檢驗合格后入凈料庫。用潔凈容器或包裝，檢驗合格后入凈料庫。 （3）凡供切制、炮炙或調(diào)配制劑的均應(yīng)使用凈藥）凡供切制、炮炙或調(diào)配制劑的均應(yīng)使用凈藥材。材。 （4）企業(yè)應(yīng)制定凈藥材的內(nèi)控質(zhì)量標準。）企業(yè)應(yīng)制定凈藥材的內(nèi)控質(zhì)量標準。（一）要求（一）要求（二）（二）中藥材炮制中藥材炮制（ 除去泥土、灰屑、雜質(zhì)，非藥用部分、異物等。除去泥土、灰屑、雜質(zhì)，非藥用部分、異物等。 風(fēng)選、篩選、挑選、剪、刮削、剔除、擦等。風(fēng)選、篩選、挑選、剪、刮削、剔除、擦等。

49、 風(fēng)量、篩網(wǎng)號、速度等。風(fēng)量、篩網(wǎng)號、速度等。 有相應(yīng)的風(fēng)選、篩選場地與設(shè)施；有相應(yīng)的風(fēng)選、篩選場地與設(shè)施； 中藥材經(jīng)凈選后不得直接接觸地面；中藥材經(jīng)凈選后不得直接接觸地面； 操作間應(yīng)安裝捕吸塵等設(shè)施；操作間應(yīng)安裝捕吸塵等設(shè)施； 揀選工作臺表面平整、不易產(chǎn)生脫落物。揀選工作臺表面平整、不易產(chǎn)生脫落物。三、前處理工段三、前處理工段（2）洗潤）洗潤 清潔、軟化藥材。清潔、軟化藥材。 洗洗-噴淋、掏洗、漂洗、刷洗、泡洗等；噴淋、掏洗、漂洗、刷洗、泡洗等； 潤潤- 常規(guī)、加壓、減壓等；常規(guī)、加壓、減壓等； 壓力、水量、次數(shù)、藥材量、溫度、時間等。壓力、水量、次數(shù)、藥材量、溫度、時間等。 不同中藥材不得

50、在一起洗；不同中藥材不得在一起洗； 洗藥用流動水，用過的水不得用于洗滌其它藥材；洗藥用流動水，用過的水不得用于洗滌其它藥材； 洗藥操作間排水通暢，有排濕設(shè)施，地面不積洗藥操作間排水通暢，有排濕設(shè)施，地面不積水；水； 潤藥前應(yīng)按藥材的大小、粗細、軟硬程度等分潤藥前應(yīng)按藥材的大小、粗細、軟硬程度等分別處理；別處理； 洗潤用水應(yīng)符合飲用水標準；洗潤用水應(yīng)符合飲用水標準； 中藥材浸潤應(yīng)做到少泡多潤，藥透水盡；中藥材浸潤應(yīng)做到少泡多潤，藥透水盡； 潤透后應(yīng)及時切制、干燥；潤透后應(yīng)及時切制、干燥； 毒性藥材等有特殊要求的藥材應(yīng)有專用設(shè)備。毒性藥材等有特殊要求的藥材應(yīng)有專用設(shè)備。 中藥飲片水分控制在適宜范圍

51、內(nèi)，便于儲中藥飲片水分控制在適宜范圍內(nèi)，便于儲存保管。存保管。 熱風(fēng)循環(huán)烘箱，履帶式烘干機等。熱風(fēng)循環(huán)烘箱，履帶式烘干機等。裝量、時間、速度、裝量、時間、速度、 溫度等；溫度等；藥材干燥應(yīng)有防止污染和交叉污染的措施；藥材干燥應(yīng)有防止污染和交叉污染的措施； 溫度掌握溫度掌握 一般藥材一般藥材80；含揮發(fā)性成分含揮發(fā)性成分0.030%） 黃芪飲片黃芪飲片_kg 煉蜜煉蜜_kg 合計合計_kg _型旋轉(zhuǎn)式電加熱炒藥鍋及其使用、清洗型旋轉(zhuǎn)式電加熱炒藥鍋及其使用、清洗SOP。 炙黃芪片質(zhì)量標準及檢驗操作規(guī)程。炙黃芪片質(zhì)量標準及檢驗操作規(guī)程。 例例1 .P 5 2.6.1 工藝條件工藝條件 項項 目目單位

52、單位規(guī)定參數(shù)規(guī)定參數(shù)01批批 02批批 03批批 備注備注 黃芪飲片黃芪飲片 Kg/鍋鍋 50 煉蜜量煉蜜量kg11.513.5 拌悶時間拌悶時間 小時小時23 炒制時間炒制時間 分鐘分鐘2030 炒制溫度炒制溫度 C12010 結(jié)結(jié) 果果操作人操作人 復(fù)核人復(fù)核人 日期日期例例1 .P 6 2.6.2 收率與質(zhì)量收率與質(zhì)量 項項 目目 指標要求指標要求 01批批 02批批 03批批 備注備注 性性 狀狀 水水 分分 總灰分總灰分 4.0%酸不溶性灰分酸不溶性灰分 0.035% 產(chǎn)產(chǎn) 量量 收收 率率 98%2% 結(jié)結(jié) 果果 測試人測試人_ 復(fù)核人復(fù)核人 日期日期_例例1 .P 7 v 含量以

53、平均值計入，且數(shù)值應(yīng)經(jīng)含量以平均值計入，且數(shù)值應(yīng)經(jīng) t 檢驗，檢驗， 當當P0.05 時，數(shù)據(jù)有效。時，數(shù)據(jù)有效。 也可計算也可計算RSD值值5% 取樣方法：每鍋出料后，在盛料容器的不同部位取樣取樣方法：每鍋出料后，在盛料容器的不同部位取樣混合為一個樣品，批量為混合為一個樣品，批量為 6 鍋時共獲鍋時共獲6個樣品，為個樣品，為a、b、c、d、e、f 其記錄與其記錄與計算如下。計算如下。炙黃芪炙黃芪片含量片含量abcdefxstp結(jié)結(jié)果果 01批批 02批批 03批批 計算人計算人 復(fù)核人復(fù)核人 日期日期例例1 .P 8 評價人評價人_審核人審核人 日期日期_ 6. 確立文件（有無修改內(nèi)容）確立

54、文件（有無修改內(nèi)容） 例例1 .P 9 中藥牡丹皮質(zhì)量驗證中藥牡丹皮質(zhì)量驗證1. 數(shù)據(jù)來源數(shù)據(jù)來源 從年度從年度 2月份生產(chǎn)的月份生產(chǎn)的15個連續(xù)批號的批檢驗記錄中收個連續(xù)批號的批檢驗記錄中收集水分、總灰分、酸不溶性灰分、含量、片型、藥屑、集水分、總灰分、酸不溶性灰分、含量、片型、藥屑、雜質(zhì)等數(shù)據(jù)。雜質(zhì)等數(shù)據(jù)。2. 驗證方法驗證方法 按中藥按中藥牡丹皮內(nèi)控質(zhì)量標準要求確認。牡丹皮內(nèi)控質(zhì)量標準要求確認。 例例2. PI示例示例2（五）中藥材前處理驗證示例（五）中藥材前處理驗證示例3. 認可標準認可標準 3.1 片型：片型： 12mm，異型片等不得過，異型片等不得過 10.0%； 3.2 藥屑、雜

55、質(zhì)：二號篩以下不得過藥屑、雜質(zhì)：二號篩以下不得過 2.0%； 3.3 水分：不得過水分：不得過 12.0% 13.0%； 3.4 總灰分：不得過總灰分：不得過 4.5% 5.0%; 3.5 酸不溶性灰分：不得過酸不溶性灰分：不得過 1.0% 1.0%; 3.6 含量：含丹皮酚（含量：含丹皮酚（C9H10O3）不得少于）不得少于1.25 %1.20%注：注： 3.1 3.2 按企業(yè)規(guī)定方法檢查；按企業(yè)規(guī)定方法檢查； 3.3 3.4 3.5 3.6 按按“ 中華人民共和國藥典中華人民共和國藥典2005版版一部附錄各相關(guān)項下測定方法檢測；一部附錄各相關(guān)項下測定方法檢測； 內(nèi)為法定標準指標。內(nèi)為法定標

56、準指標。例例2. P2 4. 數(shù)據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)統(tǒng)計批號批號 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15片型片型 5.2 6.5 4.8 6.4 5.8 4.4 5.4 4.2 5.0 6.2 6.3 7.0 5.5 5.8 6.6藥屑藥屑 雜質(zhì)雜質(zhì) 1.2 0.8 2.0 1.8 1.6 1.8 1.7 1.9 1.0 1.4 1.5 1.6 1.8 1.8 1.7水分水分10.2 8.9 9.6 8.8 11.0 9.8 9.6 10.0 8.9 8.5 9.4 9.8 10.1 9.6 10.2總灰總灰分分 3.8 2.6 2.4 2.3 3.5

57、3.3 2.8 2.9 3.6 3.5 3.4 2.8 2.7 3.7 3.5酸灰酸灰 0.6 0.5 0.8 0.8 0.6 0.9 0.6 0.6 0.7 0.5 0.8 0.8 0.6 0.6 0 .6含量含量1.82 2.31 2.02 1.69 1.55 2.14 2.20 1.48 1.38 1.58 2.12 1.66 1.71 1.562.10例例3. P3 5. 分析分析 5.1 經(jīng)對經(jīng)對2月份月份15批牡丹皮的各項質(zhì)量指標統(tǒng)計，批牡丹皮的各項質(zhì)量指標統(tǒng)計，結(jié)果都符合企業(yè)內(nèi)控標準要求；結(jié)果都符合企業(yè)內(nèi)控標準要求； 5.2 由于中藥牡丹皮含量隨中藥材含量而變化，由于中藥牡丹皮含

58、量隨中藥材含量而變化，波動較大，只考核符合內(nèi)控標準要求；波動較大，只考核符合內(nèi)控標準要求； 5.3 屬于企業(yè)屬于企業(yè) 操作控制的指標，如水分、總灰分、操作控制的指標，如水分、總灰分、酸不溶性灰分等可進一步分析。酸不溶性灰分等可進一步分析。例例3. P4 5.4 計算計算Cp值值 5.4.1 水分：水分： Tu =12.0% X=9.63% S=0.66% Cpu= ( Tu- X) /3S=(12.0-9.63) /3 0.66 =1.20 5.4.2 總灰分：總灰分： Tu =4.5% X=3.12% S=0.50 % Cpu= ( Tu- X) /3S=(4.5 3.12) /3 0.50

59、 = 0.92 5.4.3 酸不溶性灰分酸不溶性灰分: Cpu= 0.89 從從Cp值反映牡丹皮干燥工序，按內(nèi)控標準衡量工序值反映牡丹皮干燥工序，按內(nèi)控標準衡量工序能力尚可，應(yīng)嚴格過程控制。而中藥材清洗工序質(zhì)量不能力尚可，應(yīng)嚴格過程控制。而中藥材清洗工序質(zhì)量不穩(wěn)定，應(yīng)進一步工藝驗證，修訂清洗水量、時間、進料穩(wěn)定，應(yīng)進一步工藝驗證，修訂清洗水量、時間、進料速度等工藝參數(shù)。速度等工藝參數(shù)。 例例3. P53、混合工藝驗證、混合工藝驗證 工藝參數(shù)：工藝參數(shù)：裝載量、轉(zhuǎn)速、混合時間等；裝載量、轉(zhuǎn)速、混合時間等； 質(zhì)量標準：質(zhì)量標準：性狀、含量；性狀、含量； 取樣方法：取樣方法：分層次出料、每次分點取樣

60、；分層次出料、每次分點取樣； A BCDE * * * * 每層次每層次5點為一個點為一個樣品，樣品，5次次 取樣取樣25點共點共5個樣品。測試結(jié)果經(jīng)數(shù)個樣品。測試結(jié)果經(jīng)數(shù)據(jù)檢驗符合規(guī)定要求。據(jù)檢驗符合規(guī)定要求。RSD 5%（五）中藥材前處理驗證示例（五）中藥材前處理驗證示例 1） 有各種操作有各種操作SOP，包括檢驗，包括檢驗SOP（草案）；（草案）； （2） 各工序確認內(nèi)容的測試項目應(yīng)有較強的針對各工序確認內(nèi)容的測試項目應(yīng)有較強的針對性；性； （3） 收集數(shù)據(jù)應(yīng)仔細、清楚，能反映事實；收集數(shù)據(jù)應(yīng)仔細、清楚，能反映事實； （4） 慎重選用慎重選用“最差條件試驗最差條件試驗”或或“極限試驗極限