ADV療效欠佳患者的優(yōu)化治療策略ppt課件

1、1主任醫(yī)師，教授，醫(yī)學(xué)博士，博士生導(dǎo)師主任醫(yī)師，教授，醫(yī)學(xué)博士，博士生導(dǎo)師 現(xiàn)任第四軍醫(yī)大學(xué)現(xiàn)任第四軍醫(yī)大學(xué) 西京消化病醫(yī)院西京消化病醫(yī)院 肝病科主任肝病科主任中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)分會(huì)副主委中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)分會(huì)副主委中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)委員中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)委員中華醫(yī)學(xué)會(huì)藥物臨床研討評(píng)價(jià)委員會(huì)委員中華醫(yī)學(xué)會(huì)藥物臨床研討評(píng)價(jià)委員會(huì)委員中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組委員中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組委員國(guó)家自然科學(xué)基金特邀評(píng)審專家，中華肝臟病雜志編委國(guó)家自然科學(xué)基金特邀評(píng)審專家，中華肝臟病雜志編委 。獲國(guó)家自然科學(xué)基金面上工程獲國(guó)家自然科學(xué)基金面上工程3項(xiàng)，參與多項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)項(xiàng)，參與多項(xiàng)國(guó)

2、家自然科學(xué)基金的協(xié)作研討，發(fā)表論文基金的協(xié)作研討，發(fā)表論文30余篇。余篇。 韓英韓英 教授教授SEB1066812在中國(guó)在中國(guó), ,大量大量CHBCHB患者運(yùn)用阿德福韋酯治療患者運(yùn)用阿德福韋酯治療卻無(wú)法實(shí)現(xiàn)有效地控制病毒復(fù)制卻無(wú)法實(shí)現(xiàn)有效地控制病毒復(fù)制1.Data source: IMS National sales data 2019年5月2.P. Marcellin et.al. N Engl J Med 2019;348:808-16* *病毒學(xué)完全應(yīng)對(duì)病毒學(xué)完全應(yīng)對(duì):HBV DNA:HBV DNA400copies/ml400copies/mlSEB10668123.Hadziyann

3、is SJ, et al. Gastroenterology. 2019;131:1743-1751.HBV DNA 病毒載量病毒載量 48周時(shí)周時(shí) (log10copies/mL)6490%20%40%60%80%100% 3N = 124 , HBeAg- 192周時(shí)發(fā)生耐藥百分比ADVADV治療至治療至4848周周病毒載量病毒載量3 Log10 copies/ml3 Log10 copies/ml，192192周耐藥率顯著提高周耐藥率顯著提高SEB1066812阿德福韋酯治療欠佳的患者應(yīng)及時(shí)處置阿德福韋酯治療欠佳的患者應(yīng)及時(shí)處置SEB1066812無(wú)應(yīng)對(duì)、部分應(yīng)對(duì)、病毒學(xué)突破的定義無(wú)應(yīng)對(duì)

4、、部分應(yīng)對(duì)、病毒學(xué)突破的定義4.Lok AS, et al. Hepatology. 2019;45:507-539.1 log0-1.0-2.0-3.0-4.01.0Nadir抗病毒藥物6012181 log2 logHBV DNA改動(dòng)(log10 IU/mL) 月病毒學(xué)突破原發(fā)無(wú)應(yīng)對(duì)應(yīng)對(duì)欠佳SEB1066812患者的依從性與治療勝利具有親密關(guān)系患者的依從性與治療勝利具有親密關(guān)系HBV DNA95依從性依從性% %90807060504030201005.Preterson,et al.6thCoference ROI2019 abstract #92SEB1066812n 調(diào)查189例接受

5、口服抗病毒藥物(ADV 和ETV)治療的E抗原陰性的慢性乙型肝炎患者的依從性(adherence)n 結(jié)果顯示：隨著治療時(shí)間延伸，依從性不佳患者比例也隨之添加，兩組比例相仿ADV 組組 82 74 58 44ETV 組組 107 99 78 46美國(guó)長(zhǎng)期抗病毒治療依從性調(diào)查：美國(guó)長(zhǎng)期抗病毒治療依從性調(diào)查：治療時(shí)間越長(zhǎng)，依從性越差治療時(shí)間越長(zhǎng)，依從性越差6.Nghiem B. Ha et al.Dig Dis Sci. 2019;56:2423-2431.SEB1066812 對(duì)于療效欠佳的病人，要反復(fù)了解患者對(duì)藥物的依從性，對(duì)于依從性不好的病人，首先要提高患者的依從性，對(duì)于依從性好的病人，立刻

6、改動(dòng)治療方案。SEB1066812阿德福韋酯應(yīng)對(duì)不佳的優(yōu)化戰(zhàn)略阿德福韋酯應(yīng)對(duì)不佳的優(yōu)化戰(zhàn)略阿德福韋酯應(yīng)對(duì)不佳換用替諾福韋換用替諾福韋換用恩替卡韋換用恩替卡韋加用替比夫定加用替比夫定加用拉米夫定加用拉米夫定SEB1066812阿德福韋酯應(yīng)對(duì)不佳的優(yōu)化戰(zhàn)略阿德福韋酯應(yīng)對(duì)不佳的優(yōu)化戰(zhàn)略阿德福韋酯應(yīng)對(duì)不佳換用替諾福韋換用替諾福韋換用恩替卡韋換用恩替卡韋加用替比夫定加用替比夫定加用拉米夫定加用拉米夫定SEB1066812 7.Reijnders JG et.al Journal of Hepatology 2019 vol. 52 j 493500SEB1066812對(duì)于對(duì)于ADV治療欠佳的病人，無(wú)論能

7、否治療欠佳的病人，無(wú)論能否運(yùn)用過(guò)拉米夫定，轉(zhuǎn)換成恩替卡韋后血清學(xué)應(yīng)對(duì)較低運(yùn)用過(guò)拉米夫定，轉(zhuǎn)換成恩替卡韋后血清學(xué)應(yīng)對(duì)較低這項(xiàng)隊(duì)列研討，納入7個(gè)大型歐洲轉(zhuǎn)診中心2019年至2019年5月接受恩替卡韋單藥治療的一切慢性HBV感染成人患者。進(jìn)一步的納入規(guī)范為：?jiǎn)?dòng)恩替卡韋單藥治療時(shí)HBV DNA病毒載量2000 IU/mL，接受恩替卡韋單藥治療至少3個(gè)月接受恩替卡韋治療的核苷初治患者（n=104）曾接受ADV治療者（n=36）曾接受LAM（n=24）未接受LAM（n=12）基線HBV DNA6.31.76.11.85.72.0中位隨訪（月）11（3-23）12（3-31）14（6-25）病毒學(xué)應(yīng)答82

8、/104（79%）10/24（42%）9/12（75%）基因型耐藥0/104（0%）4/24（17%）0/12（0%）HBeAg轉(zhuǎn)陰6/32（19%）1/19（5%）1/7（14%）HBsAg轉(zhuǎn)陰0/104（0%）0/24（0%）0/12（0%） 7.Reijnders JG et.al Journal of Hepatology 2019 vol. 52 j 493500SEB10668128.Reijnders JG, et al. J Hepatol 2021;50 (4): 674-683.SEB1066812實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)至少6個(gè)月先前接受拉米夫定治療中位先前接受拉米夫定治療中位2

9、0個(gè)月范圍個(gè)月范圍12-70n=8未接受拉米夫定治療未接受拉米夫定治療n=6阿德福韋酯恩替卡韋 1 mg1次/天2名病人恩替卡韋2mg/天至少12個(gè)月該研討納入14例患者，6例患者未接受拉米夫定治療，8例患者先前接受拉米夫定治療中位20個(gè)月范圍12-70，其中6例患者出現(xiàn)耐藥。一切患者接受阿德福韋酯治療至少12個(gè)月后，病毒載量均5 log10 copies/mL，隨后改為恩替卡韋治療至少6個(gè)月。為了獲得更好的抗病毒應(yīng)對(duì)，將2例患者的恩替卡韋劑量添加為2 mg。中位隨訪15個(gè)月范圍8-238.Reijnders JG, et al. J Hepatol 2021;50 (4): 674-683.

10、n=14 患者人群 HBeAg陽(yáng)性慢乙肝患者 接受阿德福韋酯治療12個(gè)月，病毒載量5 log10 copies/mLSEB1066812BL 3 6 9 12ADV108642BL 3 6 9 12 150治療時(shí)間月0246810ETVHBV DNAALT中位中位HBV DNAlog10 c/mL) 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 4 察看到的患者數(shù)量* 1例患者接受LAM/ADV結(jié)合治療8.Reijnders JG, et al. J Hepatol 2021;50 (4): 674-683.結(jié)果結(jié)果-1：阿德福韋酯及序貫：阿德福韋酯及序貫恩替卡韋治療期間的中位恩替卡韋治療期間的中位

11、HBV DNA和和ALT程度程度接受過(guò)拉米夫定治療的接受過(guò)拉米夫定治療的8例患者情況例患者情況SEB1066812結(jié)果結(jié)果-2：阿德福韋酯及序貫：阿德福韋酯及序貫恩替卡韋治療期間的中位恩替卡韋治療期間的中位HBV DNA和和ALT程度程度BL 3 6 9 12ADV108642BL 3 6 9 12 150治療時(shí)間月治療時(shí)間月0246810ETVHBV DNAALT中位中位HBV DNAlog10 c/mL) 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 4 察看到的患者數(shù)量沒(méi)有接受過(guò)拉米夫定治療的沒(méi)有接受過(guò)拉米夫定治療的6例患者情況例患者情況8.Reijnders JG, et al. J Hep

12、atol 2021 ;50 (4): 674-683.SEB10668128.Reijnders JG, et al. J Hepatol 2021;50 (4): 674-683.結(jié)果結(jié)果-3-3：換用恩替卡韋后：換用恩替卡韋后沒(méi)有患者實(shí)現(xiàn)沒(méi)有患者實(shí)現(xiàn)HBeAgHBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換血清學(xué)轉(zhuǎn)換SEB1066812阿德福韋酯應(yīng)對(duì)不佳的優(yōu)化戰(zhàn)略阿德福韋酯應(yīng)對(duì)不佳的優(yōu)化戰(zhàn)略阿德福韋酯應(yīng)對(duì)不佳換用替諾福韋換用替諾福韋換用恩替卡韋換用恩替卡韋加用替比夫定加用替比夫定加用拉米夫定加用拉米夫定SEB1066812替諾福韋對(duì)阿德福韋酯治療欠佳患者的療效替諾福韋對(duì)阿德福韋酯治療欠佳患者的療效研討設(shè)計(jì)：研討設(shè)計(jì)：

13、患者：患者：160例例ADV治療治療24-96周時(shí)周時(shí)HBV DNA400copies/mL101例例HBeAg+; 23%拉米夫定經(jīng)治拉米夫定經(jīng)治; 7例拉米夫定耐藥患者例拉米夫定耐藥患者替諾福韋治療至替諾福韋治療至96周周 基線 最長(zhǎng)時(shí)間96周N=160TDF治療組治療組ADV治療24-96周時(shí)HBV DNA400copies/mL9.Manns, M et al, J. of hepatology 2019 vol.52 S393SEB1066812結(jié)論：結(jié)論：TDF治療治療ADV療效欠佳患者療效欠佳患者96周時(shí)，約周時(shí)，約3/4患者獲患者獲得完全病毒抑制得完全病毒抑制, 但但HBeAg

14、血清學(xué)轉(zhuǎn)換率只需血清學(xué)轉(zhuǎn)換率只需10%患者比例HBeAg+患者96周療效患者比例9.Manns, M et al, J. of hepatology 2019 vol.52 S393HBeAg + 患者患者SEB1066812整體患者人群整體患者人群阿德福韋酯應(yīng)對(duì)不佳的優(yōu)化戰(zhàn)略阿德福韋酯應(yīng)對(duì)不佳的優(yōu)化戰(zhàn)略阿德福韋酯應(yīng)對(duì)不佳換用替諾福韋換用替諾福韋換用恩替卡韋換用恩替卡韋加用替比夫定加用替比夫定加用拉米夫定加用拉米夫定SEB106681210.Chen EQ, et al. Antiviral Therapy in press SEB1066812研討設(shè)計(jì)和入組規(guī)范研討設(shè)計(jì)和入組規(guī)范lHBV D

15、NA程度3log10 copies/mll不思索HBeAg形狀和ALT程度.入組規(guī)范入組規(guī)范: 排除規(guī)范排除規(guī)范: l已證明ADV耐藥 (rtA181V or rtN236T); lHCV或HIV抗體呈陽(yáng)性l哺乳期,妊娠期或預(yù)備懷孕的患者l合并其他肝臟疾病或其他嚴(yán)重疾病l進(jìn)展性的肝臟疾病(包括,失代償性肝硬化,重癥肝炎,肝癌)ADV治療超越12個(gè)月HBV DNA 3 log10 copies/mL (n=109)其他治療方法治療n=29分析1年的臨床結(jié)果LAM+ADVn=40繼續(xù)治療繼續(xù)治療完成1年的治療療程n=37隨訪喪失或轉(zhuǎn)向其他方法治療n=3LdT+ADVn=40隨訪喪失或轉(zhuǎn)向其他方法治

16、療n=5完成1年的治療療程n=35患者流程圖 10.Chen EQ, et al. Antiviral Therapy in press SEB1066812兩組患者的基線情況具有可比性兩組患者的基線情況具有可比性10.Chen EQ, et al. Antiviral Therapy in press SEB1066812ADV+LdT組的組的HBeAg轉(zhuǎn)陰率高于轉(zhuǎn)陰率高于ADV+LAM組組HBeAg轉(zhuǎn)陰率2/2810/26P=0.006結(jié)果結(jié)果:12個(gè)月時(shí)，個(gè)月時(shí)，ADV+LdT組組的累計(jì)血清學(xué)應(yīng)對(duì)率顯著高于的累計(jì)血清學(xué)應(yīng)對(duì)率顯著高于ADV+LAM組組10. Chen EQ, et al.

17、 Antiviral Therapy in press HBeAg /抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換率ADV+LdT組的組的HBeAg/抗抗-HBe血清學(xué)血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于轉(zhuǎn)換率高于ADV+LAM組組1/287/26P=0.022SEB1066812生化學(xué)應(yīng)對(duì)率生化學(xué)應(yīng)對(duì)率生化學(xué)應(yīng)對(duì)率類似生化學(xué)應(yīng)對(duì)率類似病毒學(xué)應(yīng)對(duì)率病毒學(xué)應(yīng)對(duì)率類似病毒學(xué)應(yīng)對(duì)率類似結(jié)果結(jié)果:12月時(shí)月時(shí)兩治療組的生化學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)對(duì)類似兩治療組的生化學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)對(duì)類似19/2518/2030/3731/35P=0.269P=0.37710. Chen EQ, et al. Antiviral Therapy in press SEB1066

18、812 ADV+LAM組有2例患者分別發(fā)生rtM204V/I變異和rtL180M變異，1例患者發(fā)生rtN236T變異。 ADV+LdT組有2例患者發(fā)生rtM204V/I+rtL180M變異。病毒學(xué)突破率耐藥耐藥10. Chen EQ, et al. Antiviral Therapy in press SEB1066812阿德福韋酯療效欠佳患者阿德福韋酯療效欠佳患者改動(dòng)治療方案時(shí)改動(dòng)治療方案時(shí)除了思索改善療效外除了思索改善療效外還應(yīng)同時(shí)降低腎臟損害風(fēng)險(xiǎn)還應(yīng)同時(shí)降低腎臟損害風(fēng)險(xiǎn)SEB1066812方法:運(yùn)用eGFR評(píng)價(jià)腎功能.在排除急性腎損傷的情況下,延續(xù)兩次檢測(cè)eGFR低于正常值,定義為腎功能

19、損害.結(jié)果:阿德福韋酯治療患者,5年GFR下降發(fā)生率累計(jì)達(dá)34.7%,輕度 中度 重度腎損害的嚴(yán)重程度輕度，較基線下降20%30%；中度，30%50%；重度， 50%020406080(%) 24 36 48 60 42 60 68 662.6% 7.9% 14.8% 22.9% 34.7%數(shù)量累計(jì)發(fā)生率(%)治療時(shí)間月腎損害累計(jì)發(fā)生率00.20.40.6累計(jì)發(fā)生率11. Kim YJ. Et,al J Gastroenterol Hepatol. 2019 Feb;27(2):306-1234.7%阿德福韋酯治療阿德福韋酯治療可引起部分患者腎小球?yàn)V過(guò)率可引起部分患者腎小球?yàn)V過(guò)率GFRGFR降低降低SEB1066812在在ADV治療的病人中治療的病人中ADV是腎功能惡化獨(dú)立預(yù)測(cè)要素是腎功能惡化獨(dú)立預(yù)測(cè)要素GRF估計(jì)值從基線下降20的預(yù)測(cè)因素患者特征風(fēng)險(xiǎn)比 (95% CI)P-值年齡 503.02 (1.426.44)