順鉑腎毒性研究進展最新

1、順鉑腎毒性研究進展順鉑腎毒性研究進展查閱文獻:胡小鳳 李云茜整理資料：楊芳 劉秋燕PPT制作：程瑞 楊燦匯報者：李俠2017-04-172.順鉑簡介順鉑簡介3.順鉑腎毒性損傷機制順鉑腎毒性損傷機制4.順鉑腎毒性損傷的防護順鉑腎毒性損傷的防護內(nèi)容內(nèi)容1.全球腫瘤一般現(xiàn)狀全球腫瘤一般現(xiàn)狀5.小結(jié)及展望小結(jié)及展望數(shù)據(jù)顯示：2012年全球新增約1410萬例癌癥病例，癌癥死亡人數(shù)達820萬，與之相比，2008年的數(shù)據(jù)分別為1270萬和760萬。世界范圍內(nèi)診斷的最常見癌癥依次為肺癌（180萬，13%）、乳腺癌（170萬，11.9%）和結(jié)直腸癌（140萬，9.7%），最主要致死癌癥為肺癌（160萬，19.4

2、%）、肝癌（80萬，9.1%）和胃癌（70萬，8.8%）。一、腫瘤現(xiàn)狀一、腫瘤現(xiàn)狀外科手術(shù)放射治療物理治療支持對癥治療綜合治療綜合治療中醫(yī)中藥治療生物治療化學(xué)藥物治療介入治療一、腫瘤現(xiàn)狀一、腫瘤現(xiàn)狀( (綜合治療綜合治療) ) 順鉑屬于細(xì)胞周期非特異性藥。 為鉑的金屬絡(luò)合物，作用似烷化劑。 主要作用于DNA鏈間及鏈內(nèi)交鏈，形成DDPDNA復(fù)合物，干擾DNA復(fù)制，或與核蛋白及胞漿蛋白結(jié)合。 順鉑是當(dāng)前臨床上最有效和最常用的抗腫瘤藥物之一，廣泛用于膀胱癌、卵巢癌、頭頸部鱗癌、睪丸癌、非小細(xì)胞肺癌等多種實體腫瘤。 二、順鉑二、順鉑-一般特點一般特點1234 順鉑抗癌藥物的優(yōu)點是: 1抗癌作用強，抗癌

3、活性高； 2毒性譜與其他藥物有所不同，因此易與其他抗癌藥配伍; 3與其他抗癌藥物少有交叉耐藥性，具有較廣的抗癌譜. 順鉑抗癌藥物的缺點是： 1嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，包括腎毒性、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性。 2水溶性小，在體內(nèi)不易代謝； 3易產(chǎn)生耐藥性； 4對某些瘤細(xì)胞活性較低，如乳腺癌、結(jié)腸癌等; 5須注射給藥。 二、順鉑二、順鉑-優(yōu)缺點優(yōu)缺點12臨床順鉑化療腎損害發(fā)生率為25% 35% 二、順鉑二、順鉑-腎毒性的危險因素腎毒性的危險因素患者因素：患者因素：高齡高齡低功能狀態(tài)低功能狀態(tài)營養(yǎng)不良營養(yǎng)不良脫水脫水鉻共病、糖尿病、肝功能障礙鉻共病、糖尿病、肝功能障礙并發(fā)腎毒性藥物使用（碘造影劑并發(fā)腎毒性

4、藥物使用（碘造影劑 NSAIDS NSAIDS 吉西他濱）吉西他濱）電解質(zhì)紊亂（低鎂）電解質(zhì)紊亂（低鎂）過度抽煙過度抽煙順鉑藥物相關(guān)因素：順鉑藥物相關(guān)因素：高劑量的使用（超過高劑量的使用（超過50mg/m250mg/m2）用藥頻率用藥頻率累積劑量累積劑量水化與順鉑使用的管理水化與順鉑使用的管理順鉑腎損傷臨床表現(xiàn)順鉑腎損傷臨床表現(xiàn)： 二、順鉑二、順鉑-腎毒性表現(xiàn)腎毒性表現(xiàn)急性腎功能損傷急性腎功能損傷低鎂血癥低鎂血癥Fanconi-Fanconi-綜合癥綜合癥遠(yuǎn)端腎小管酸中毒遠(yuǎn)端腎小管酸中毒兩個階段兩個階段a.a.早期階段（早期階段（2424至至4848小時）可自行小時）可自行消失。通過血管加壓素

5、和阿司匹林消失。通過血管加壓素和阿司匹林預(yù)防。預(yù)防。b.b.第二階段（第二階段（7272至至9696小時）腎小球小時）腎小球濾過率下降，與腎髓質(zhì)的緊張性有濾過率下降，與腎髓質(zhì)的緊張性有關(guān)。關(guān)。血栓性微血管病血栓性微血管病順鉑誘導(dǎo)的葡萄糖耐受不良順鉑誘導(dǎo)的葡萄糖耐受不良 損傷形式：急性腎功能損傷、慢性腎功能衰竭 部位：腎小球、腎小管 特別是近曲小管和集合管是順鉑腎損傷的主要靶位； 三、順鉑腎毒性損傷機制三、順鉑腎毒性損傷機制（1）順鉑主要通過腎臟排泄，藥物濃度在腎臟中分布最高, 腎臟中又以腎小管濃度最高， 在體內(nèi)無生物轉(zhuǎn)化, 以原形或 Pt-DNA 結(jié)合物的形式絕大部分經(jīng)腎臟排出。（2）順鉑及其

6、代謝產(chǎn)物在腎小球濾過的同時, 也可在腎小管再分泌和再吸收。（3）細(xì)胞對順鉑的攝取不具飽和性, 即使達到藥物溶解度極限仍能進入細(xì)胞 。 三、順鉑腎毒性損傷機制（三、順鉑腎毒性損傷機制（1）順鉑腎毒性作用基礎(chǔ)：高濃度分布、長時間蓄積 三、順鉑腎毒性損傷機制（三、順鉑腎毒性損傷機制（2） 順鉑引起腎小管細(xì)胞凋亡細(xì)胞死亡細(xì)胞死亡細(xì)胞凋亡壞死高濃度的順鉑（800 mol/L）引起腎小管上皮細(xì)胞壞死。低濃度的順鉑（8 mol/L）則引起凋亡。線粒體介導(dǎo)的內(nèi)源性途徑死亡受體介導(dǎo)的外源性途徑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑。 三、順鉑腎毒性損傷機制（三、順鉑腎毒性損傷機制（2） 順鉑引起腎小管細(xì)胞凋亡Pabla N，Dong

7、Z Cisplatin nephrotoxicity: mechanisms and renoprotective strategiesJ Kidney Int，2008，73( 9) : 994-1007（1）早期的實驗發(fā)現(xiàn)在順鉑腎毒性小鼠模型中腎臟TNF- 表達增加，并且在使用TNF- 抑制劑或敲除小鼠TNF- 基因能顯著降低順鉑引發(fā)的腎功能不全和組織學(xué)損傷，這表明TNF- 表達增加在順鉑腎毒性中起重要作用。（2）TNF- 能激活促炎細(xì)胞因子和趨化因子，使白細(xì)胞聚集，引發(fā)氧化應(yīng)激，加劇腎臟損害。（5）其他細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)錄生長因子-、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、細(xì)胞間黏附分子和血紅素加氧酶-1 等也

8、和順鉑腎毒性有關(guān)。 三、順鉑腎毒性損傷機制（三、順鉑腎毒性損傷機制（3）炎癥反應(yīng)（1）Sanchez-Gonzalez PD, Lopez-Hernandez FJ, Perez-Barriocanal F, et al.Quercetin reduces cisplatin nephrotoxicity in rats without compromisingits anti-tumour activity. Nephrol Dial Transplant, 2011, 26: 3484-3495.2 Ramesh G, Reeves WB. p38 MAP kinase inhibitio

9、n ameliorates cisplatin nephrotoxicity in mice. Am J Physiol Renal Physiol, 2005, 289:F166-F174.3 dos Santos NA , Rodrigues MA, Martins NM, et al. Cisplatin- induced nephrotoxicity and targets of nephroprotection: an update. Arch Toxicol,2012, 86: 1233-1250.（1） 順鉑在腎臟的長時間蓄積是由于其抑制了腎小管細(xì)胞刷狀緣和側(cè)膜的有機陽離子轉(zhuǎn)運系

10、統(tǒng), 使藥物及其代謝產(chǎn)物排泄障礙。（2）順鉑還可引起細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的破壞。（3）改變多種轉(zhuǎn)運酶的活性, 破壞細(xì)胞正常的離子平衡, ADP 增加, 繼發(fā)細(xì)胞物質(zhì)轉(zhuǎn)運、合成、代謝功能障礙, 并可損傷其它細(xì)胞器的功能。 三、順鉑腎毒性損傷機制（三、順鉑腎毒性損傷機制（4）順鉑對離子轉(zhuǎn)運蛋白的影響（1)直接損傷線粒體DNA, 或產(chǎn)生大量的自由基攻擊以及改變離子轉(zhuǎn)運蛋白活性進而破壞細(xì)胞離子平衡，使線粒體跨膜電位降低, 通透性改變。從而影響腎小管上皮細(xì)胞線粒體功能,導(dǎo)致 ATP 生成障礙, 細(xì)胞功能紊亂, 缺氧壞死。（2）線粒體的損傷可使氧化呼吸鏈功能受損, 引起活性氧(ROS) 生成量進一步增加和積聚, 從

11、而進一步引起線粒體的氧化損傷, 形成惡性循環(huán)。 三、順鉑腎毒性損傷機制（三、順鉑腎毒性損傷機制（5）順鉑導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞線粒體損傷 (1)順鉑可引起血漿和腎皮質(zhì)巰基、 谷胱甘肽過氧化物酶的減少，丙二醛的增高。 (2)順鉑在水合代謝過程中有大量的氧自由基產(chǎn)生，這些自由基能導(dǎo)致細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，并使膜蛋白功能受損，最終破壞核酸和染色體 。 三、順鉑腎毒性損傷機制（三、順鉑腎毒性損傷機制（6） 與氧化應(yīng)激機制有關(guān)王 黎，裴 瑞，楊紅梅，等 順鉑誘導(dǎo)腎損傷過程中腎皮質(zhì)脂質(zhì)過氧化的變化J 中國應(yīng)用生理學(xué)雜志，2004，20( 4) : 393-395石凡華，梁瑞蘭，高慧英，等 順鉑劑量與腎功能損傷

12、相關(guān)性的實驗觀察J 濰坊醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2005，27( 4) : 262-263 三、順鉑腎毒性損傷機制（三、順鉑腎毒性損傷機制（7）其他 （1） 轉(zhuǎn)化生長因子- (TGF-)、結(jié)締組織生長因子(CTGF)、IL-、 等概念的提出, 順鉑腎毒性發(fā)病機制得到了更進一步的解釋。（2）順鉑可引起的腎小管上皮細(xì)胞受體介導(dǎo)的細(xì)胞攝粒作用的損傷。（3）可能與腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)鈣超載有關(guān) 。（1）周棟, 孫偉.順鉑腎毒性發(fā)病機制及其防治的研究近況.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志, 2004, 5(10):617-618.（2）TakanoM, NakanishiN, kitaharaY, etal.Cisplatini

13、nducedinhibition ofreceptor-mediatedendocytosisofproteininthekidney.KidneyInternational,2002, 62(5):1707-1717.炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)線粒體線粒體途徑途徑 三、順鉑腎毒性損傷機制三、順鉑腎毒性損傷機制細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑徑死亡受體死亡受體途徑途徑 四、順鉑腎毒性防護（四、順鉑腎毒性防護（1） （1）以血肌酐、尿素氮等作為順鉑腎毒性的監(jiān)測指標(biāo)。由于腎臟有儲備力和代償力，故腎功能輕度或早期受損時，血肌酐、尿素氮通常無變化，而當(dāng)其高于正常時，說明有效腎單位的60%70%已受損害。 （2

14、）早期檢測指標(biāo)：尿中的趨化因子（CC 基序）配體2（單核細(xì)胞趨化蛋白1）、組織KIM-1和尿液簇蛋白、尿液vanin-1 等可作為損傷標(biāo)記物用于順鉑引起的腎毒性的早期檢測。腎毒性指標(biāo)檢測（1）Nishihara K, Masuda S, Shinke H, et al. Urinary chemokine (CC motif)ligand 2 (monocyte chemotactic protein-1) as a tubular injury marker for early detection of cisplatin-induced nephrotoxicity. Biochemica

15、l pharmacology,2013, 85:570-82.2 Vinken P, Starckx S, Barale-Thomas E, et al. Tissue Kim-1 and urinaryclusterin as early indicators of cisplatin-induced acute kidney injury in rats.Toxicologic pathology, 2012, 40: 1049-1062. 四、順鉑腎毒性防護（四、順鉑腎毒性防護（2）（1）給藥前應(yīng)充分水化，一般化療的第1天和第2天每天補給液體3 000 4 000 ml, 第3天2 00

16、0 3 000 ml?？梢宰们榧尤胨倌蚧蛴酶事洞?。水化可以降低藥物在腎小管中蓄積。（2）將順鉑溶于高滲NaCl 中靜脈滴注，高氯液體能增加順鉑分子的穩(wěn)定性，抑制其在細(xì)胞中的水解,減少腎毒性。通過水化處理減小腎毒性 四、順鉑腎毒性防護（四、順鉑腎毒性防護（3）硫代硫酸鈉( Sodium Thiosulfate)是一 種競爭性抑制劑，是臨床上經(jīng)常使用的一種拮抗劑，它通過巰基與順鉑進行共價結(jié)合，進而抑制順鉑的毒性，但它同時會抑制順鉑的抗癌活性，所以，目前臨床上一般采用順鉑動脈注射，硫代硫酸鈉靜脈推注的方法。應(yīng)用拮抗劑減小腎毒性 四、順鉑腎毒性防護（四、順鉑腎毒性防護（4）常用的抗氧化劑有維生素A、C

17、、E，谷胱甘肽等。甲巰咪唑和氨磷汀能清除體內(nèi)的自由基，也可減輕順鉑的腎毒性。鐵螯合劑對順鉑腎毒性有保護作用應(yīng)用抗氧化劑減小腎毒性曾健，勞山 順鉑腎毒性機制及其防護的研究進展J 中國實用醫(yī)藥，2008，3( 10) : 194-195 四、順鉑腎毒性防護（四、順鉑腎毒性防護（5） 中藥對減輕順鉑腎毒性的療效已為臨床證實。如：銀杏葉提取物、燈盞細(xì)辛、靈芝多糖、黃芪、保元排毒丸、等。聯(lián)合中藥減小腎毒性（1）GulecM, IrazM, YilmazHR, etal.Theeffectsofginkgobilobaextract ontissueadenosinedeaminase, xanthine

18、oxidase, myeloperoxidase, malondialdehyde, andnitricoxideincisplatin-inducednephrotoxicity.ToxicologyandIndustrialHealth, 2006, 22(3):125-130.（2）康紅鈺，任亮，張印坡，等 燈盞花素對順鉑腎損害的防治及抗氧化的實驗J 腫瘤防治研究，2012，39( 2) : 154-1563 張培，呂蒙瑩，劉勸，等 中藥對鉑類抗腫瘤藥物的減毒增效作用研究進展J 藥學(xué)進展，2013，37( 5) : 207-214 四、順鉑腎毒性防護（四、順鉑腎毒性防護（6）（1）醋酸鋅

19、可以減輕順鉑腎毒性作用。鋅是人體內(nèi)抗氧化酶、能力代謝、電子傳遞鏈的重要輔酶, 是構(gòu)成膜蛋白的成分。它可以影響細(xì)胞膜的通透性, 影響金屬離子催化脂質(zhì)氧化反應(yīng), 激活谷胱甘肽還原酶, 使得還原型谷胱甘肽生成增多, 增強機體的抗氧化能力。（2）L-精氨酸也具有預(yù)防順鉑腎毒性的作用, 其機制可能為L-精氨酸NO合成底物, L-精氨酸的補充增加了腎臟內(nèi)NO, NO可以舒張血管, 改善腎臟微循環(huán)。其他藥物王京芬.L-Arg預(yù)防大劑量順鉑所致家兔急性腎毒性的實驗研究.臨床腫瘤學(xué)雜志, 2001, 6(3):215. 五、小結(jié)與展望五、小結(jié)與展望1.1.順鉑作為一線高效廣譜抗腫瘤藥物，是多種腫瘤化療的基礎(chǔ)藥物

20、。順鉑作為一線高效廣譜抗腫瘤藥物，是多種腫瘤化療的基礎(chǔ)藥物。2.2.在使用過程中出現(xiàn)的腎毒性，為多種機制的綜合作用。在使用過程中出現(xiàn)的腎毒性，為多種機制的綜合作用。3.3.在順鉑使用過程中注意水化、腎臟保護劑、抗氧化劑、拮抗劑、中在順鉑使用過程中注意水化、腎臟保護劑、抗氧化劑、拮抗劑、中醫(yī)藥等的聯(lián)合使用。醫(yī)藥等的聯(lián)合使用。4.4.展望：展望：生物導(dǎo)彈技術(shù)。生物導(dǎo)彈技術(shù)。 選擇對腫瘤具有高度選擇性的單克隆抗體選擇對腫瘤具有高度選擇性的單克隆抗體或是多糖作為載體或是多糖作為載體, , 通過化學(xué)偶聯(lián)組成生物導(dǎo)彈通過化學(xué)偶聯(lián)組成生物導(dǎo)彈, , 將順鉑定向送到腫將順鉑定向送到腫瘤部位瘤部位, , 存在于

21、腫瘤細(xì)胞中的酶催化載體水解存在于腫瘤細(xì)胞中的酶催化載體水解, , 釋放順鉑。這不但減釋放順鉑。這不但減少了順鉑的用藥量少了順鉑的用藥量, ,還可以提高療效還可以提高療效, ,降低不良反應(yīng)。降低不良反應(yīng)。1234參考文獻Chirino YI, Pedraza-Chaverri J. Role of oxidative and nitrosative stress in cisplatin-induced nephrotoxicity. Exp Toxicol Pathol, 2009, 61: 223-242.Guerrero-Beltrn CE, Caldern-Oliver M, Martn

22、ez-Abundis E, et al.Protective effect of sulforaphane against cisplatin-induced mitochondrial alterations and impairment in the activity of NAD (P) H: quinone oxidoreductase 1 and glutamyl cysteine ligase: studies in mitochondria isolated from rat kidney and in LLC-PK1 cells. Toxicology letters, 201

23、0,199: 80-92.Rodrigues MA, Rodrigues JL, Martins NM, et al. Carvedilol protects against cisplatin-induced oxidative stress, redox state unbalance and apoptosis in rat kidney mitochondria. Chemico-biological interactions,2011, 189: 45.Chirino YI, Trujillo J, Snchez-Gonzlez DJ, et al. Selective iNOS i

24、nhibition reduces renal damage induced by cisplatin. Toxicology letters,2008, 176: 48-57.Rodrigues MA, Rodrigues JL, Martins NM, et al. Carvedilol protects against cisplatin-induced oxidative stress, redox state unbalance and apoptosis in rat kidney mitochondria. Chemico-biological interactions,2011

25、, 189: 45.Chirino YI, Trujillo J, Snchez-Gonzlez DJ, et al. Selective iNOS inhibition reduces renal damage induced by cisplatin. Toxicology letters,2008, 176: 48-57.Nishihara K, Masuda S, Shinke H, et al. Urinary chemokine (CC motif) ligand 2 (monocyte chemotactic protein-1) as a tubular injury mark

26、er for early detection of cisplatin-induced nephrotoxicity. Biochemical pharmacology,2013, 85:570-82.Vinken P, Starckx S, Barale-Thomas E, et al. Tissue Kim-1 and urinary clusterin as early indicators of cisplatin-induced acute kidney injury in rats. Toxicologic pathology, 2012, 40: 1049-1062.Hosoha

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