【Nature、Cell聚焦】癌癥免疫療法“最新綜述”

1、Nature、Cell聚焦】癌癥免疫療法“最新綜述”近幾年，癌癥免疫療法進入飛速發(fā)展階段，然而盡管這一突破性的技術給科學界帶來了很大的驚喜，也吸引了一大批制藥企業(yè)加入這一領域，但包括檢查點抑制劑、過繼細胞療法、癌癥疫苗在內(nèi)的各項技術仍存在很多需要克服的障礙。近期，Cell、Nature等雜志發(fā)表了多篇癌癥免疫綜述，共同探討了推動免疫治療發(fā)展的方法。目前免疫治療大致有兩種：第一種是免疫細胞療法。簡單說就是抽取患者體內(nèi)的免疫細胞，把腫瘤的特征“告訴”免疫細胞，在體外誘導出可能具有殺傷腫瘤能力的細胞，再輸回患者體內(nèi)進行“戰(zhàn)斗”。此類療法包括LAK，DC，CIK，DC-CIK，CAR-T，TCR-T，

2、NK，CAR-NK，腫瘤浸潤性淋巴細胞（TILs）等等。但是經(jīng)過十數(shù)年的研究，大浪淘沙始到金，眼下有出色作用的是CAR-T，TCR-T這兩種細胞治療方法。另一種是免疫檢測點阻斷劑藥物。這些藥物能使癌細胞周圍削弱免疫系統(tǒng)的信號失效，使免疫細胞不被蒙蔽，繼續(xù)攻擊腫瘤細胞。如抗體阻斷CTLA-4以及PD-1通路，能阻斷腫瘤細胞對T細胞的“欺騙”讓T細胞恢復對腫瘤細胞識別和殺傷的能力。魏則西托香港朋友帶回來的產(chǎn)生療效的“靶向藥”Keytruda正屬于PD-1抗體藥物，是被美國FDA批準的首個PD-1抗體藥物。本文中，盤點了近期癌癥免疫療法的研究進展。Science：癌癥免疫療法重大突破，利用他人的T細

3、胞抵抗癌癥doi：10.1126/science.aaf2288在一項新的研究中，來自荷蘭癌癥研究所、挪威奧斯陸大學和丹麥哥本哈根大學的研究人員在癌癥免疫療法上取得新的突破，他們證實即便一個人自己的T細胞（一類免疫細胞）不能夠識別和抵抗他們自身的腫瘤，但是其他人的T細胞可能會做到這點。相關研究結果于2016年5月19日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標題為“Targetingofcancerneoantigenswithdonor-derivedTcellreceptorrepertoires”。這項研究證實將來自癌細胞的發(fā)生突變的DNA加入到來自健康供者的T細胞中能夠讓健康供者的T細胞產(chǎn)

4、生免疫反應。在將來自這些供者T細胞的特定組分導入回到癌癥病人的T細胞中后，研究人員能夠讓癌癥病人自己的T細胞識別癌細胞。作為一個快速發(fā)展的領域，癌癥免疫療法旨在開發(fā)讓人體自己的免疫系統(tǒng)抵抗癌癥的技術。有多種可能的原因能夠阻止T細胞識別癌細胞。首先，T細胞的活性受到很多能夠干擾它們功能的抑制因素的控制，而且讓這些抑制因素失效的療法如今正在很多人類癌癥中開展測試。其次，在一些病人體內(nèi)，免疫系統(tǒng)可能并不會在第一時間將癌細胞作為異常細胞加以識別。也因此，幫助免疫系統(tǒng)更好地識別癌細胞是癌癥免疫療法的主要目標之一。PNAS：癌癥免疫治療新階段療效更強副作用更小doi：10.1073/pnas.160476

5、5113最近，來自美國Dana-Farber癌癥研究所的研究人員在國際學術期刊PNAS上報道了他們的一項最新研究進展，他們通過對一種免疫細胞的天然特性進行研究，找到了用于癌癥免疫治療的新方法，能夠避免其他方法的一些缺陷。這項新方法通過觸發(fā)腫瘤內(nèi)部關鍵免疫細胞發(fā)生細胞類型的轉變，引起免疫系統(tǒng)對腫瘤進行免疫攻擊。這種關鍵免疫細胞就是Treg細胞，通常情況下這類細胞能夠阻礙效應T細胞對腫瘤進行攻擊。研究人員發(fā)現(xiàn)消除Treg細胞內(nèi)的一種關鍵蛋白就能使Treg細胞變得不穩(wěn)定，隨后變成效應T細胞，參與對腫瘤的免疫攻文章作者表示，最關鍵的發(fā)現(xiàn)在于Treg細胞向效應T細胞的轉化只在腫瘤內(nèi)部的炎癥環(huán)境下發(fā)生，正

6、常組織內(nèi)的Treg細胞仍然對局部效應T細胞具有限制作用，可以避免健康器官和組織受到攻擊而發(fā)生損傷。Cell：癌癥免疫療法和靶向療法聯(lián)合的前世今生doi：10.1016/j.cell.2015.03.030近日，刊登在國際雜志Cell上的一篇研究論文中，來自德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員通過研究表示，利用免于免疫系統(tǒng)攻擊癌癥的藥物同基因組靶向療法相結合或許可以更好地幫助治療癌癥患者。靶向療法：頻繁但卻反應短暫在過去30年里研究者已經(jīng)闡明了許多參與癌癥發(fā)生的分子機制，而同時研究者也鑒別出了許多可以誘發(fā)癌癥的遺傳突變，而針對這些致癌的遺傳缺陷的靶向藥物被證明在很多患者的初期治療中是有作用的

7、，比如靶向作用BRAF基因突變的藥物在幾乎一半的黑色素瘤患者中都可以抑制腫瘤的發(fā)生；然而耐藥性隨之而來，因為腫瘤擁有多種基因組缺失，其就可以幫助腫瘤細胞在藥物療法后產(chǎn)生一種耐藥性，BRAF抑制劑在臨床試驗中可以將患者的生存中值延長至7個月。NatMed：CD47是癌癥免疫檢查點療法的新型靶點doi：10.1038/nm.3931CD47主要表達于癌細胞表面，通常被認為是癌細胞免于宿主免疫系統(tǒng)攻擊的保護性受體。最近一項研究表明T細胞與樹突狀細胞（DC）可以通過CD47阻斷效應發(fā)揮抗腫瘤的效應。巨噬細胞發(fā)揮吞噬效應需要兩個信號同時起作用：一個是靶向細胞表面的"eatme"信號的

8、激活，另一個是同意目標表面"don'teatme"信號的失活。任何一個信號的缺少都不足以引發(fā)吞噬效應的發(fā)生。越來越多的證據(jù)表明，CD47是一類"don'teatme"信號，它通過與巨噬細胞表面的SIRP-a相互結合抑制巨噬細胞的同能。CD47作為癌癥治療的靶點具有不可比擬的優(yōu)勢：1.它廣泛地表達于各類癌細胞表面，因此可以用于治療各種類型的癌癥；2.正常細胞由于缺乏"eatme"signal，因此單單阻斷CD47并不能引發(fā)巨噬細胞對正常細胞的吞噬效應，因此CD47阻斷劑的副作用也十分小。Nature新研究找到增強癌癥免疫

9、治療的新策略doi：10.1038/nature15520許多研究已經(jīng)證明免疫療法在對一些癌癥病人的治療過程中非常成功，但盡管有這些成功案例的存在，我們?nèi)匀蛔⒁獾酱蟛糠植∪瞬⒉粫@種治療方法產(chǎn)生應答。最近，由美國密歇根大學的科學家們領導的一項研究揭示了對免疫治療藥物產(chǎn)生抵抗的腫瘤其內(nèi)部所發(fā)生的分子變化。相關研究結果發(fā)表在國際學術期刊Nature上。一些研究已經(jīng)表明含有大量促炎癥T細胞的腫瘤對基于PD-L1和PD-1抑制劑的免疫療法應答情況更好。而炎癥水平較低或T細胞數(shù)目較少的腫瘤對上述免疫療法的應答情況相對較差。但在腫瘤內(nèi)部的微環(huán)境中T細胞究竟如何得到調(diào)控一直不被人所知。在這項研究中研究人員

10、對人類和小鼠卵巢癌模型進行了研究，他們用表觀遺傳藥物對癌癥模型進行處理，結果發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)部的T細胞數(shù)目出現(xiàn)增加。他們還在他們的模型中觀察到表觀遺傳藥物能夠增強PD-L1阻斷藥物的抗腫瘤效應。Science:新研究為癌癥免疫治療開辟新道路DOI：10.1126/science.aad0616近日，來自美國丹娜法伯癌癥研究所的科學家們在著名國際學術期刊science上發(fā)表了一項最新研究進展，他們將腫瘤在免疫系統(tǒng)中最好的"朋友"變成了它們最大的"敵人"。這一發(fā)現(xiàn)將對癌癥免疫治療方法提供重要啟示。文章作者HarveyCantor說道:"我們的研究結果為基

11、于免疫系統(tǒng)的癌癥治療方法提供了新的策略，通過靶向細胞內(nèi)限制免疫細胞對癌細胞產(chǎn)生應答的信號途徑，我們就可以將其變?yōu)榘┘毎麣⑹?。而如何開發(fā)觸發(fā)這一變化的抗體和小分子藥物是我們?nèi)匀幻媾R的挑戰(zhàn)。"當機體處于感染或炎癥狀態(tài)時，效應T細胞會發(fā)生快速改變，它們會將自己武裝起來并且分成不同群組靶向特定的疾病細胞。調(diào)節(jié)性T細胞是機體內(nèi)另外一種免疫細胞，它們能夠?qū)π猅細胞進行調(diào)節(jié)，防止效應T細胞損傷正常組織。Science：腸道微生物竟然影響癌癥免疫治療效果？DOI：10.1126/science.aac4255檢查點抑制劑是能夠喚醒免疫系統(tǒng)抵抗腫瘤的新型藥物，對癌癥的治療具有顯著的療效。然而一些臨床

12、結果表明該類藥物對一部分病人并沒有效果。最近兩篇研究文章對此內(nèi)在的機理進行了闡釋。作者們認為這部分病人體內(nèi)的微生物種群存在異常，因而不能正常地產(chǎn)生免疫反應。這兩項研究第一次將免疫檢查點抑制劑與腸道的菌群聯(lián)系起來。正常情況下，免疫細胞表面的一些受體能夠限制其對自體組織進行殺傷。然而腫瘤組織同樣能夠激活這些受體，導致特異性的免疫細胞無法對其進行識別與殺傷。像ipilimumab等免疫檢查點抑制劑則能夠通過阻止腫瘤細胞對這些受體的激活而維持免疫細胞的活性。Nature：調(diào)節(jié)膽固醇代謝增加T細胞抗腫瘤效應doi：10.1038/nature17412作為免疫系統(tǒng)的得力干將，T細胞監(jiān)測腫瘤，并且直接發(fā)揮

13、抗腫瘤效應。然而，腫瘤通過腫瘤微環(huán)境中的多種機制逃避T細胞攻擊。重新激活T細胞的抗腫瘤作用已被證實在治療多種癌癥中具有巨大的臨床益處。然而，當前基于T細胞的癌癥免疫療法只在部分病人群體中有療效。因此，科學家還需要開發(fā)出讓更多病人受益的癌癥免疫療法。在一項新的研究中，來自中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所的許琛琦團隊和李伯良團隊發(fā)現(xiàn)抑制膽固醇酯化能夠增強CD8+T細胞（也被稱作殺傷性T細胞）的抗腫瘤活性。相關研究結果于2016年3月16日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“PotentiatingtheantitumourresponseofCD8+Tcellsbymo

14、dulatingcholesterolmetabolism”。Cell：科學家闡明癌癥免疫監(jiān)視新機制doi：10.1016/j.cell.2016.01.002近期，研究人員在國際雜志Cell上刊登了一篇題為“CancerImmunosurveillancebyTissue-ResidentInnateLymphoidCellsandInnate-likeTCells”的研究論文，文章中，研究者揭示了腫瘤免疫監(jiān)視的新機制。理解機體免疫系統(tǒng)影響腫瘤形成過程的機制或可幫助我們深入理解免疫學研究中的新思想，早在19世紀60年代，研究者就發(fā)現(xiàn)癌癥會慢性炎癥位點發(fā)生，此后研究者RudolfVirchow

15、就提出了一種白細胞的促腫瘤發(fā)生的功能，然而在上世紀初期，科學家們就推斷，在長壽的動物機體中，保護性的免疫反應似乎可以抑制癌癥的發(fā)生；截止到20世紀50年代，關于癌癥免疫監(jiān)視的假設才被正式提出，而這歸因于適應性細胞免疫在消除變異細胞中的合理性功能。CellReports：用腫瘤細胞抗擊腫瘤癌癥免疫療法的新天地VIB/UGent的研究人員最近為癌癥免疫療法打開了一扇新的大門。他們發(fā)現(xiàn)，壞死性凋亡可以成為癌癥免疫療法的一部分。將壞死性凋亡的腫瘤細胞當作疫苗，能在小鼠體內(nèi)激活有效的抗腫瘤免疫。這項研究發(fā)表在三月三十一日的CellReports雜志上。健康人體內(nèi)每秒鐘約有一百萬細胞發(fā)生程序性死亡。這些垂

16、死細胞會被免疫細胞有效清除，不引起炎癥反應。通過誘導細胞死亡來消滅癌細胞是癌癥治療的一個主要目標。近十年的研究顯示，一些抗癌藥物不僅殺死癌細胞，還會引起患者機體的免疫應答。這一現(xiàn)象被稱為免疫原性細胞死亡。研究人員指出，免疫原性細胞死亡可以激活免疫系統(tǒng)，使其特異性清除癌細胞?？乖蔬f細胞吞噬死亡癌細胞之后，能引導免疫系統(tǒng)跟蹤、識別和殺死其他癌細胞。PD-1和CTLA-4抗體為晚期黑色素瘤患者帶來了前所未有的希望5月4日，在線發(fā)表在NatureReviewsClinicalOncology上的這篇綜述指出，PD-1和CTLA-4抗體為晚期黑色素瘤患者帶來了前所未有的希望，并且在其它癌癥類型中也顯示

17、出了巨大的潛力。然而，這些新型免疫療法也帶來了一些獨特的不良反應，PD-1和CTLA-4抑制劑的副作用通常出現(xiàn)在皮膚、胃腸道、肝臟和內(nèi)分泌系統(tǒng)，包括瘙癢、皮疹、惡心、腹瀉和甲狀腺疾病。這一綜述中，作者們概括了靶向PD-1和CTLA-4的檢查點抑制劑的不良事件，旨在提供一些通用準則。四項最新進展近期，除了不斷有科學家在這些頂級學術期刊上發(fā)表綜述文章外，癌癥免疫療法領域也取得了多項新進展其中“借助他人免疫細胞對抗癌癥”的研究引起了廣泛的關注。5月19日，發(fā)表在Science上的一項研究中，科學家們發(fā)現(xiàn)即使患者自身的免疫細胞不能識別和對抗他們的腫瘤，但其他人的免疫細胞也許可行。研究人員測試了是否相同的neoantigens能夠被來源健康捐贈者的T細胞識別。讓人驚訝的是，這些捐贈者來源的T細胞能夠檢測出非常多患者T細胞不能識別的neoantigens。領導該研究的TonSchumachervia表示，依據(jù)這些捐贈T細胞使用的受體可以工程改造患者自身的T細胞，使它們能夠檢測到癌細胞。5月23日，發(fā)表在Nature上的一項研究中，科學家們發(fā)現(xiàn)了一些癌細胞中的遺傳變異能夠?qū)е翽D-L1蛋白表達增強。研究小組描述了他們對成人T細胞白血病/淋巴