藥物化學(xué)_第七章_抗腫瘤藥

1、.第七章第七章 抗腫瘤藥抗腫瘤藥(Antineoplastic Agents).n腫瘤是僅次于心腦血管疾病的死亡率極高的常腫瘤是僅次于心腦血管疾病的死亡率極高的常見病，其特征是機體某個組織的細(xì)胞發(fā)生異常見病，其特征是機體某個組織的細(xì)胞發(fā)生異常增生，形成包塊。增生，形成包塊。n臨床上將腫瘤分為良性（瘤）和惡性（癌）兩臨床上將腫瘤分為良性（瘤）和惡性（癌）兩大類大類n腫瘤的病因歸于化學(xué)的、物理的和生物的（如腫瘤的病因歸于化學(xué)的、物理的和生物的（如真菌、病毒等病原體）因素真菌、病毒等病原體）因素n腫瘤的治療方法主要是手術(shù)治療、放射治療和腫瘤的治療方法主要是手術(shù)治療、放射治療和化學(xué)治療（化療）化學(xué)治療

2、（化療）n抗腫瘤藥即指抗惡性腫瘤的藥物，即抗癌藥?？鼓[瘤藥即指抗惡性腫瘤的藥物，即抗癌藥。概述概述. 抗腫瘤藥物的分類：抗腫瘤藥物的分類： 按作用原理（作用靶的）分：按作用原理（作用靶的）分： 1 1、以、以DNADNA為作用靶的的藥物為作用靶的的藥物 直接作用于直接作用于DNADNA，破壞其結(jié)構(gòu)和功能的藥物，破壞其結(jié)構(gòu)和功能的藥物 如烷化劑如烷化劑 干擾干擾DNADNA和核酸合成的藥物和核酸合成的藥物 如抗代謝物如抗代謝物 2 2、以有絲分裂過程為作用靶的藥物、以有絲分裂過程為作用靶的藥物 抗有絲分裂，影響蛋白質(zhì)合成的藥物抗有絲分裂，影響蛋白質(zhì)合成的藥物 如某些天然成分如某些天然成分 .按化

3、學(xué)結(jié)構(gòu)或來源分：按化學(xué)結(jié)構(gòu)或來源分：生物烷化劑生物烷化劑抗代謝物抗代謝物 天然抗腫瘤藥物天然抗腫瘤藥物金屬絡(luò)合物金屬絡(luò)合物.第一節(jié)第一節(jié) 生物烷化劑生物烷化劑（Bioalkylating agents）. 發(fā)展n烷化劑即生物烷化劑，是直接作用于烷化劑即生物烷化劑，是直接作用于DNADNA，破，破壞其結(jié)構(gòu)和功能的藥物壞其結(jié)構(gòu)和功能的藥物 。n該類藥物的起源可能是從第一次世界大戰(zhàn)中觀該類藥物的起源可能是從第一次世界大戰(zhàn)中觀察到的芥子氣，動物實驗表明，高濃度的芥子察到的芥子氣，動物實驗表明，高濃度的芥子氣破壞骨髓，對淋巴肉瘤有效，毒性大。氣破壞骨髓，對淋巴肉瘤有效，毒性大。SCH2CH2ClCH2C

4、H2Cl芥子氣.n生物烷化劑具有或潛在具有活潑的帶正電荷生物烷化劑具有或潛在具有活潑的帶正電荷的翁離子或碳正離子中間體，它們有強的親的翁離子或碳正離子中間體，它們有強的親電性，極易和靶細(xì)胞中的重要基團如磷酸基、電性，極易和靶細(xì)胞中的重要基團如磷酸基、氨基、羥基、巰基等發(fā)生親電反應(yīng)，形成共氨基、羥基、巰基等發(fā)生親電反應(yīng)，形成共價鍵使細(xì)胞發(fā)生變異，導(dǎo)致死亡。價鍵使細(xì)胞發(fā)生變異，導(dǎo)致死亡。n由于該類藥物對其他增生較快的正常細(xì)胞如由于該類藥物對其他增生較快的正常細(xì)胞如骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞和生殖細(xì)胞同樣有作骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞和生殖細(xì)胞同樣有作用，所以又稱細(xì)胞毒類藥物，選擇性不高。用，所以又稱細(xì)胞毒類藥

5、物，選擇性不高。n該類藥物是細(xì)胞周期非特異性藥物該類藥物是細(xì)胞周期非特異性藥物.生物烷化劑包括生物烷化劑包括：n氮芥類氮芥類n乙撐亞胺類乙撐亞胺類n磺酸酯類及多元醇衍生物磺酸酯類及多元醇衍生物n亞硝基脲類亞硝基脲類. 一、氮芥類一、氮芥類NCH2CH2ClCH2CH2ClR脂肪氮芥脂肪氮芥芳香氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥氨基酸氮芥雜環(huán)氮芥雜環(huán)氮芥甾類氮芥甾類氮芥SCH2CH2ClCH2CH2Cl芥子氣.X X、Y Y分別代表細(xì)胞成分的親核中心分別代表細(xì)胞成分的親核中心NCH2CH2ClCH2CH2ClRCl-RNCH2CH2Cl+X-RNCH2CH2XCH2CH2Cl+NRCl-CH2CH2XRNC

6、H2CH2YCH2CH2XY-快慢1 1、脂肪氮芥、脂肪氮芥. 特點特點n由于氯原子容易脫下，所以易和生物體由于氯原子容易脫下，所以易和生物體的堿基發(fā)生作用，但也易和氫氧離子作的堿基發(fā)生作用，但也易和氫氧離子作用，水解而失效用，水解而失效n抗瘤譜廣，毒性大，水溶液不穩(wěn)定抗瘤譜廣，毒性大，水溶液不穩(wěn)定.NCH2CH2ClCH2CH2ClCH3NCH2CH2ClCH2CH2ClCH3O.HCl.HCl鹽酸氮芥鹽酸氮芥鹽酸氧氮芥鹽酸氧氮芥.2 2、芳香氮芥、芳香氮芥苯氮芥苯氮芥NCH2CH2ClCH2CH2Cl.X X、Y Y分別代表細(xì)胞成分的親核中心分別代表細(xì)胞成分的親核中心NCH2CH2ClCH

7、2CH2ClCl-NCH2CH2Cl+X-NCH2CH2XCH2CH2ClNCl-CH2CH2XNCH2CH2YCH2CH2XY-ArArCH2CH2ArArArCH2CH2+慢快 .芳香氮芥的抗腫瘤活性與芳核上芳香氮芥的抗腫瘤活性與芳核上的取代基有關(guān)的取代基有關(guān)R活性NCH2CH2ClCH2CH2ClRNH2HCl很強 強 無活性 無活性2，4 二硝基.NCH2CH2ClCH2CH2ClCH2CH2CH2HOOC苯丁酸氮芥（瘤可寧）芳香氮芥的抗腫瘤活性與芳香氮芥的抗腫瘤活性與側(cè)鏈的碳原子數(shù)有關(guān)側(cè)鏈的碳原子數(shù)有關(guān)n=3.3 3、氨基酸氮芥、氨基酸氮芥 由于腫瘤組織在不斷的分裂繁殖由于腫瘤組織在

8、不斷的分裂繁殖過程中需要更多的原料合成蛋白質(zhì)和過程中需要更多的原料合成蛋白質(zhì)和核酸，所以可以用核酸前體或氨基酸核酸，所以可以用核酸前體或氨基酸作為載體，常見作為載體，常見苯丙氨酸類氮芥苯丙氨酸類氮芥.HOOCCHCHNRCH2CH2ClCH2CH2ClR1R2化合物R1R2R溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素N（氮甲）NH2NHCHOHHHH甲氧芳芥NH2HOCH3HHNH2異溶肉瘤素苯丙氨酸類氮芥.N-甲酰溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素1 1、左旋體作用強于右旋體，臨床上用消旋體，因、左旋體作用強于右旋體，臨床上用消旋體，因為機體對為機體對L-L-苯丙氨酸是主動吸收的苯丙氨酸是主動吸收的2 2、對睪丸精原細(xì)胞癌療效

9、特別顯著，可以口服，、對睪丸精原細(xì)胞癌療效特別顯著，可以口服，毒性較溶肉瘤素低毒性較溶肉瘤素低NHCHOC CH H2 2C CH HC CO OO OH HN NC Cl lC CH H2 2C CH H2 2C Cl lC CH H2 2C CH H2 2.CH2NCH2CH2ClCH2CH2ClCH2CHCOOHNH2抗瘤新芥CH2NCH2CH2ClCH2CH2ClCH2CHCOOHNH2O2N消瘤芥.4 4、雜環(huán)氮芥、雜環(huán)氮芥 嘧啶是核酸的重要組成部分，嘧啶是核酸的重要組成部分，所以首先考慮用嘧啶衍生物作為載所以首先考慮用嘧啶衍生物作為載體體.N NN NN N( (C CH H2 2

10、C CH H2 2C Cl l) )2 2H HH HO OO ON NN NO OH HO OH HN N( (C CH H2 2C CH H2 2C Cl l) )2 2C CH H3 3N NN NO OH HO OH HC CH H3 3N N C CH H2 2C CH H2 2F FC CH H2 2C CH H2 2C Cl l烏拉莫司汀烏拉莫司汀多潘多潘氟多潘氟多潘6.嘧啶苯芥嘧啶苯芥胸嘧啶芥胸嘧啶芥N NN NO OH HO OH HON N( (C CH H2 2C CH H2 2C Cl l) )2 2N NN NO OH HO OH HC CH H2 2N N( (C

11、CH H2 2C CH H2 2C Cl l) )2 2胸腺嘧啶.運用潛效化設(shè)計化合物環(huán)狀的雙環(huán)狀的雙- -（ - -氯乙基）氯乙基）磷酰胺脂類藥物磷酰胺脂類藥物( (C Cl lC CH H2 2C CH H2 2) )2 2N NP PN NH HO O( (C CH H2 2) )n nO O.n潛效化：是指將具有生物活性而毒性較大的化合物，利用化學(xué)方法把結(jié)構(gòu)作適當(dāng)改造，變?yōu)轶w外活性小或無活性的化合物，進入體內(nèi)后，通過特殊酶的作用使其產(chǎn)生活性作用，從而達(dá)到提高選擇性、增強療效、降低毒性的目的。是前藥的同義詞。.環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺氯環(huán)磷酰胺氯環(huán)磷酰胺( (C Cl lC

12、CH H2 2C CH H2 2) )2 2N NP PN NH HO O( (C CH H2 2) )n nO OO OO ON NH HP P( (C Cl lC CH H2 2C CH H2 2) )2 2N NP PO OO OC Cl lC CH H2 2C CH H2 2N NH HN NC CH H2 2C CH H2 2C Cl lC CH H2 2C CH H2 2C Cl lN NO OO OP P( (C Cl lC CH H2 2C CH H2 2) )2 2N N.酶轉(zhuǎn)化酶正常組織酶正常組織腫瘤組織環(huán)磷酰胺的作用方式環(huán)磷酰胺的作用方式無毒代謝物無毒代謝物細(xì)胞毒活性41

13、23( (C Cl lC CH H2 2C CH H2 2) )2 2N NP PO OO ON NH HN NH HO OH HO OO OP PN N( (C Cl lC CH H2 2C CH H2 2) )2 2N NH HO OO OO OP PN N( (C Cl lC CH H2 2C CH H2 2) )2 2O OP PN N( (C Cl lC CH H2 2C CH H2 2) )2 2N NH H2 2O OC CH HO OC CO OO OH HO ON NH H2 2( (C Cl lC CH H2 2C CH H2 2) )2 2N NP PO ON NH H2

14、 2( (C Cl lC CH H2 2C CH H2 2) )2 2N NP PO OO OH HC CH H2 2= =C CH HC CH HO OHN(CH2CH2Cl)24-酮基環(huán)磷酰胺磷酰氮芥.O OO ON NH HP P( (C Cl lC CH H2 2C CH H2 2) )2 2N NO OO ON NH HP P( (C Cl lC CH H2 2C CH H2 2) )2 2N N思考：思考：與環(huán)磷酰胺相比，以下與環(huán)磷酰胺相比，以下2個化合物的活性如何？個化合物的活性如何？.5 5、甾類氮芥、甾類氮芥 甾體激素本身對某些腫瘤具有甾體激素本身對某些腫瘤具有治療作用，近年

15、來發(fā)現(xiàn)某些腫瘤細(xì)胞治療作用，近年來發(fā)現(xiàn)某些腫瘤細(xì)胞中存在甾體激素受體，所以甾體激素中存在甾體激素受體，所以甾體激素作為載體的氮芥有更好的選擇性。作為載體的氮芥有更好的選擇性。.磷雌醇芥磷雌醇芥潑尼莫司汀潑尼莫司汀( (C Cl lC CH H2 2C CH H2 2) )2 2N NC CO OOO OP PO OO OH HO OH HO OC CC CH H2 2O OC C( (C CH H2 2) )3 3O ON N( (C CH H2 2C CH H2 2C Cl l) )2 2O OO OH H.二、乙撐亞胺類二、乙撐亞胺類 氮芥類由于轉(zhuǎn)變?yōu)橐覔蔚骖愑捎谵D(zhuǎn)變?yōu)橐覔蝸啺钒l(fā)揮作用，

16、因此合成了亞胺發(fā)揮作用，因此合成了一系列乙撐亞胺衍生物。一系列乙撐亞胺衍生物。三乙撐亞胺三乙撐亞胺六甲嘧胺六甲嘧胺替哌替哌（主要用于治療（主要用于治療白血?。┌籽。┼缣孢哙缣孢撸ㄕJ(rèn)為是治療實體（認(rèn)為是治療實體腫瘤的首選藥物，如膀胱癌）腫瘤的首選藥物，如膀胱癌）N NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NP PN NN NN NO ON NN NN NP PS S.亞胺醌亞胺醌三亞胺醌三亞胺醌卡波醌卡波醌N NN NO OO OR RR R1 1R RR R1 1O OC CH H2 2C CH H2 2O OC CH H3 3O OC CH H2 2C CH H2

17、 2O OC CH H3 3H HN NC CH H3 3C CH HC CH H2 2O OC CO ON NH H2 2O OC CH H3 3苯醌類化合物苯醌類化合物該類藥物毒性較低，可能是由該類藥物毒性較低，可能是由于苯醌吸電子作用影響，于苯醌吸電子作用影響，N N上的上的電子云密度降低所致。電子云密度降低所致。在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氫醌后產(chǎn)生活性在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氫醌后產(chǎn)生活性.絲裂霉素絲裂霉素CSee P.228.三、磺酸酯類及多元三、磺酸酯類及多元 醇衍生物醇衍生物.白消安白消安C CH H2 2C CH H2 2O OS SO O2 2C CH H3 3C CH H2 2C CH H2 2O

18、OS SO O2 2C CH H3 3甲磺酸酯基是良好的離去基團，甲磺酸酯基是良好的離去基團，生成碳正離子，與生成碳正離子，與DNA的重要的重要組分產(chǎn)生交聯(lián)，起細(xì)胞毒作用組分產(chǎn)生交聯(lián)，起細(xì)胞毒作用.作用機制SOOOOSOO+RNH2SOOOOSOO.NH2RSOOONHR.NR.O可以視為乙撐亞胺的電子等排體，但可以視為乙撐亞胺的電子等排體，但抗腫瘤活性低，因此考慮作成多元醇抗腫瘤活性低，因此考慮作成多元醇化合物通過環(huán)合可以起相似作用化合物通過環(huán)合可以起相似作用.二溴甘露醇二溴甘露醇二溴衛(wèi)茅醇二溴衛(wèi)茅醇雙脫水衛(wèi)茅醇雙脫水衛(wèi)茅醇（代謝產(chǎn)物，強（代謝產(chǎn)物，強3 3倍）倍）C CO OH HH HC

19、 CC CH HC CO OH HH HC CH H2 2B Br rO OH HO OH HH HB Br rC CH H2 2B Br rC CH H2 2H HO OH H O OH HC CH H2 2B Br rH HO OH HC CC CH HC CH HO OH HC CO OH HO OH HC CH H2 2C CO OC CH HC CC CH HC CH H2 2O OH HH H.四、亞硝基脲類四、亞硝基脲類. 甲基亞硝脲甲基亞硝脲 （性質(zhì)不穩(wěn)定，僅蘇聯(lián)臨（性質(zhì)不穩(wěn)定，僅蘇聯(lián)臨 床使用，療效一般）床使用，療效一般）N NO OC CH H3 3N NC CO ON N

20、H H2 2.卡莫司汀卡莫司汀洛莫司汀洛莫司汀甲環(huán)亞硝脲甲環(huán)亞硝脲嘧啶亞硝脲嘧啶亞硝脲雷莫司汀雷莫司?。ǘ拘暂^?。ǘ拘暂^?。〤 Cl lC CH H2 2C CH H2 2N N C CO O N N H H R RN N O OR RC CH H2 2C CH H2 2C Cl lC CH H3 3N NN NC CH H3 3N N H H2 2C CH H2 2C CH H2 2O O H HO O H HO O C CH H3 3O OO O H H. 這些藥物因為有較大的這些藥物因為有較大的脂溶性，可以通過血腦屏障，脂溶性，可以通過血腦屏障，故對于原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腦腫故對于原發(fā)性或轉(zhuǎn)

21、移性腦腫瘤的治療優(yōu)于其他類型藥物瘤的治療優(yōu)于其他類型藥物.鏈托佐星鏈托佐星（對骨髓較少（對骨髓較少毒性）毒性）氯脲霉素氯脲霉素（對骨髓（對骨髓較少毒性）較少毒性）O OH HO OC CH H2 2O OH HO OH HO OH HN NH HC CO ON NR RN NO OR R = = C CH H3 3R R= = C CH H2 2C CH H2 2C Cl l為了減少亞硝基脲類藥物對骨髓、肺、腎為了減少亞硝基脲類藥物對骨髓、肺、腎的毒性，又發(fā)現(xiàn)一些新化合物的毒性，又發(fā)現(xiàn)一些新化合物.作用機制ClNNOHNHRNNOOClHO-Cl+蛋白質(zhì)或核酸DNA與DNA形成交聯(lián)產(chǎn)物蛋白質(zhì)的

22、烷基化作用O C N R蛋白質(zhì)ProteinONHR.H2CCOHOHNCC6H5OH2CCOHONCC6H5OH(CH3CO)2ONOOC6H5RCHONOOC6H5RCH馬尿酸惡唑酮馬尿酸惡唑酮.第二節(jié)第二節(jié) 抗代謝物抗代謝物（Antimetabolite agents）亦稱為干擾亦稱為干擾DNA合成的藥物合成的藥物. 概述概述n抗代謝物是一類干擾細(xì)胞正常代謝過程的藥物，抗代謝物是一類干擾細(xì)胞正常代謝過程的藥物，一般是一般是干擾干擾DNADNA的合成的合成，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。n抗代謝物的設(shè)計，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常代謝物一抗代謝物的設(shè)計，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常代謝物一般很相似，常用電子等排

23、體原理，將蒙騙基團般很相似，常用電子等排體原理，將蒙騙基團引入結(jié)構(gòu)中，使與體內(nèi)正常代謝物發(fā)生競爭性引入結(jié)構(gòu)中，使與體內(nèi)正常代謝物發(fā)生競爭性拮抗，與代謝必須的酶結(jié)合，使酶失活，因此拮抗，與代謝必須的酶結(jié)合，使酶失活，因此抗代謝物也是酶抑制劑抗代謝物也是酶抑制劑，可以導(dǎo)致酶的，可以導(dǎo)致酶的“致死致死合成合成”。n該類藥物是細(xì)胞周期特異性藥物，常作用于該類藥物是細(xì)胞周期特異性藥物，常作用于S S期。期。. 抗代謝物包括：抗代謝物包括：n嘧啶類（尿嘧啶類、胞嘧啶類）嘧啶類（尿嘧啶類、胞嘧啶類）抗代謝物抗代謝物 n嘌呤類抗代謝物嘌呤類抗代謝物n葉酸類抗代謝物葉酸類抗代謝物. DNA：腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧

24、啶：腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶 、 胸腺嘧啶胸腺嘧啶 RNA：腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶：腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶 、尿嘧啶、尿嘧啶NNNH2HO123456HNNOOHHNNOOCH3H胞嘧啶 尿嘧啶 胸腺嘧啶 NNNNNH2H123456789腺嘌呤NNNNOHH2NH13456789鳥嘌呤.嘧啶類抗代謝物嘧啶類抗代謝物 1 1、尿嘧啶類抗代謝物、尿嘧啶類抗代謝物 試驗提示：試驗提示：尿嘧啶尿嘧啶滲入腫瘤組織滲入腫瘤組織的速度較其他嘧啶快，故首先從的速度較其他嘧啶快，故首先從尿嘧尿嘧啶啶入手，用電子等排的概念，用鹵素入手，用電子等排的概念，用鹵素代替代替H H原子合成了一系列化合物，其原子合成了一系

25、列化合物，其中以中以5-5-氟尿嘧啶的作用最好氟尿嘧啶的作用最好.6 65 54 43 32 21 1H HH HO ON NN NO OF F氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU5-FU）N NN NO OO OH HH H1 12 23 34 45 56 6尿嘧啶尿嘧啶.對NaHSO3不穩(wěn)定HNNHOOF+HSO3-HNNHOHSO3-FHO- F-HNNHOOSO3H-OOHFHSO3-NHONH2SO3H-OONHONH2F-OOOHF脫脲氟丙醛酸.6 65 54 43 32 21 1H HH HO ON NN NO OF F關(guān)于氟尿嘧啶關(guān)于氟尿嘧啶1 1、分子水平的、分子水平的“致死合成致死

26、合成”2 2、抗瘤譜比較廣，對絨毛、抗瘤譜比較廣，對絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有顯膜上皮癌及惡性葡萄胎有顯著療效，對結(jié)腸癌、直腸癌、著療效，對結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌、頭頸部癌等胃癌和乳腺癌、頭頸部癌等有效有效.HNNHOFOHNNOOFdRP+Nu-EnzTS（胸腺嘧啶合成酶）HNNOFOdRNuP-Enz-NNNNH2NOHHNOGlu5，10-次甲基四氫葉酸HHNNOOdRNuPFNNNNH2NOHHNOGluEnzNuEnz作用機制.R1=H R2=OOR1=R2=呋氟尿嘧啶（喃氟啶）雙呋氟尿嘧啶531ONNOFR1R2 5-FU的衍生物研究很多，的衍生物研究很多，常見的常見的1，3

27、取代物取代物毒性低，治療指數(shù)大毒性低，治療指數(shù)大體內(nèi)持續(xù)時間長體內(nèi)持續(xù)時間長.卡莫氟卡莫氟抗瘤譜廣，特別對結(jié)腸癌、抗瘤譜廣，特別對結(jié)腸癌、直腸癌的療效好直腸癌的療效好6 65 54 42 21 1H HO ON NN NO OF FC CO ON NH HC C6 6H H5 53.去氧氟尿苷去氧氟尿苷N NN NO OF FO OH H1 12 23 34 45 56 6O OH HC CH H3 3O OOH在體內(nèi)經(jīng)酶作用轉(zhuǎn)化成在體內(nèi)經(jīng)酶作用轉(zhuǎn)化成5-FU5-FU起起 效，腫瘤組織中含有豐富的該酶，效，腫瘤組織中含有豐富的該酶，故腫瘤組織內(nèi)故腫瘤組織內(nèi)5-FU5-FU濃度高濃度高. 作用特

28、點作用特點n這些化合物大多進入體內(nèi)后轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜻@些化合物大多進入體內(nèi)后轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ず笃鹦В亨奏ず笃鹦В?. 2 2、胞嘧啶類抗代謝物、胞嘧啶類抗代謝物特點：特點： 1 1、以胞苷形式參與抗代謝、以胞苷形式參與抗代謝 2 2、可以改變的部分有胞嘧啶、核糖、可以改變的部分有胞嘧啶、核糖.胞嘧啶胞嘧啶HCl鹽酸阿糖胞苷鹽酸阿糖胞苷H HO ON NN NN NH H2 2O OO OH HO ON NN NN NH H2 2H HO OH HO OH H2 2C C1 12 23 34 45 5.環(huán)胞苷環(huán)胞苷5 54 43 32 21 1N NN NO OH HHOH2CO ON NH HO O.

29、阿扎胞苷阿扎胞苷5 54 43 32 21 1H HO OH H2 2C CN NN NN NO OO OH HO OH HO ONH2. 嘌呤類抗代謝物嘌呤類抗代謝物 腺嘌呤、鳥嘌呤是腺嘌呤、鳥嘌呤是DNADNA、RNARNA的重要組分，次黃嘌呤是的重要組分，次黃嘌呤是腺嘌呤、鳥嘌呤合成的重要中腺嘌呤、鳥嘌呤合成的重要中間體間體.腺嘌呤腺嘌呤鳥嘌呤鳥嘌呤次黃嘌呤次黃嘌呤樂疾寧（樂疾寧（6-MP6-MP）溶癌呤溶癌呤抑制腺酰琥珀酸合成酶 肌苷酸脫氫酶N NN NN NN NN NH H2 2H HH HN NN NN NN NH H2 2N NO OH HH HN NN NN NN NO OH

30、 H2 23 34 45 56 67 78 89 9H HN NN NN NN NS SH HH HN NN NN NN NS SS SO O3 3N Na a.硫鳥嘌呤硫鳥嘌呤 8-8-氮雜鳥嘌呤氮雜鳥嘌呤S SH HN NN NN NN NH HH H2 2N NH H2 2N NH HN NN NN NN NN NO OH H.n葉酸是機體細(xì)胞生長的必須物質(zhì)葉酸是機體細(xì)胞生長的必須物質(zhì)n葉酸本身無活性，但被還原成二氫葉酸，葉酸本身無活性，但被還原成二氫葉酸，再被二氫葉酸還原酶還原成四氫葉酸后，再被二氫葉酸還原酶還原成四氫葉酸后，在在DNA的合成和復(fù)制中起重要作用的合成和復(fù)制中起重要作用n

31、葉酸類抗代謝物主要是葉酸類抗代謝物主要是二氫葉酸還原酶二氫葉酸還原酶抑制劑抑制劑 葉酸類抗代謝物葉酸類抗代謝物.2-氨基氨基-4-羥喋啶羥喋啶 對氨基苯甲酸對氨基苯甲酸 L（+）麩氨酸）麩氨酸 葉酸葉酸N NN NN NN NH H2 2N NO OH HC CH H2 2N NH HC CO ON NH HC CH HC CH H2 2C CH H2 2C CO OO OH HC CO OO OH H.氨基喋呤（白血寧）氨基喋呤（白血寧）甲氨喋呤（甲氨喋呤（MTXMTX）C CO OO OH HC CO ON NH HC CH HC CH H2 2C CH H2 2C CO OO OH HH

32、 H2 2N NN NN NN NN NR RC CH H2 2N NR R1 1R R= =N NH H2 2R R1 1= =H H= =R R1 1N NH H2 2= =R RC CH H3 3二氫葉酸還原酶抑制劑二氫葉酸還原酶抑制劑.N NN NN NN NNH2CH2CHEtH H2 2N NC CO ON NH HC CH HC CH H2 2C CH H2 2C CO OO OH HC CO OO OH H依達(dá)曲沙.H H2 2N NC CO ON NH HC CH HC CH H2 2C CH H2 2C CO OO OH HC CO OO OH HHNN NN NCH2CH

33、2OC CO ON NH HC CH HC CH H2 2C CH H2 2C CO OO OH HC CO OO OH HHNN NH3CCH2NOCH3S洛美曲索Tomudex.第三節(jié)第三節(jié) 金屬絡(luò)合物金屬絡(luò)合物和生物烷化劑均屬于直接作用于和生物烷化劑均屬于直接作用于DNA的藥物的藥物. 順鉑順鉑（為治療睪丸癌和卵巢癌的（為治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物，但嚴(yán)重腎毒性）一線藥物，但嚴(yán)重腎毒性）碳鉑碳鉑異丙鉑異丙鉑P Pt tC Cl lC Cl lN NH H3 3N NH H3 3N NH H3 3N NH H3 3O OP Pt tO OC CC CO OO OC Cl lC Cl lP

34、 Pt tC C3 3H H7 7N NH H2 2i ii iC C3 3H H7 7N NH H2 2O OH HO OH H.第四節(jié)第四節(jié) 抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素屬于直接作用于屬于直接作用于DNA的藥物的藥物.一、博來霉素類由左邊的氨基酸、糖、嘧啶環(huán)、咪唑及右邊的兩個噻唑環(huán)組成。結(jié)構(gòu)見P227.二、放線菌素D.阿霉素柔紅霉素表柔比星三、阿霉素類三、阿霉素類O OH HO OO OO OR R1 1O OH HO OH HO OC CH H3 3O OO OR R2 2N NH H2 2R R3 3C CH H3 3A AB BC CD DR R1 1R R2 2R R3 3O OH H

35、O OH HH HH HH HH HO OH HO OH HO OH H.佐柔比星佐柔比星D DC CB BA AC CH H3 3N NH H2 2O OO OO OH HO OH HO OO OO OH HC C= =N NN NH HC CC CH H3 3O OO OH H.OON3A6A8A三角形構(gòu)想三角形構(gòu)想.米托蒽醌米托蒽醌N NH HN NH HO OH HO OH HN NH HO OH HN NH HO OH HO OO O以三角形構(gòu)想設(shè)計合成藥物以三角形構(gòu)想設(shè)計合成藥物.第五節(jié)第五節(jié) 抗有絲分裂的藥物抗有絲分裂的藥物.喜樹堿喜樹堿羥基喜樹堿羥基喜樹堿甲氧基喜樹堿甲氧基喜樹

36、堿N NN NO OO OO OO OH HR RA AB BC CD DE ER RH HO OH HO OC CH H3 3C C2 2H H5 5特點：毒性大，特點：毒性大，水溶性小水溶性小.長春堿長春堿長春新堿長春新堿去乙酰長春酰胺去乙酰長春酰胺N NN NC C2 2H H5 5H HO OH HC CO OO OC C2 2H H5 5H HN NN NC CH H3 3O OR R1 1H HO OH HH HO OR R3 3C CO OR R2 2C C2 2H H5 5R R1 1R R2 2R R3 3C CH H3 3O OC CH H3 3O OC CH H3 3C

37、CH HO OO OC CH H3 3O OC CH H3 3C CH H3 3N NH H2 2H H.紫杉醇紫杉醇C CO ON NH HC CH HC CH HC CO OO OH HOC CH H3 3O OO OO OH HO OC CH H3 3C CH H3 3C CH H3 3C CH H3 3C CO OO OO OH HH HC CO OO OH HC CO OC CH H3 3. 關(guān)于紫杉醇關(guān)于紫杉醇n從太平洋紫杉屬樹木短葉紫杉中分離得到的一從太平洋紫杉屬樹木短葉紫杉中分離得到的一種二萜醇種二萜醇n由于樹皮中含量低（由于樹皮中含量低（0.02%0.02%），故提取困難，）

38、，故提取困難，早期的價格在早期的價格在3838萬美元萬美元/ /公斤公斤n短葉紫杉剝皮后不能再生，樹木死亡，故于資短葉紫杉剝皮后不能再生，樹木死亡，故于資源保護不利。以后采取從漿果紫杉的針葉提取源保護不利。以后采取從漿果紫杉的針葉提取紫杉醇前體紫杉醇前體10-10-脫乙酰漿果赤霉素，進一步半脫乙酰漿果赤霉素，進一步半合成制備紫杉醇合成制備紫杉醇n用于卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌用于卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌.合成n氮芥類藥物nN-甲酰溶肉瘤素n環(huán)磷酰胺n卡莫司汀n6-巰嘌呤的合成n氟尿嘧啶.氮芥類藥物合成通法氮芥類藥物合成通法1 1R RN NH H2 2+O OR R N NC CH H2

39、 2C CH H2 2O OH HC CH H2 2C CH H2 2O OH HC CH H2 2C CH H2 2C Cl lC CH H2 2C CH H2 2C Cl lN NR RS SO O2 2C Cl l2 2R RX X+H HN NC CH H2 2C CH H2 2O OH HC CH H2 2C CH H2 2O OH HC CH H2 2C CH H2 2O OH HC CH H2 2C CH H2 2O OH HN NR RS SO O2 2C Cl lR R N NC CH H2 2C CH H2 2C Cl lC CH H2 2C CH H2 2C Cl l.N

40、-N-甲酰溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素（了解）（了解）N NH H2 2O OH HA Ac cN NC CH H2 2C CH H2 2O OH HC CH H2 2C CH H2 2O OH HP PO OC Cl l3 3 D DMMF FN NC CH H2 2C CH H2 2C Cl lC CH H2 2C CH H2 2C Cl lO OH HC CC C6 6H H5 5C CN NH HC CH H2 2C CO OO OH HO O( (C CH H3 3C CO O) )2 2O ON NC CH HC Cl lC CH H2 2C CH H2 2C Cl lC CH H2 2C

41、 CH H2 2C CC CN NO OC C6 6H H5 5O OH H+C Cl lC CH H2 2C CH H2 2C Cl lC CH H2 2C CH H2 2N NC C6 6H H5 5C CH H2 2C CH HC CO OO OH HN NH HC CO OH HC Cl lZ Zn n, ,H HA Ac cN NH H2 2C CH H2 2C CH HC CO OO OH HN NC Cl lC CH H2 2C CH H2 2C Cl lC CH H2 2C CH H2 2H HC CO OO OH H( (C CH H3 3C CO O) )2 2O OC C

42、H H2 2C CH HC CO OO OH HN NC Cl lC CH H2 2C CH H2 2C Cl lC CH H2 2C CH H2 2N NH HC CH HO O.N NH HH HO OC CH H2 2C CH H2 2H HO OC CH H2 2C CH H2 2P PO OC Cl l3 3P Py yP P O ON NC Cl lC Cl l( (C Cl lC CH H2 2C CH H2 2) )2 2H H2 2N NC CH H2 2C CH H2 2C CH H2 2O OH HE Et t3 3N N( (C Cl lC CH H2 2C CH H2 2) )2 2N NP PO OO ON NH HH H2 2O ON NH HO OO OP PN N( (C Cl lC CH H2 2C CH H2 2) )2 2H H2 2O O. .環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺.卡莫司汀的合成HONH2+H2NONH2NHOOHONH2HONHONHOHSOCl2ClNHONHClHCOOH，NaNO2ClNONHClNO