藥物化學第八章

1、 12345氨基苷類抗生素氨基苷類抗生素(aminoglycoside antibiotics)(aminoglycoside antibiotics) 四環(huán)素類抗生素四環(huán)素類抗生素(tetracyclines antibiotics )(tetracyclines antibiotics ) b b- -內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素( (b b-lactam antibiotics )-lactam antibiotics ) 氯霉素類抗生素氯霉素類抗生素 (chloramphenicol antibiotics )(chloramphenicol antibiotics ) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生

2、素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(macrolide antibiotics)(macrolide antibiotics) 第八章第八章 抗抗 生生 素素一、抗生素定義一、抗生素定義 是某些細菌、放線菌、真菌等微生物的次級代謝是某些細菌、放線菌、真菌等微生物的次級代謝產(chǎn)物，或用化學方法合成的相同結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)修飾產(chǎn)物，或用化學方法合成的相同結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)修飾物，在低濃度下對各種病原性微生物有選擇性殺物，在低濃度下對各種病原性微生物有選擇性殺滅或抑制作用的藥物。滅或抑制作用的藥物。二二、作、作 用用 主要是抗菌消炎主要是抗菌消炎治療細菌感染性疾病。治療細菌感染性疾病。 抗腫瘤、抗病毒、酶抑制劑、受體拮抗腫瘤、抗病毒

3、、酶抑制劑、受體拮抗劑?？箘?免疫抑制和刺激植物生長的作用。免疫抑制和刺激植物生長的作用。不僅用于臨床還用于農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)及食不僅用于臨床還用于農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)及食品工業(yè)品工業(yè)將將“抗菌素抗菌素”改為改為“抗生素抗生素” 。三三、來、來 源源 生物合成生物合成( (發(fā)酵發(fā)酵) )：使微生物加快新陳代謝，產(chǎn)生抗生素。：使微生物加快新陳代謝，產(chǎn)生抗生素。 化學全合成化學全合成 半合成方法半合成方法 通過結(jié)構(gòu)改造，得到半合成抗生素：通過結(jié)構(gòu)改造，得到半合成抗生素： 增加穩(wěn)定性增加穩(wěn)定性降低毒副作用降低毒副作用擴大抗菌譜擴大抗菌譜減少耐藥性減少耐藥性改善生物利用度改善生物利用度提高治療效力提高治療效力四四

4、、作用機制、作用機制 干擾細菌細胞壁合成：使細胞破裂死亡。干擾細菌細胞壁合成：使細胞破裂死亡。 包括青霉素類和頭孢菌素類包括青霉素類和頭孢菌素類 損傷細菌細胞膜：影響膜的滲透性。損傷細菌細胞膜：影響膜的滲透性。 包括多黏菌素和短桿菌素包括多黏菌素和短桿菌素 抑制細菌蛋白質(zhì)合成：干擾必需的酶的合成。抑制細菌蛋白質(zhì)合成：干擾必需的酶的合成。 包括大環(huán)內(nèi)酯類、氨基苷類、四環(huán)素類和氯霉素包括大環(huán)內(nèi)酯類、氨基苷類、四環(huán)素類和氯霉素 抑制細菌核酸合成：阻止細胞分裂和酶的合成。抑制細菌核酸合成：阻止細胞分裂和酶的合成。 包括利福平等包括利福平等 五、細菌的耐藥機制五、細菌的耐藥機制 1.1.使抗生素分解或失

5、去活性使抗生素分解或失去活性 2.2.使抗菌藥物的作用靶點發(fā)生改變使抗菌藥物的作用靶點發(fā)生改變 3.3.細胞特性的改變細胞特性的改變 4.4.細菌產(chǎn)生藥泵將進入細胞的抗生素泵出細菌產(chǎn)生藥泵將進入細胞的抗生素泵出細胞細胞六、分六、分 類類抗生素按化學結(jié)構(gòu)分為：抗生素按化學結(jié)構(gòu)分為：-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類四環(huán)素類四環(huán)素類氨基糖苷類氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類氯霉素類其他類其他類概概 述述 主要指青霉素類和頭孢菌素類。主要指青霉素類和頭孢菌素類。 19291929年英國醫(yī)生年英國醫(yī)生FlemingFleming首先發(fā)現(xiàn)青霉素具有明首先發(fā)現(xiàn)青霉素具有明顯抑制顯抑制革蘭氏陽性菌革蘭氏陽性菌的作用；

6、的作用；19411941起，青霉素起，青霉素G G開始應(yīng)用于臨床。開始應(yīng)用于臨床。 由于青霉素在使用中發(fā)現(xiàn)有由于青霉素在使用中發(fā)現(xiàn)有過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)、耐藥性耐藥性、抗菌譜窄抗菌譜窄以及以及性質(zhì)不穩(wěn)定性質(zhì)不穩(wěn)定等缺點，因此對其進等缺點，因此對其進行結(jié)構(gòu)修飾，得到一系列耐酸、耐酶、廣譜的行結(jié)構(gòu)修飾，得到一系列耐酸、耐酶、廣譜的半合成青霉素類藥物。半合成青霉素類藥物。 19451945年發(fā)現(xiàn)頭孢菌素；年發(fā)現(xiàn)頭孢菌素；19621962年第一代頭孢菌素年第一代頭孢菌素用于臨床。用于臨床。 頭孢菌素類抗生素是二十世紀七十年代以來頭孢菌素類抗生素是二十世紀七十年代以來發(fā)展最迅速、上市品種最多的一類抗生素，發(fā)

7、展最迅速、上市品種最多的一類抗生素，先后出現(xiàn)第二代、第三代和第四代。先后出現(xiàn)第二代、第三代和第四代。 具有具有抗菌譜廣抗菌譜廣、抗菌活性強抗菌活性強、療效高療效高、毒性毒性低低等特點，在臨床上得到了大量的應(yīng)用。等特點，在臨床上得到了大量的應(yīng)用。 頭孢菌素類抗生素在世界抗感染藥物市場中頭孢菌素類抗生素在世界抗感染藥物市場中占較大比重，目前其銷售額約占抗感染藥物占較大比重，目前其銷售額約占抗感染藥物銷售額的銷售額的40%40%。一、基本結(jié)構(gòu)特點一、基本結(jié)構(gòu)特點 定義：分子中含有由四個原子組成的定義：分子中含有由四個原子組成的 - -內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。的抗生素。-內(nèi)酰胺環(huán)是抗生素發(fā)揮生物活性

8、的內(nèi)酰胺環(huán)是抗生素發(fā)揮生物活性的必需基團必需基團 - -內(nèi)酰胺環(huán)的作用：內(nèi)酰胺環(huán)的作用： 四元環(huán)張力較大，其化學性質(zhì)不穩(wěn)定，易發(fā)生四元環(huán)張力較大，其化學性質(zhì)不穩(wěn)定，易發(fā)生開環(huán)導(dǎo)致失活；開環(huán)導(dǎo)致失活； - -內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細菌發(fā)生?；饔?，抑制細內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細菌發(fā)生?；饔?，抑制細菌的生長。菌的生長。1.1.-內(nèi)酰胺類抗生素的分類內(nèi)酰胺類抗生素的分類 青霉素類青霉素類頭孢菌素類頭孢菌素類非典型的非典型的-內(nèi)內(nèi)酰胺抗生素類酰胺抗生素類碳青霉烯類碳青霉烯類單環(huán)單環(huán)-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類-內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑天然青霉素類天然青霉素類半合成青霉素類半合成青霉素類按結(jié)構(gòu)及作用特點分類按結(jié)構(gòu)及作用特點

9、分類2.2.基本結(jié)構(gòu)基本結(jié)構(gòu)NHOONSCH3CH3RCOHNXHCOOH1234567NOSRCOHNHHCH2ACOOH12345678-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺 青霉素類青霉素類 頭孢菌素類頭孢菌素類 碳青霉烯類碳青霉烯類 單環(huán)單環(huán)-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類ONCHCOOHHS RHHOH3CNOR1COHNR3R212343 3. . - -內(nèi)酰胺類抗生素的化學結(jié)構(gòu)特點內(nèi)酰胺類抗生素的化學結(jié)構(gòu)特點 -內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)：除單環(huán)：除單環(huán)-內(nèi)酰胺抗生素外，內(nèi)酰胺抗生素外，-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺環(huán)與另一個五元環(huán)或六元環(huán)相稠。環(huán)與另一個五元環(huán)或六元環(huán)相稠。 羧基羧基：與：與-內(nèi)酰胺環(huán)稠合的環(huán)上都有一個羧基。內(nèi)酰胺環(huán)稠合的環(huán)

10、上都有一個羧基。 酰胺基側(cè)鏈酰胺基側(cè)鏈：-內(nèi)酰胺環(huán)羰基內(nèi)酰胺環(huán)羰基- -碳都有一個酰胺基碳都有一個酰胺基側(cè)鏈。側(cè)鏈。 青霉素類 頭孢菌素類 碳青霉烯類 立體化學立體化學： -內(nèi)酰胺環(huán)為一個平面結(jié)構(gòu)。但兩個稠合環(huán)不共內(nèi)酰胺環(huán)為一個平面結(jié)構(gòu)。但兩個稠合環(huán)不共平面，青霉素沿平面，青霉素沿N1-C5N1-C5軸折疊，頭孢菌素沿軸折疊，頭孢菌素沿N1-N1-C6C6軸折疊。軸折疊。 青霉素青霉素頭孢菌素頭孢菌素青霉素鉀的單晶衍射青霉素鉀的單晶衍射 三維立體結(jié)構(gòu)圖像三維立體結(jié)構(gòu)圖像 手性手性： 青霉素類抗生素的母核上有青霉素類抗生素的母核上有3 3個手性碳原子，具有個手性碳原子，具有活性的絕對構(gòu)型是活性的

11、絕對構(gòu)型是2S2S，5R5R，6R6R。 頭孢菌素類抗生素的母核上有頭孢菌素類抗生素的母核上有2 2個手性碳原子，具個手性碳原子，具有活性的絕對構(gòu)型是有活性的絕對構(gòu)型是6R6R，7R7R。 -內(nèi)酰胺類抗菌活性不僅與母核的構(gòu)型有關(guān)，而內(nèi)酰胺類抗菌活性不僅與母核的構(gòu)型有關(guān)，而且還與酰胺基上取代基的手性碳原子有關(guān)，旋光且還與酰胺基上取代基的手性碳原子有關(guān)，旋光異構(gòu)體間的活性有很大的差異。異構(gòu)體間的活性有很大的差異。 青霉素類 頭孢菌素類 所有所有 - -內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制認為是抑內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制認為是抑制細菌細胞壁的合成。制細菌細胞壁的合成。 細胞壁是包裹在微生物細胞外面的一層剛細胞壁

12、是包裹在微生物細胞外面的一層剛性結(jié)構(gòu)，它決定著微生物細胞的形狀，保性結(jié)構(gòu)，它決定著微生物細胞的形狀，保護其不因內(nèi)部的高滲透壓而破裂。護其不因內(nèi)部的高滲透壓而破裂。 4 4. . - -內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制以革以革蘭蘭氏氏陽陽性菌性菌為為例例： - -細細胞壁富含多胞壁富含多層較層較厚的厚的黏黏肽肽，圍繞圍繞在在細細胞膜的外胞膜的外圍圍。細細胞壁的合成胞壁的合成包包括：肽鏈括：肽鏈的的增長和肽鏈增長和肽鏈的交的交聯(lián)。聯(lián)。 細胞壁生物合成示意圖細胞壁生物合成示意圖青青霉霉素素作用本質(zhì)作用本質(zhì): : 因部分因部分結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)和短和短黏肽鏈末端黏肽鏈末端D-Ala-D-AlaD

13、-Ala-D-Ala在立在立體結(jié)構(gòu)體結(jié)構(gòu)上上非常類非常類似，可以取代黏肽的似，可以取代黏肽的D-Ala-D-Ala D-Ala-D-Ala ，競爭性地和黏肽轉(zhuǎn)肽酶活，競爭性地和黏肽轉(zhuǎn)肽酶活性中心以共價鍵結(jié)合，導(dǎo)致該酶失活。性中心以共價鍵結(jié)合，導(dǎo)致該酶失活。 這種這種不可逆不可逆的酶抑制作用的酶抑制作用使使細胞細胞壁的交壁的交聯(lián)聯(lián)程序受阻程序受阻，細胞壁細胞壁的結(jié)構(gòu)不完整，進而導(dǎo)致殺死細菌。的結(jié)構(gòu)不完整，進而導(dǎo)致殺死細菌。5 5. . - -內(nèi)酰胺類抗生素的選擇性內(nèi)酰胺類抗生素的選擇性 哺乳動物細胞無細胞壁哺乳動物細胞無細胞壁； 細菌細胞有細胞壁：細菌細胞有細胞壁： G G+ +的細胞壁黏肽含量

14、比的細胞壁黏肽含量比G G- -高；高； 青霉素對青霉素對G G+ +的活性比較高。的活性比較高。二、青霉素類二、青霉素類（天然青霉素、半合成青霉素）（天然青霉素、半合成青霉素）1. 1.天然青霉素天然青霉素 天然青霉素是從霉菌屬的青霉菌培養(yǎng)液中提取得到，共有天然青霉素是從霉菌屬的青霉菌培養(yǎng)液中提取得到，共有7 7種，包括青霉素種，包括青霉素G G、F F、X X、K K等。其中以青霉素等。其中以青霉素G G的作用最強且產(chǎn)量最高，具有臨床應(yīng)用價值。目前青的作用最強且產(chǎn)量最高，具有臨床應(yīng)用價值。目前青霉素霉素G G雖然可以全合成，但成本高，所以還是以糧食發(fā)酵生產(chǎn)為主。雖然可以全合成，但成本高，所

15、以還是以糧食發(fā)酵生產(chǎn)為主。 青霉素N 、芐青霉素、盤尼西林、芐青霉素、盤尼西林青霉素鈉青霉素鈉 本品是青霉素本品是青霉素G G（benzylpenicillinbenzylpenicillin）的鈉鹽，）的鈉鹽，（2 2S S，5 5R R，6 6R R）-3 -3，3- 3-二甲基二甲基-6-6-（2- 2-苯乙酰氨基）苯乙酰氨基）-7-7-氧代氧代-4-4-硫硫雜雜-1-1-氮雜雙環(huán)氮雜雙環(huán)3.2.03.2.0庚烷庚烷-2-2-甲酸鈉甲酸鈉青霉素鈉青霉素鈉 青霉素青霉素是第一個用于臨床的抗生素，由青霉菌等的是第一個用于臨床的抗生素，由青霉菌等的培養(yǎng)液中分離而得。游離的培養(yǎng)液中分離而得。游離

16、的青霉素青霉素是一個有機酸是一個有機酸（pKa 2.652.70），不溶于水，可溶于有機），不溶于水，可溶于有機溶劑溶劑（乙酸丁酯）。（乙酸丁酯）。 臨床上常用其鈉鹽，以增強其水溶性，其水溶液在臨床上常用其鈉鹽，以增強其水溶性，其水溶液在室溫下不穩(wěn)定，易分解。室溫下不穩(wěn)定，易分解。 故臨床上通常使用粉針，注射前用注射用水新鮮配故臨床上通常使用粉針，注射前用注射用水新鮮配制。制。 三部分組成：三部分組成：-內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)四氫噻唑環(huán)四氫噻唑環(huán)6-酰基側(cè)鏈?；鶄?cè)鏈6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸 6-APA青霉素青霉素結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征 青霉素的結(jié)構(gòu)特征可從兩個角度來分析：可以青霉素的結(jié)構(gòu)特征可從兩個角

17、度來分析：可以認為它是由認為它是由-內(nèi)酰胺環(huán)、四氫噻唑環(huán)及酰基側(cè)內(nèi)酰胺環(huán)、四氫噻唑環(huán)及?；鶄?cè)鏈構(gòu)成，也可以看成由鏈構(gòu)成，也可以看成由半胱氨酸半胱氨酸、纈氨酸及側(cè)、纈氨酸及側(cè)鏈構(gòu)成。鏈構(gòu)成。青霉素青霉素類化合物的母核是由類化合物的母核是由-內(nèi)酰胺環(huán)和五元內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合而成，兩個環(huán)的張力都比較的氫化噻唑環(huán)駢合而成，兩個環(huán)的張力都比較大。大。另外，另外，青霉素青霉素結(jié)構(gòu)中結(jié)構(gòu)中-內(nèi)酰胺環(huán)中羰基和氮原內(nèi)酰胺環(huán)中羰基和氮原子的孤對電子不能共軛，易受到親核性或親電子的孤對電子不能共軛，易受到親核性或親電性試劑的進攻，使性試劑的進攻，使-內(nèi)酰胺環(huán)破裂，當進攻試內(nèi)酰胺環(huán)破裂，當進攻試劑來自細菌

18、則產(chǎn)生藥效，當進攻試劑來自其他劑來自細菌則產(chǎn)生藥效，當進攻試劑來自其他情況則導(dǎo)致情況則導(dǎo)致青霉素青霉素失效。失效。 青霉素的發(fā)現(xiàn)青霉素的發(fā)現(xiàn)青霉素的發(fā)現(xiàn)純屬偶然：青霉素的發(fā)現(xiàn)純屬偶然：19281928年年9 9月的一天，從事葡萄球菌研究的弗月的一天，從事葡萄球菌研究的弗萊明度假回來后發(fā)現(xiàn)在一個培養(yǎng)皿邊上有一個青霉菌的菌落，周圍的萊明度假回來后發(fā)現(xiàn)在一個培養(yǎng)皿邊上有一個青霉菌的菌落，周圍的葡萄球菌沒有生長，作為實驗結(jié)果顯然失敗，因為他忘記給這個已經(jīng)葡萄球菌沒有生長，作為實驗結(jié)果顯然失敗，因為他忘記給這個已經(jīng)接種葡萄球菌的培養(yǎng)皿蓋上蓋子。但他沒有把這個受到污染的培養(yǎng)皿接種葡萄球菌的培養(yǎng)皿蓋上蓋子。

19、但他沒有把這個受到污染的培養(yǎng)皿丟掉，反而思考這種現(xiàn)象并推論污染培養(yǎng)皿的霉菌會產(chǎn)生一種能殺死丟掉，反而思考這種現(xiàn)象并推論污染培養(yǎng)皿的霉菌會產(chǎn)生一種能殺死葡萄球菌的物質(zhì)。他稱這種物質(zhì)為盤尼西林，即青霉素，后來證明這葡萄球菌的物質(zhì)。他稱這種物質(zhì)為盤尼西林，即青霉素，后來證明這種物質(zhì)能夠殺死許多種病原菌。種物質(zhì)能夠殺死許多種病原菌。19401940年應(yīng)用于臨床，成為人類使用的年應(yīng)用于臨床，成為人類使用的第一個抗生素。第一個抗生素。19451945年弗萊明因此杰出貢獻獲得諾貝爾獎。年弗萊明因此杰出貢獻獲得諾貝爾獎。青霉素性狀青霉素性狀 有機酸（有機酸（pKa 2.652.70） 不溶于水，可溶于有機不溶

20、于水，可溶于有機溶劑溶劑 水溶液在室溫下易分解水溶液在室溫下易分解 用粉針，注射前新鮮配制用粉針，注射前新鮮配制青霉素穩(wěn)定性青霉素穩(wěn)定性 1，強酸性，強酸性 2，弱酸性，弱酸性 3，堿性或酶，堿性或酶A . A . 強酸性強酸性強酸或二氯化汞條件：強酸或二氯化汞條件：發(fā)生裂解，生成：青霉酸和青霉醛酸。發(fā)生裂解，生成：青霉酸和青霉醛酸。青霉醛酸不穩(wěn)定，釋放出二氧化碳，生成青霉醛。青霉醛酸不穩(wěn)定，釋放出二氧化碳，生成青霉醛。 稀酸溶液中（稀酸溶液中（pH 4.0pH 4.0）室溫條件：）室溫條件：側(cè)鏈上羰基氧原子上的孤對側(cè)鏈上羰基氧原子上的孤對電子作為親核試劑進攻電子作為親核試劑進攻b-b-內(nèi)酰胺

21、環(huán)，生成中間體，再經(jīng)重排生內(nèi)酰胺環(huán)，生成中間體，再經(jīng)重排生成青霉二酸，青霉二酸可經(jīng)進一步分解生成青霉胺和青霉醛。成青霉二酸，青霉二酸可經(jīng)進一步分解生成青霉胺和青霉醛。 B B. . 弱酸性弱酸性堿性條件（或酶的作用）：堿性條件（或酶的作用）：堿性基團或酶中親核性基團向堿性基團或酶中親核性基團向b-b-內(nèi)酰胺環(huán)進攻，生成青霉酸。內(nèi)酰胺環(huán)進攻，生成青霉酸。青霉酸青霉酸加熱時易失去二氧化碳，加熱時易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇二氯化汞后，青霉噻唑酸進一步分解生生成青霉噻唑酸，遇二氯化汞后，青霉噻唑酸進一步分解生成成青霉胺青霉胺和和青霉醛青霉醛。C C. . 堿性條件（或酶的作用）堿性條件（或酶的

22、作用）臨床應(yīng)用及特點臨床應(yīng)用及特點 臨床上主要用于臨床上主要用于革蘭氏陽性球菌革蘭氏陽性球菌例如鏈球菌、肺炎例如鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或嚴重的局部球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或嚴重的局部感染。感染。 優(yōu)點：副作用小。優(yōu)點：副作用小。 缺點缺點: : 不能口服給藥，只能注射給藥，常用鈉鹽或鉀鹽。水溶不能口服給藥，只能注射給藥，常用鈉鹽或鉀鹽。水溶液在室溫下易分解，用粉針，注射前新鮮配制。液在室溫下易分解，用粉針，注射前新鮮配制。( (胃酸導(dǎo)致胃酸導(dǎo)致-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)和側(cè)鏈水解，失去活性內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)和側(cè)鏈水解，失去活性) ) 某些病人中易引起過敏反應(yīng)，嚴重時會導(dǎo)致死亡某些病

23、人中易引起過敏反應(yīng)，嚴重時會導(dǎo)致死亡( (皮試針皮試針) ) 體內(nèi)作用時間短體內(nèi)作用時間短 ，每天至少注射兩次；肌注疼痛。，每天至少注射兩次；肌注疼痛。 耐藥性：長期使用過程中，細菌逐漸產(chǎn)生一些分解酶，耐藥性：長期使用過程中，細菌逐漸產(chǎn)生一些分解酶，如如-內(nèi)酰胺酶，產(chǎn)生耐藥性。內(nèi)酰胺酶，產(chǎn)生耐藥性。延長作用時間的方法延長作用時間的方法與分子較大的胺制成難溶性鹽，肌注后可緩慢吸收，作用時間延與分子較大的胺制成難溶性鹽，肌注后可緩慢吸收，作用時間延長，但血藥濃度不高，不用于嚴重感染長，但血藥濃度不高，不用于嚴重感染普魯卡因青霉素、芐星普魯卡因青霉素、芐星西林；西林；羧基酯化，延長作用時間羧基酯化，

24、延長作用時間醋甲西林。醋甲西林。普魯卡因青霉素普魯卡因青霉素 procaine benzylpenicillin芐星青霉素芐星青霉素 benzathine benzylpenicillin實例分析實例分析下列用藥合理嗎？下列用藥合理嗎？ 某女，某女，5050歲，肺部感染，發(fā)熱數(shù)日，并出現(xiàn)代歲，肺部感染，發(fā)熱數(shù)日，并出現(xiàn)代謝性酸中毒。醫(yī)生擬用青霉素謝性酸中毒。醫(yī)生擬用青霉素G G鈉與鈉與5%5%碳酸氫鈉合碳酸氫鈉合用靜滴治療。試分析該用藥是否合理？用靜滴治療。試分析該用藥是否合理？分析：不合理。因青霉素在分析：不合理。因青霉素在pHpH低于低于5 5和高于和高于8 8時極易分解失時極易分解失活。

25、處方中兩者混合后活。處方中兩者混合后pH8pH8，使青霉素，使青霉素G G失效。其他堿性失效。其他堿性注射液，如氨茶堿、乳酸鈉、磺胺嘧啶鈉等，都不能與青注射液，如氨茶堿、乳酸鈉、磺胺嘧啶鈉等，都不能與青霉素霉素G G鈉合用。青霉素鈉合用。青霉素G G鈉還不能與下列藥物的酸性注射液鈉還不能與下列藥物的酸性注射液合用：維生素合用：維生素C C、維生素、維生素B B6 6、氯丙嗪、氯苯那敏、肝素、氯丙嗪、氯苯那敏、肝素、去甲腎上腺素、酚妥拉明、間羥胺、阿托品等。去甲腎上腺素、酚妥拉明、間羥胺、阿托品等。青霉素的問題青霉素的問題即青霉素的缺點：即青霉素的缺點：u不耐酸（不能口服）不耐酸（不能口服）u不

26、耐酶（易引起耐藥性）不耐酶（易引起耐藥性）u易發(fā)生過敏反應(yīng)，且交叉過敏易發(fā)生過敏反應(yīng)，且交叉過敏u抗菌譜窄?？咕V窄。2. 2. 半合成青霉素半合成青霉素 青霉素對酸不穩(wěn)定、抗菌譜窄、耐藥性的問青霉素對酸不穩(wěn)定、抗菌譜窄、耐藥性的問題題 自五十年代開始，研究了數(shù)以萬計的半合成自五十年代開始，研究了數(shù)以萬計的半合成青霉素衍生物取得重大進展青霉素衍生物取得重大進展 口服的耐酸青霉素口服的耐酸青霉素 耐酶青霉素耐酶青霉素 廣譜青霉素廣譜青霉素G G+ +，G G- -2.1 2.1 耐酸青霉素耐酸青霉素 在青霉素發(fā)酵液中加入苯氧乙酸得到青霉素在青霉素發(fā)酵液中加入苯氧乙酸得到青霉素V V，抗菌活性，抗

27、菌活性低，但是具有耐酸性的特點，不易被胃酸破壞，可以口服。低，但是具有耐酸性的特點，不易被胃酸破壞，可以口服。 氧原子的存在，可降低羰基上氧的電子云密度，阻礙了青氧原子的存在，可降低羰基上氧的電子云密度，阻礙了青霉素的電子轉(zhuǎn)移，不能生成青霉二酸，所以對酸穩(wěn)定。霉素的電子轉(zhuǎn)移，不能生成青霉二酸，所以對酸穩(wěn)定。 設(shè)計合成了設(shè)計合成了在酰胺基在酰胺基 位引入吸電子基團位引入吸電子基團（對對C6C6側(cè)鏈進行側(cè)鏈進行改造改造）的化合物，如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口的化合物，如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。服吸收良好。青霉素V 非奈西林非奈西林 丙匹西林丙匹西林 阿度西林阿度西林 2.

28、2 2.2 耐酶青霉素耐酶青霉素v由于金黃色葡萄球菌等細菌能產(chǎn)生由于金黃色葡萄球菌等細菌能產(chǎn)生 - -內(nèi)酰胺酶，使青霉素分內(nèi)酰胺酶，使青霉素分解失去活性。解失去活性。v最早發(fā)現(xiàn)三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空間位阻，最早發(fā)現(xiàn)三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空間位阻，阻止了化合物與酶活性中心的結(jié)合。阻止了化合物與酶活性中心的結(jié)合。2.2 2.2 耐酶青霉素耐酶青霉素2.2 2.2 耐酶青霉素耐酶青霉素苯唑西林：苯唑西林：第一個耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射，引入第一個耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射，引入苯甲異噁唑環(huán)是重大進展。苯甲異噁唑環(huán)是重大進展。v在青霉素在青霉素6 6位側(cè)鏈酰

29、胺基上引入具有較大空間位阻的基團位側(cè)鏈酰胺基上引入具有較大空間位阻的基團，阻止藥物與酶的活性中心作用，保護藥物分子中的阻止藥物與酶的活性中心作用，保護藥物分子中的 - -內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺酶。酶。NONHONSOCH3CH3HHCOOH12345672.3 2.3 廣譜青霉素廣譜青霉素 從頭孢霉菌發(fā)酵液中分離出的青霉素從頭孢霉菌發(fā)酵液中分離出的青霉素N N對對G G+ +菌作菌作用比青霉素弱，但是對用比青霉素弱，但是對G G- -菌作用強于青霉素；菌作用強于青霉素； 其其6 6位有位有D-D-氨基己二酸單酰胺側(cè)鏈，側(cè)鏈上的氨氨基己二酸單酰胺側(cè)鏈，側(cè)鏈上的氨基是產(chǎn)生對基是產(chǎn)生對G G- -菌活性的重要

30、基團。菌活性的重要基團。青霉素青霉素N2.3 2.3 廣譜青霉素廣譜青霉素 在青霉素?；谇嗝顾仵；?位引入極性親水性基團位引入極性親水性基團-NH-NH2 2、-COOH-COOH、- -SOSO3 3H H等，等，擴大了抗菌譜，不僅對革蘭陽性菌有效，對多數(shù)擴大了抗菌譜，不僅對革蘭陽性菌有效，對多數(shù)革蘭陰性菌也有效革蘭陰性菌也有效。 氨芐西林氨芐西林 本品的側(cè)鏈為對羥基苯甘氨酸，有一個手性碳原子，本品的側(cè)鏈為對羥基苯甘氨酸，有一個手性碳原子，臨床用其右旋體，其構(gòu)型為臨床用其右旋體，其構(gòu)型為R R構(gòu)型。構(gòu)型。 臨床上主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染。臨床上主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽

31、道等的感染。 阿莫西林阿莫西林對羥基苯甘氨酸對羥基苯甘氨酸青霉素的過敏反應(yīng)青霉素的過敏反應(yīng)青霉素的過敏反應(yīng)非常普遍。引起過敏反青霉素的過敏反應(yīng)非常普遍。引起過敏反應(yīng)的基本物質(zhì)有兩種，一種是外源性的，可通應(yīng)的基本物質(zhì)有兩種，一種是外源性的，可通過純化方法除去青霉噻唑蛋白，減少其含量而過純化方法除去青霉噻唑蛋白，減少其含量而降低過敏反應(yīng)的發(fā)生率。另一種是內(nèi)源性過敏降低過敏反應(yīng)的發(fā)生率。另一種是內(nèi)源性過敏原，即一些青霉素分解產(chǎn)物的高聚物。青霉素原，即一些青霉素分解產(chǎn)物的高聚物。青霉素的的-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)后所產(chǎn)生的衍生物，會形內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)后所產(chǎn)生的衍生物，會形成二聚、三聚、四聚和五聚體，聚合程度越高成二

32、聚、三聚、四聚和五聚體，聚合程度越高，過敏反應(yīng)越強。，過敏反應(yīng)越強。青霉素的構(gòu)效關(guān)系青霉素的構(gòu)效關(guān)系半合成青霉素半合成青霉素 利用青霉素利用青霉素G G為原料，在偏堿性條件下，經(jīng)青霉素?；笧樵?，在偏堿性條件下，經(jīng)青霉素?；高M行酶解，生成進行酶解，生成6-6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-APA6-APA），），是半合成青霉素是半合成青霉素的主要中間體。的主要中間體。 青霉素G 6-APApenicillin G 得到得到6-APA6-APA后，再與相應(yīng)的側(cè)鏈酸進行縮合，即可制得各種后，再與相應(yīng)的側(cè)鏈酸進行縮合，即可制得各種半合成青霉素。其縮合方法通常有三種。半合成青霉素。其縮合方法通常

33、有三種。酰氯法酰氯法：是較常用：是較常用的方法，將側(cè)鏈酸制成酰氯，在低溫、中性或近中性（的方法，將側(cè)鏈酸制成酰氯，在低溫、中性或近中性（pH pH 6.57.0）條件下進行；）條件下進行；酸酐法酸酐法：將側(cè)鏈酸制成酸酐或混合酸：將側(cè)鏈酸制成酸酐或混合酸酐來進行反應(yīng)；酐來進行反應(yīng)；DCCDCC法法：將側(cè)鏈酸和：將側(cè)鏈酸和6-APA6-APA在有機溶劑中進在有機溶劑中進行縮合，以行縮合，以N N，N N-二環(huán)己碳亞胺（二環(huán)己碳亞胺（DCCDCC）作為縮合劑。）作為縮合劑。 臨床上半合成青霉素衍生物均是使用其鈉鹽或鉀鹽，由于臨床上半合成青霉素衍生物均是使用其鈉鹽或鉀鹽，由于b b- -內(nèi)酰胺環(huán)對堿不

34、太穩(wěn)定，因此若采用氫氧化鈉或氫氧化鉀進行內(nèi)酰胺環(huán)對堿不太穩(wěn)定，因此若采用氫氧化鈉或氫氧化鉀進行成鹽反應(yīng)時，必須十分小心地進行。對堿不太穩(wěn)定的半合成青成鹽反應(yīng)時，必須十分小心地進行。對堿不太穩(wěn)定的半合成青霉素，可通過與有機酸鹽（如乙酸鈉等）反應(yīng)成鹽霉素，可通過與有機酸鹽（如乙酸鈉等）反應(yīng)成鹽 。三、天然頭孢菌素和半合成頭孢菌素三、天然頭孢菌素和半合成頭孢菌素 頭孢菌素頭孢菌素C C和頭霉素和頭霉素C C從頭孢菌發(fā)酵液中分離出來從頭孢菌發(fā)酵液中分離出來，抗菌活性比較低。，抗菌活性比較低。頭孢菌素頭孢菌素C C抗菌活性雖低，但抗菌譜廣，對革蘭陰性菌有抗菌活性；抗菌活性雖低，但抗菌譜廣，對革蘭陰性菌有

35、抗菌活性；對酸較穩(wěn)定，可口服；毒性較小，與青霉素很少或無交叉過敏反對酸較穩(wěn)定，可口服；毒性較小，與青霉素很少或無交叉過敏反應(yīng)。應(yīng)。頭霉素頭霉素C C鏈霉菌發(fā)酵液中分離出來鏈霉菌發(fā)酵液中分離出來，對對-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定。內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定。作為先導(dǎo)物進行結(jié)構(gòu)改造，增強抗菌活性，擴大抗菌譜，發(fā)展了作為先導(dǎo)物進行結(jié)構(gòu)改造，增強抗菌活性，擴大抗菌譜，發(fā)展了第一、二、三、四代頭孢菌素。第一、二、三、四代頭孢菌素。1.頭孢菌素的結(jié)構(gòu)及特點頭孢菌素的結(jié)構(gòu)及特點 三部分組成：三部分組成：-內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)氫化噻嗪環(huán)氫化噻嗪環(huán)7-?；鶄?cè)鏈?；鶄?cè)鏈7-氨基頭孢烷酸氨基頭孢烷酸 7-ACA從結(jié)構(gòu)看穩(wěn)定性從結(jié)構(gòu)看穩(wěn)定性 頭

36、孢菌素類：四元環(huán)并六元環(huán)頭孢菌素類：四元環(huán)并六元環(huán) 青霉素類：四元環(huán)并五元環(huán)青霉素類：四元環(huán)并五元環(huán) 頭孢菌素比青霉素類穩(wěn)定：頭孢菌素比青霉素類穩(wěn)定： 頭孢菌素類稠合體系受到的環(huán)張力??；頭孢菌素類稠合體系受到的環(huán)張力小； 頭孢菌素類頭孢菌素類-內(nèi)酰胺環(huán)上的內(nèi)酰胺環(huán)上的N N的孤對電子可以與的孤對電子可以與氫化噻嗪環(huán)上的雙鍵形成共軛。氫化噻嗪環(huán)上的雙鍵形成共軛。頭孢菌素頭孢菌素C青霉素青霉素G G2.2.頭孢菌素的化學性質(zhì)頭孢菌素的化學性質(zhì)1) 1)親核試劑對親核試劑對-內(nèi)酰胺羰基的進攻內(nèi)酰胺羰基的進攻, ,最后最后C-3C-3位乙酰氧基帶著負位乙酰氧基帶著負電荷離去，導(dǎo)致電荷離去，導(dǎo)致-內(nèi)酰胺

37、環(huán)開環(huán)，內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)，cephalosporinscephalosporins失活。失活。 配成水溶液注射劑后，需要保存在冰箱里。配成水溶液注射劑后，需要保存在冰箱里。2) 2)進入體內(nèi)，易被酯酶水解，活性喪失。進入體內(nèi)，易被酯酶水解，活性喪失。提高穩(wěn)定性的方法提高穩(wěn)定性的方法 C-7位側(cè)鏈位側(cè)鏈 C-3位取代基位取代基7-ACA 的制備 化學裂解法化學裂解法比較復(fù)雜，收率低比較復(fù)雜，收率低 酶水解法酶水解法難度比較大難度比較大3 3. . 半合成頭孢菌素的合成方法半合成頭孢菌素的合成方法由由7-ACA7-ACA進行半合成的進行半合成的b b- -內(nèi)酰胺類抗生素的研究是發(fā)展得比較迅內(nèi)酰胺類抗生

38、素的研究是發(fā)展得比較迅速的一個領(lǐng)域。從頭孢菌素類的結(jié)構(gòu)出發(fā)，可進行結(jié)構(gòu)改造的速的一個領(lǐng)域。從頭孢菌素類的結(jié)構(gòu)出發(fā)，可進行結(jié)構(gòu)改造的位置有四處：位置有四處：（）7- 7-酰氨基部分；酰氨基部分；（）7- 7- 氫原子；氫原子；（）環(huán)中的硫原子；環(huán)中的硫原子；（）3- 3-位取代基。位取代基。是抗菌譜的決定性基團；是抗菌譜的決定性基團；能影響對能影響對 - -內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性；內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性；對抗菌效力有影響；對抗菌效力有影響；能影響抗生素效力和藥物動力學的性質(zhì)。能影響抗生素效力和藥物動力學的性質(zhì)。 頭孢氨芐頭孢氨芐 先鋒霉素先鋒霉素，頭孢力新，頭孢力新 （6R，7R）-3-甲基甲基-7-（R）

39、-2-氨基氨基-2-苯乙酰氨基苯乙酰氨基-8-氧代氧代-5-硫雜硫雜-1-氮雜雙環(huán)氮雜雙環(huán)4.2.0辛辛-2-烯烯-2-甲酸一甲酸一水合物水合物發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) -苯甘氨酸側(cè)鏈苯甘氨酸側(cè)鏈 盤尼西林盤尼西林結(jié)構(gòu)改造的經(jīng)驗結(jié)構(gòu)改造的經(jīng)驗 將將氨芐西林氨芐西林、阿莫西林阿莫西林的側(cè)鏈與的側(cè)鏈與7-ACA相接相接 口服的半合成頭孢甘氨口服的半合成頭孢甘氨發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) -頭孢甘氨頭孢甘氨 能夠抑制絕大多數(shù)能夠抑制絕大多數(shù)G+和奈瑟菌、大腸桿菌及奇異和奈瑟菌、大腸桿菌及奇異變形桿菌變形桿菌 使用較高濃度使用較高濃度 在臨床上不再使用在臨床上不再使用易迅速代謝轉(zhuǎn)化成活性很差的去乙酰氧基代謝產(chǎn)物易迅速代謝轉(zhuǎn)化成活性很差

40、的去乙酰氧基代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) - 頭孢氨芐頭孢氨芐 將將C-3位的乙酰氧基甲基換成甲基從而得到位的乙酰氧基甲基換成甲基從而得到頭孢氨頭孢氨芐芐 比頭孢甘氨更穩(wěn)定，且口服吸收較好比頭孢甘氨更穩(wěn)定，且口服吸收較好頭孢氨芐頭孢氨芐無無C-3的乙酰氧基的乙酰氧基作用作用 對對G+效果較好效果較好 對對G-效果差效果差 用于敏感菌所致感染的治療用于敏感菌所致感染的治療呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部位等部位頭孢菌素類頭孢菌素類在發(fā)展過程中，按其發(fā)明年代的先后和抗菌性能的在發(fā)展過程中，按其發(fā)明年代的先后和抗菌性能的不同，在臨床上常將頭孢菌素劃分為一、二、三、

41、四代。不同，在臨床上常將頭孢菌素劃分為一、二、三、四代。 第一代頭孢菌素類是第一代頭孢菌素類是6060年代初開始上市的。第一代頭孢菌素年代初開始上市的。第一代頭孢菌素雖耐青霉素酶，但不耐雖耐青霉素酶，但不耐 - -內(nèi)酰胺酶，主要用于耐青霉素酶的金內(nèi)酰胺酶，主要用于耐青霉素酶的金黃色葡萄球菌等敏感的革蘭氏陽性球菌和某些革蘭氏陰性球黃色葡萄球菌等敏感的革蘭氏陽性球菌和某些革蘭氏陰性球菌的感染。菌的感染。 第二代頭孢菌素類對革蘭陽性菌的抗菌效能與第一代相近第二代頭孢菌素類對革蘭陽性菌的抗菌效能與第一代相近或較低，而對革蘭陰性桿菌的作用較好。主要特點為抗酶性或較低，而對革蘭陰性桿菌的作用較好。主要特點

42、為抗酶性能強，可用于對第一代頭孢菌素類產(chǎn)生耐藥性的一些革蘭陰能強，可用于對第一代頭孢菌素類產(chǎn)生耐藥性的一些革蘭陰性菌；抗菌譜較第一代頭孢菌素類有所擴大，對奈瑟菌、部性菌；抗菌譜較第一代頭孢菌素類有所擴大，對奈瑟菌、部分吲哚陽性變形桿菌、部分腸桿菌屬均有效。分吲哚陽性變形桿菌、部分腸桿菌屬均有效。 第三代第三代頭孢菌素類頭孢菌素類對革蘭陽性菌的抗菌效能普遍低對革蘭陽性菌的抗菌效能普遍低于第一代（個別品種相近），對革蘭陰性菌的作用于第一代（個別品種相近），對革蘭陰性菌的作用較第二代較第二代頭孢菌素類頭孢菌素類更為優(yōu)越?？咕V擴大，對銅更為優(yōu)越?？咕V擴大，對銅綠假單胞菌、沙雷桿菌、不動桿菌等有效；

43、耐酶性綠假單胞菌、沙雷桿菌、不動桿菌等有效；耐酶性能強，可用于對第一代或第二代能強，可用于對第一代或第二代頭孢菌素類頭孢菌素類耐藥的耐藥的一些革蘭陰性菌株。一些革蘭陰性菌株。 第四代第四代頭孢菌素類頭孢菌素類的的3 3位含有帶正電荷的季銨基團，位含有帶正電荷的季銨基團，正電荷增加了藥物對細胞膜的穿透力，具有較強的正電荷增加了藥物對細胞膜的穿透力，具有較強的抗菌活性。抗菌活性。 化學名化學名: :（6 6R R，7 7R R）-3-3-（乙酰氧基）甲基（乙酰氧基）甲基-7-7-（2- 2-氨基氨基-4-4-噻唑基）噻唑基）- -（甲氧亞氨基）（甲氧亞氨基）乙酰氨基乙酰氨基-8-8-氧代氧代-5-

44、5-硫雜硫雜-1-1-氮雜雙環(huán)氮雜雙環(huán)4.2.04.2.0辛辛-2-2-烯烯-2-2-甲酸鈉鹽甲酸鈉鹽Sodium(6Sodium(6R R，7 7R R)-3-(acetyloxy)methyl-7-(2)-3-(acetyloxy)methyl-7-(2Z Z)-(2-amino-4- )-(2-amino-4- thiazolyl)(methoxyimino)acetylamino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo4.2.0oct-2-ene-2-thiazolyl)(methoxyimino)acetylamino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo4

45、.2.0oct-2-ene-2-carboxylate carboxylate 頭孢噻肟鈉頭孢噻肟鈉 cefotaxime sodiumcefotaxime sodium 頭孢噻肟鈉頭孢噻肟鈉是第一個臨床使是第一個臨床使用的第三代用的第三代頭孢菌素類頭孢菌素類的衍的衍生物。在其生物。在其7 7位的側(cè)鏈上，位的側(cè)鏈上， 位是順式的甲氧肟基，同時位是順式的甲氧肟基，同時連有一個連有一個2- 2-氨基噻唑的基團。氨基噻唑的基團。 頭孢菌素類頭孢菌素類衍生物的構(gòu)效關(guān)衍生物的構(gòu)效關(guān)系研究表明，甲氧肟基增加系研究表明，甲氧肟基增加了對了對b b- -內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。 而而2-2-氨基噻

46、唑基團可以增加氨基噻唑基團可以增加藥物與細菌青霉素結(jié)合蛋白藥物與細菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力。的親和力。 這兩個有效基團的結(jié)合使該這兩個有效基團的結(jié)合使該藥物具有耐酶和廣譜的特點。藥物具有耐酶和廣譜的特點。 頭孢噻肟鈉頭孢噻肟鈉結(jié)構(gòu)中的甲氧肟基通常是順式構(gòu)型，順式異構(gòu)體結(jié)構(gòu)中的甲氧肟基通常是順式構(gòu)型，順式異構(gòu)體的抗菌活性是反式異構(gòu)體的的抗菌活性是反式異構(gòu)體的4040100100倍。倍。 在光照的情況下，順式異構(gòu)體會向反式異構(gòu)體轉(zhuǎn)化，其鈉鹽在光照的情況下，順式異構(gòu)體會向反式異構(gòu)體轉(zhuǎn)化，其鈉鹽水溶液在紫外光照射下水溶液在紫外光照射下45min45min，有，有50%50%轉(zhuǎn)化為反式異構(gòu)體，轉(zhuǎn)化為反式

47、異構(gòu)體，4h4h后，可達到后，可達到95%95%。 因此，本品通常需避光保存，在臨用前加注射水溶解后立即因此，本品通常需避光保存，在臨用前加注射水溶解后立即使用。使用。立體異構(gòu)和穩(wěn)定性立體異構(gòu)和穩(wěn)定性頭孢菌素類頭孢菌素類在構(gòu)效關(guān)系某些方面與在構(gòu)效關(guān)系某些方面與青霉素類青霉素類極為相似，極為相似，歸納有下述幾個方面：歸納有下述幾個方面： 四、非經(jīng)典的四、非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺類抗生素和內(nèi)酰胺類抗生素和-內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑 碳青霉烯碳青霉烯 青霉烯青霉烯 氧青霉烷氧青霉烷 單環(huán)的單環(huán)的-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 細菌產(chǎn)生的保護性酶細菌產(chǎn)生的保護性酶 使某些使某些內(nèi)酰胺抗生素在未到達細菌作用

48、部位內(nèi)酰胺抗生素在未到達細菌作用部位之前將其水解失活之前將其水解失活 產(chǎn)生耐藥性的主要原因產(chǎn)生耐藥性的主要原因耐藥的金葡菌耐藥的金葡菌醫(yī)生的噩夢醫(yī)生的噩夢內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑 針對細菌對針對細菌對內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥機制一類藥物機制一類藥物 對對內(nèi)酰胺酶有很強的抑制作用內(nèi)酰胺酶有很強的抑制作用 也具抗菌活性也具抗菌活性( (一一) )-內(nèi)酰胺酶抑制劑（內(nèi)酰胺酶抑制劑（氧青霉烷類和青霉烷砜類氧青霉烷類和青霉烷砜類） 細胞對青霉素和頭孢菌素類產(chǎn)生耐藥性的主要原因細胞對青霉素和頭孢菌素類產(chǎn)生耐藥性的主要原因是是-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶的生成，這種酶可作用于所有具有的生成，這種酶

49、可作用于所有具有-內(nèi)酰胺類結(jié)構(gòu)特征的四元環(huán)上，水解內(nèi)酰胺類結(jié)構(gòu)特征的四元環(huán)上，水解-內(nèi)酰胺環(huán)的內(nèi)酰胺環(huán)的酰胺鍵。酰胺鍵。 耐酶的藥物耐酶的藥物- -如耐酶青霉素、碳青霉烯、青霉烯等。如耐酶青霉素、碳青霉烯、青霉烯等。 -內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑 易接受易接受-內(nèi)酰胺酶結(jié)構(gòu)中親核基團的進攻，生成內(nèi)酰胺酶結(jié)構(gòu)中親核基團的進攻，生成不可逆的結(jié)合物。不可逆的結(jié)合物。 克拉維酸克拉維酸( (棒酸棒酸) )屬于氧青霉烷類屬于氧青霉烷類 第一個用于臨床的第一個用于臨床的“自殺性自殺性”的的-內(nèi)酰胺酶抑制劑。內(nèi)酰胺酶抑制劑。 作用機制：能與作用機制：能與-內(nèi)酰胺酶的催化中心進行反應(yīng)，形成的酰內(nèi)酰胺酶的催化

50、中心進行反應(yīng)，形成的?；鸽y以水解，使化酶難以水解，使-內(nèi)酰胺酶失活。內(nèi)酰胺酶失活。 抗酶性強，對抗酶性強，對G G和和G G菌產(chǎn)生的菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶均有效。內(nèi)酰胺酶均有效。 單用抗菌活性弱，與青霉素類藥物聯(lián)用可增強療效：其鉀鹽單用抗菌活性弱，與青霉素類藥物聯(lián)用可增強療效：其鉀鹽與阿莫西林組成復(fù)方制劑與阿莫西林組成復(fù)方制劑( (奧格門汀奧格門汀) )，可使阿莫西林增效，可使阿莫西林增效130130倍。倍。 可使頭孢菌素類增效可使頭孢菌素類增效2 2 8 8倍。倍。 不穩(wěn)定，堿性條件下易降解。不穩(wěn)定，堿性條件下易降解。 舒巴坦舒巴坦 青霉烷砜類青霉烷砜類 臨床上應(yīng)用其鈉鹽，具有青霉烷酸的基本結(jié)

51、構(gòu)，臨床上應(yīng)用其鈉鹽，具有青霉烷酸的基本結(jié)構(gòu)，將將S S氧化成為砜得到。氧化成為砜得到。 廣譜抑制劑，作用機制與克拉維酸相似，不可逆廣譜抑制劑，作用機制與克拉維酸相似，不可逆競爭性競爭性-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其抑酶活性比克拉維內(nèi)酰胺酶抑制劑，其抑酶活性比克拉維酸稍差。酸稍差。 口服吸收差，一般靜脈給藥，穩(wěn)定性良好?？诜詹睿话沆o脈給藥，穩(wěn)定性良好。 舒巴坦鈉口服吸收很少，通常按舒巴坦鈉口服吸收很少，通常按1 1：2 2的形式與氨芐的形式與氨芐西林混合制成易溶于水的粉針，但其穩(wěn)定性極差，西林混合制成易溶于水的粉針，但其穩(wěn)定性極差，極易破壞失效。極易破壞失效。 將將氨芐西林與舒巴坦以氨芐西林與舒巴

52、坦以1 1：1 1形式，以次甲基相連形形式，以次甲基相連形成雙酯結(jié)構(gòu)成雙酯結(jié)構(gòu)的化合物，稱為的化合物，稱為舒他西林舒他西林。互聯(lián)體前藥互聯(lián)體前藥 口服后迅速吸收，生物利用度口服后迅速吸收，生物利用度80%80%。 體內(nèi)非特定酯酶水解得到氨芐西林和舒巴坦。體內(nèi)非特定酯酶水解得到氨芐西林和舒巴坦。舒他西林舒他西林sultamicillinsultamicillin( (二二) )碳青霉烯類抗生素碳青霉烯類抗生素 亞胺培南亞胺培南(Imipenem)(Imipenem) Merck Merck公司研制成功的世界上第一個碳青霉烯類抗生公司研制成功的世界上第一個碳青霉烯類抗生素。素。 幾乎能耐受所有主要

53、類型的幾乎能耐受所有主要類型的 - -內(nèi)酰胺酶，對細菌細胞壁外內(nèi)酰胺酶，對細菌細胞壁外膜有較好的穿透性，在體內(nèi)分布廣；膜有較好的穿透性，在體內(nèi)分布廣；臨床上用于嚴重的和難治的臨床上用于嚴重的和難治的G G菌、菌、G G菌及厭氧菌的感染。菌及厭氧菌的感染。 2020世紀世紀7070年代中期年代中期MerckMerck公司研究人員在篩選能作用公司研究人員在篩選能作用于細胞壁生物合成抑制劑的過程中，從于細胞壁生物合成抑制劑的過程中，從卡特利鏈霉卡特利鏈霉菌菌發(fā)酵液中分離得到的第一個碳青霉烯化合物即沙發(fā)酵液中分離得到的第一個碳青霉烯化合物即沙納霉素（納霉素（thienamycinthienamycin

54、），又稱為硫霉素。），又稱為硫霉素。沙納霉素沙納霉素 通過沙納霉素進行結(jié)構(gòu)改造，得到亞胺培南（通過沙納霉素進行結(jié)構(gòu)改造，得到亞胺培南（imipenemimipenem） ，亞胺培南單獨使用時，在腎臟受腎肽酶代謝而分解失活。臨亞胺培南單獨使用時，在腎臟受腎肽酶代謝而分解失活。臨床上亞胺培南通常和腎肽酶抑制劑西司他?。ù采蟻啺放嗄贤ǔ：湍I肽酶抑制劑西司他?。╟ilastatincilastatin）合并）合并使用，以增加療效，減少腎毒性。使用，以增加療效，減少腎毒性。 亞胺培南亞胺培南西司他丁西司他丁 美羅培南（美羅培南（meropenemmeropenem）是臨床上第一個能單獨使用的碳青是臨床上

55、第一個能單獨使用的碳青霉烯類抗生素。對腎脫氫肽酶穩(wěn)定，對革蘭陽性菌和陰性菌霉烯類抗生素。對腎脫氫肽酶穩(wěn)定，對革蘭陽性菌和陰性菌均敏感，尤其對革蘭陰性菌有很強的抗菌活性。美羅培南注均敏感，尤其對革蘭陰性菌有很強的抗菌活性。美羅培南注射給藥的體內(nèi)分布廣，能進入射給藥的體內(nèi)分布廣，能進入CSFCSF和膽汁和膽汁 。 比阿培南（比阿培南（biapenembiapenem）是第二個帶有是第二個帶有4 4位甲基的碳青霉烯類位甲基的碳青霉烯類抗生素，其腎毒性幾乎為零，可以單獨給藥。本品抗菌譜廣，抗生素，其腎毒性幾乎為零，可以單獨給藥。本品抗菌譜廣，抗菌活性強，抑制耐藥銅綠假單胞菌的活性比美羅培南強抗菌活性強

56、，抑制耐藥銅綠假單胞菌的活性比美羅培南強4848倍，可用于細菌性腦膜炎的治療。倍，可用于細菌性腦膜炎的治療。 美羅培南美羅培南(meropenem) (meropenem) 比阿培南比阿培南(biapenem)(biapenem)( (三三) )單環(huán)單環(huán)-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類氨曲南氨曲南19761976年，發(fā)現(xiàn)諾卡霉素，發(fā)現(xiàn)對酸、堿都比較穩(wěn)定改變了人年，發(fā)現(xiàn)諾卡霉素，發(fā)現(xiàn)對酸、堿都比較穩(wěn)定改變了人們認為們認為-內(nèi)酰胺環(huán)不與另一個環(huán)駢合就沒有抗菌活性的觀點內(nèi)酰胺環(huán)不與另一個環(huán)駢合就沒有抗菌活性的觀點，全合成單環(huán)，全合成單環(huán)-內(nèi)酰胺抗生素。內(nèi)酰胺抗生素。對對G G菌包括綠膿桿菌有很強的活性，對菌包括綠

57、膿桿菌有很強的活性，對G G菌和厭氧菌作用菌和厭氧菌作用較小，對各種較小，對各種-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。未發(fā)生過敏反應(yīng)，與其他抗生素不發(fā)生交叉過敏反應(yīng)。未發(fā)生過敏反應(yīng)，與其他抗生素不發(fā)生交叉過敏反應(yīng)。 卡蘆莫南（卡蘆莫南（carumonamcarumonam）和替吉莫南（）和替吉莫南（tigemonamtigemonam）也為單環(huán)也為單環(huán)b-b-內(nèi)酰胺類抗生素，具有廣譜抗菌活性，內(nèi)酰胺類抗生素，具有廣譜抗菌活性，組織穿透性好，對組織穿透性好，對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。carumonamcarumonam主要主要用于嚴重革蘭陰性需氧桿菌引起的感染。用于嚴重革蘭陰性需氧桿菌引起的感染。

58、 卡蘆莫南（卡蘆莫南（carumonam carumonam ） 替吉莫南（替吉莫南（tigemonam tigemonam ）一、概述一、概述 由放線菌產(chǎn)生的一類抗生素（金霉素、土霉素、四環(huán)素等）由放線菌產(chǎn)生的一類抗生素（金霉素、土霉素、四環(huán)素等） 抗菌譜廣，對抗菌譜廣，對G+G+和和G-G-菌包括厭氧菌都有效菌包括厭氧菌都有效 基本骨架為十二氫化并四苯基本骨架為十二氫化并四苯R1=-H R2=-OH R3=-CH3 R4=-Cl 金霉素金霉素 1948年年R1=-OH R2=-OH R3=-CH3 R4=-H 土霉素土霉素 1950年年R1=-H R2=-OH R3=-CH3 R4=-H

59、四環(huán)素四環(huán)素 1953年年二、發(fā)現(xiàn)二、發(fā)現(xiàn) 1948年由金色鏈絲菌的培養(yǎng)液中分離出年由金色鏈絲菌的培養(yǎng)液中分離出金霉素金霉素 1950年從皸裂鏈絲菌培養(yǎng)液中分離出土年從皸裂鏈絲菌培養(yǎng)液中分離出土霉素霉素 1953年發(fā)現(xiàn)將年發(fā)現(xiàn)將金霉素金霉素脫去氯原子，可得脫去氯原子，可得到四環(huán)素到四環(huán)素 隨后發(fā)現(xiàn)用在不含氯的培養(yǎng)基中生長的隨后發(fā)現(xiàn)用在不含氯的培養(yǎng)基中生長的鏈霉菌菌株發(fā)酵可生產(chǎn)鏈霉菌菌株發(fā)酵可生產(chǎn)四環(huán)素四環(huán)素四環(huán)素四環(huán)素三三、化學性質(zhì)、化學性質(zhì)1.兩性化合物兩性化合物 含有酸性的酚羥基和烯醇羥基含有酸性的酚羥基和烯醇羥基 堿性的二甲氨基堿性的二甲氨基2. 2.酸性條件下不穩(wěn)定，酸性條件下不穩(wěn)定，

60、C-6C-6上的羥基和上的羥基和C-5aC-5a上氫發(fā)生消除反應(yīng)上氫發(fā)生消除反應(yīng) 生成無活性橙黃色脫水物生成無活性橙黃色脫水物三、化學性質(zhì)三、化學性質(zhì)3. 3. 酸性條件酸性條件(pH 2-6)(pH 2-6)下，二甲氨基易發(fā)生可逆的差向異構(gòu)化反應(yīng)，下，二甲氨基易發(fā)生可逆的差向異構(gòu)化反應(yīng)，差向異構(gòu)差向異構(gòu)化產(chǎn)物化產(chǎn)物會進一步脫水，生成會進一步脫水，生成脫水差向異構(gòu)化產(chǎn)物脫水差向異構(gòu)化產(chǎn)物 二者抗菌活性減弱或消失，毒性增強二者抗菌活性減弱或消失，毒性增強三三、化學性質(zhì)、化學性質(zhì)4. 4. 在堿性條件下，可開環(huán)生成具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體在堿性條件下，可開環(huán)生成具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體 由于由于OHOH-