第四節(jié)-粉針劑

1、粉針劑粉針劑概述概述注射用冷凍干燥制品注射用冷凍干燥制品案例分析案例分析41注射用無(wú)菌分裝制品注射用無(wú)菌分裝制品23 注射用無(wú)菌粉末注射用無(wú)菌粉末 , 亦稱粉針，是指藥物制成的供臨亦稱粉針，是指藥物制成的供臨用前用適宜的無(wú)菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸用前用適宜的無(wú)菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的液的無(wú)菌粉末或無(wú)菌的塊狀物無(wú)菌粉末或無(wú)菌的塊狀物，可用適宜的注射用，可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注。溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注。 注射用無(wú)菌粉末在標(biāo)簽中注射用無(wú)菌粉末在標(biāo)簽中應(yīng)標(biāo)明所用溶劑應(yīng)標(biāo)明所用溶劑。What1. 1. 概述概述Applicatio

2、n 特別是一些特別是一些對(duì)濕熱十分敏感對(duì)濕熱十分敏感的的 抗生素類藥物抗生素類藥物及及酶酶或或血漿等生物制品血漿等生物制品。 如青霉素如青霉素G G的鉀鹽和鈉鹽、頭孢菌素類及一些酶制劑的鉀鹽和鈉鹽、頭孢菌素類及一些酶制劑（胰蛋白酶、輔酶（胰蛋白酶、輔酶A A等），用一般藥劑學(xué)穩(wěn)定化技術(shù)尚等），用一般藥劑學(xué)穩(wěn)定化技術(shù)尚難得到滿意的注射劑產(chǎn)品時(shí)，可制成固體形態(tài)的注射劑。難得到滿意的注射劑產(chǎn)品時(shí)，可制成固體形態(tài)的注射劑。在水溶液中不穩(wěn)定的藥物。在水溶液中不穩(wěn)定的藥物。1. 注射用冷凍干燥制品注射用冷凍干燥制品簡(jiǎn)稱凍干粉針，用冷凍干燥工藝制得；簡(jiǎn)稱凍干粉針，用冷凍干燥工藝制得；2. 注射用無(wú)菌分裝制品

3、注射用無(wú)菌分裝制品用適宜方法制得的粉末無(wú)菌分裝制得。用適宜方法制得的粉末無(wú)菌分裝制得。Classification依據(jù)：藥物的性質(zhì)與生產(chǎn)工藝條件依據(jù)：藥物的性質(zhì)與生產(chǎn)工藝條件 粉針劑為粉針劑為非最終滅菌藥品非最終滅菌藥品，其生產(chǎn)必須采用高潔，其生產(chǎn)必須采用高潔凈度控制技術(shù)工藝。凈度控制技術(shù)工藝。 注射用無(wú)菌粉末的質(zhì)量應(yīng)按照注射用無(wú)菌粉末的質(zhì)量應(yīng)按照中國(guó)藥典中國(guó)藥典2010版附錄的規(guī)定，進(jìn)行裝量差異、不溶性微粒、無(wú)版附錄的規(guī)定，進(jìn)行裝量差異、不溶性微粒、無(wú)菌、含量均勻度等項(xiàng)目檢查，并符合規(guī)定。菌、含量均勻度等項(xiàng)目檢查，并符合規(guī)定。Requirement2. 2. 注射用無(wú)菌分裝制注射用無(wú)菌分裝制

4、品品將將符合注射要求的藥物粉末符合注射要求的藥物粉末，在高潔凈度控制技術(shù)，在高潔凈度控制技術(shù)工藝條件下工藝條件下直接分裝于潔凈滅菌的西林小瓶直接分裝于潔凈滅菌的西林小瓶中，中，密密封封制成粉針劑。制成粉針劑。藥物若能耐受一點(diǎn)的溫度，則可進(jìn)行補(bǔ)充滅菌。藥物若能耐受一點(diǎn)的溫度，則可進(jìn)行補(bǔ)充滅菌。Procedure 容器：容器：西林小瓶西林小瓶及及膠塞膠塞均按規(guī)定方法處理，但均需均按規(guī)定方法處理，但均需滅菌。西林瓶可滅菌。西林瓶可180180干熱滅菌干熱滅菌1.51.5小時(shí)，膠塞洗凈小時(shí)，膠塞洗凈后要用硅油進(jìn)行硅處理，再用后要用硅油進(jìn)行硅處理，再用125125干熱滅菌干熱滅菌2.52.5小小時(shí)。滅菌

5、空瓶的存放柜應(yīng)有凈化空氣保護(hù)，存放時(shí)時(shí)。滅菌空瓶的存放柜應(yīng)有凈化空氣保護(hù)，存放時(shí)間不超過(guò)間不超過(guò)2424小時(shí)。小時(shí)。No.1 No.1 原材料準(zhǔn)備原材料準(zhǔn)備 藥物粉末：藥物粉末：無(wú)菌原料可采用無(wú)菌結(jié)晶法、噴霧干燥無(wú)菌原料可采用無(wú)菌結(jié)晶法、噴霧干燥法精制或發(fā)酵法制備而成，必要時(shí)需進(jìn)行粉碎、過(guò)法精制或發(fā)酵法制備而成，必要時(shí)需進(jìn)行粉碎、過(guò)篩等操作。篩等操作。E g:注射用苯巴比妥鈉的制備注射用苯巴比妥鈉的制備分裝必須在規(guī)定的潔凈環(huán)境中按照分裝必須在規(guī)定的潔凈環(huán)境中按照無(wú)菌生產(chǎn)工藝無(wú)菌生產(chǎn)工藝操作進(jìn)行。操作進(jìn)行。目前使用分裝機(jī)械有螺桿式分裝機(jī)、氣流式分裝機(jī)等。目前使用分裝機(jī)械有螺桿式分裝機(jī)、氣流式分裝

6、機(jī)等。進(jìn)瓶、分裝、壓塞或封口進(jìn)瓶、分裝、壓塞或封口在在局部局部A A級(jí)級(jí)層流裝置下進(jìn)行；分層流裝置下進(jìn)行；分裝后應(yīng)立即裝后應(yīng)立即加塞、軋鋁蓋密封加塞、軋鋁蓋密封。No.2 No.2 分裝分裝粉針劑生產(chǎn)設(shè)備聯(lián)動(dòng)工藝粉針劑生產(chǎn)設(shè)備聯(lián)動(dòng)工藝 對(duì)于對(duì)于能耐熱能耐熱的品種（青霉素）可的品種（青霉素）可補(bǔ)充滅菌補(bǔ)充滅菌，以確保安全；，以確保安全；不耐熱不耐熱的品種，必須嚴(yán)格的品種，必須嚴(yán)格高潔凈度控制高潔凈度控制技術(shù)工藝操作。技術(shù)工藝操作。 異物檢查一般在傳送帶上，用目視檢查。異物檢查一般在傳送帶上，用目視檢查。目前生產(chǎn)上均已實(shí)現(xiàn)機(jī)械化，印字或貼印有藥物名稱、目前生產(chǎn)上均已實(shí)現(xiàn)機(jī)械化，印字或貼印有藥物名稱

7、、規(guī)格、批號(hào)、用法等的標(biāo)簽，并裝盒。規(guī)格、批號(hào)、用法等的標(biāo)簽，并裝盒。No.3 No.3 滅菌和異物檢查滅菌和異物檢查No.4 No.4 印字、貼簽與包裝印字、貼簽與包裝A：物料的物料的流動(dòng)性流動(dòng)性是影響裝量差異的主要因素，是影響裝量差異的主要因素，藥藥粉的物理性質(zhì)粉的物理性質(zhì)如吸潮性、晶型、粒度、粉末松密度如吸潮性、晶型、粒度、粉末松密度及及機(jī)械設(shè)備性能機(jī)械設(shè)備性能等因素均能影響裝量差異。等因素均能影響裝量差異。應(yīng)根據(jù)具體情況采取相應(yīng)措施，應(yīng)根據(jù)具體情況采取相應(yīng)措施，尤其應(yīng)控制分裝環(huán)尤其應(yīng)控制分裝環(huán)境的相對(duì)濕度。境的相對(duì)濕度。實(shí)戰(zhàn)解析：實(shí)戰(zhàn)解析：無(wú)菌分裝工藝中存在的問(wèn)題無(wú)菌分裝工藝中存在的問(wèn)

8、題Q1: Q1: 裝量差異問(wèn)題裝量差異問(wèn)題控制相對(duì)濕度控制相對(duì)濕度按按中國(guó)藥典中國(guó)藥典2010版附錄的規(guī)定，注射用無(wú)菌粉版附錄的規(guī)定，注射用無(wú)菌粉末應(yīng)進(jìn)行不溶性微粒檢查。末應(yīng)進(jìn)行不溶性微粒檢查。A：由于由于制備藥物粉末的工藝步驟多，以致污染機(jī)制備藥物粉末的工藝步驟多，以致污染機(jī)會(huì)增多會(huì)增多，易使藥物粉末溶解后出現(xiàn)，易使藥物粉末溶解后出現(xiàn)纖毛、小點(diǎn)纖毛、小點(diǎn)，以，以致不溶性微粒檢查不合格。致不溶性微粒檢查不合格。因此應(yīng)從原料的精制處理開始，因此應(yīng)從原料的精制處理開始，控制環(huán)境潔凈度控制環(huán)境潔凈度，嚴(yán)格防止污染。嚴(yán)格防止污染。Q2: Q2: 不溶性微粒問(wèn)題不溶性微粒問(wèn)題控制潔凈度控制潔凈度A：藥品

9、無(wú)菌檢查合格，只能說(shuō)明抽查那部分產(chǎn)品是無(wú)菌藥品無(wú)菌檢查合格，只能說(shuō)明抽查那部分產(chǎn)品是無(wú)菌的，的，不能代表全部產(chǎn)品完全無(wú)菌。不能代表全部產(chǎn)品完全無(wú)菌。由于產(chǎn)品系無(wú)菌生產(chǎn)工藝操作制備，稍有不慎就有可能使由于產(chǎn)品系無(wú)菌生產(chǎn)工藝操作制備，稍有不慎就有可能使局部受到污染，而微生物在固體粉末中繁殖又較慢，不易局部受到污染，而微生物在固體粉末中繁殖又較慢，不易為肉眼所見，危險(xiǎn)性更大。為肉眼所見，危險(xiǎn)性更大。為了保證用藥安全，解決無(wú)菌分裝過(guò)程中的污染問(wèn)題，應(yīng)為了保證用藥安全，解決無(wú)菌分裝過(guò)程中的污染問(wèn)題，應(yīng)注意生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)注意生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)，包括無(wú)菌室的潔凈環(huán)境。，包括無(wú)菌室的潔凈環(huán)境。Q3: Q3: 無(wú)菌

10、問(wèn)題無(wú)菌問(wèn)題控制潔凈度控制潔凈度A：在儲(chǔ)存過(guò)程中的吸潮變質(zhì)，對(duì)于瓶裝無(wú)菌粉在儲(chǔ)存過(guò)程中的吸潮變質(zhì)，對(duì)于瓶裝無(wú)菌粉末時(shí)有發(fā)生。原因是橡膠塞的透氣性所致，軋蓋末時(shí)有發(fā)生。原因是橡膠塞的透氣性所致，軋蓋密封不嚴(yán)。密封不嚴(yán)。因此，應(yīng)對(duì)所有橡膠塞進(jìn)行密封防潮性能測(cè)定，因此，應(yīng)對(duì)所有橡膠塞進(jìn)行密封防潮性能測(cè)定，選擇性能符合規(guī)定的橡膠塞，同時(shí)鋁蓋壓緊后于選擇性能符合規(guī)定的橡膠塞，同時(shí)鋁蓋壓緊后于瓶口燙蠟瓶口燙蠟，加強(qiáng)密封性，防止水汽透入。，加強(qiáng)密封性，防止水汽透入。Q4: Q4: 吸潮變質(zhì)問(wèn)題吸潮變質(zhì)問(wèn)題密封密封對(duì)熱敏感，在水溶液中不穩(wěn)定的藥物對(duì)熱敏感，在水溶液中不穩(wěn)定的藥物藥物的無(wú)菌水溶藥物的無(wú)菌水溶液液

11、無(wú)菌灌裝無(wú)菌灌裝冷凍干燥冷凍干燥粉針劑粉針劑封口封口3. 3. 注射用冷凍干燥制注射用冷凍干燥制品品在在三相平衡點(diǎn)三相平衡點(diǎn)以下的條件下，以下的條件下，升高溫度或降低壓力升高溫度或降低壓力都可以都可以使冰使冰從凍結(jié)狀態(tài)從凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)過(guò)液態(tài)而直接升華不經(jīng)過(guò)液態(tài)而直接升華變成水蒸氣變成水蒸氣。冷凍干燥就是根據(jù)這個(gè)原理：將被干燥的物品先凍結(jié)到三冷凍干燥就是根據(jù)這個(gè)原理：將被干燥的物品先凍結(jié)到三相平衡點(diǎn)溫度以下，然后在真空條件下，緩緩加熱，使物相平衡點(diǎn)溫度以下，然后在真空條件下，緩緩加熱，使物品中的固態(tài)水分品中的固態(tài)水分（冰冰）直接升華成直接升華成水蒸氣水蒸氣，從物品中排除，從物品中排除達(dá)到干燥。達(dá)到

12、干燥。Theory冷凍干燥機(jī)：冷凍干燥機(jī)：由制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)、電器儀由制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)、電器儀表控制系統(tǒng)組成。真空系統(tǒng)為升華干燥倉(cāng)建立低氣壓條件，表控制系統(tǒng)組成。真空系統(tǒng)為升華干燥倉(cāng)建立低氣壓條件，加熱系統(tǒng)向物料提供升華潛熱，制冷系統(tǒng)向冷凍倉(cāng)和干燥加熱系統(tǒng)向物料提供升華潛熱，制冷系統(tǒng)向冷凍倉(cāng)和干燥室提供所需的能量。室提供所需的能量。主要部件：主要部件：凍干箱、凝結(jié)器、冷凍機(jī)組、真空泵、加熱凍干箱、凝結(jié)器、冷凍機(jī)組、真空泵、加熱/ /冷卻裝置等。冷卻裝置等。制備過(guò)程：制備過(guò)程：物料經(jīng)前處理后，被送入速凍倉(cāng)凍結(jié)，再送入物料經(jīng)前處理后，被送入速凍倉(cāng)凍結(jié)，再送入干燥倉(cāng)升華脫水，

13、之后在后處理車間包裝。干燥倉(cāng)升華脫水，之后在后處理車間包裝。EquipmentAdvantage（1 1）生物活性生物活性不變，對(duì)熱敏感的藥物可避免高溫而分解不變，對(duì)熱敏感的藥物可避免高溫而分解變質(zhì)，如蛋白質(zhì)和酶制劑；變質(zhì)，如蛋白質(zhì)和酶制劑；（2 2）制品）制品質(zhì)地疏松質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解恢復(fù)原有特性；，加水后迅速溶解恢復(fù)原有特性；（3 3）含水量含水量低，干燥在真空中進(jìn)行，藥物不易氧化；低，干燥在真空中進(jìn)行，藥物不易氧化；（4 4）藥液經(jīng)過(guò)濾，產(chǎn)品所含）藥液經(jīng)過(guò)濾，產(chǎn)品所含微粒微粒較其他方法產(chǎn)生的較其他方法產(chǎn)生的少少；（5 5）劑量準(zhǔn)確、外觀色澤均勻，形態(tài)飽滿。）劑量準(zhǔn)確、外觀色澤均勻，

14、形態(tài)飽滿。分裝分裝再干燥再干燥升華干燥升華干燥預(yù)凍預(yù)凍質(zhì)檢質(zhì)檢成品成品配液、濾過(guò)配液、濾過(guò)原輔料原輔料西林瓶處理西林瓶處理測(cè)定低共熔點(diǎn)測(cè)定低共熔點(diǎn)加塞封口加塞封口Procedure冷凍干燥冷凍干燥（1 1）低共熔點(diǎn)）低共熔點(diǎn)(eutectic point)(eutectic point)是在水溶液冷卻過(guò)是在水溶液冷卻過(guò)程中，冰和溶質(zhì)同時(shí)析出結(jié)晶混合物程中，冰和溶質(zhì)同時(shí)析出結(jié)晶混合物( (低共溶混合低共溶混合物物) )時(shí)的溫度。時(shí)的溫度。（2 2）對(duì)新產(chǎn)品進(jìn)行凍干之前，應(yīng)先測(cè)出其低共熔點(diǎn)，）對(duì)新產(chǎn)品進(jìn)行凍干之前，應(yīng)先測(cè)出其低共熔點(diǎn)，以便控制冷凍溫度在低共熔點(diǎn)以下，以保證冷凍干以便控制冷凍溫度在低

15、共熔點(diǎn)以下，以保證冷凍干燥的順利進(jìn)行。燥的順利進(jìn)行。（3 3）測(cè)定低共熔點(diǎn)的方法有電阻法和熱分析法（熱）測(cè)定低共熔點(diǎn)的方法有電阻法和熱分析法（熱分析法通過(guò)繪制分析法通過(guò)繪制DSCDSC冷卻曲線就可求出低共熔點(diǎn)）。冷卻曲線就可求出低共熔點(diǎn)）。 NO.1: NO.1: 測(cè)定產(chǎn)品低共熔點(diǎn)測(cè)定產(chǎn)品低共熔點(diǎn)（1 1）凍干前的原輔料、西林小瓶需按適宜的方法處理，）凍干前的原輔料、西林小瓶需按適宜的方法處理，然后進(jìn)行配液、無(wú)菌過(guò)濾和分裝，其制備應(yīng)在然后進(jìn)行配液、無(wú)菌過(guò)濾和分裝，其制備應(yīng)在A A級(jí)潔級(jí)潔凈條件下操作。凈條件下操作。（2 2）當(dāng)藥物劑量和體積較小時(shí)，需加適宜稀釋劑（甘）當(dāng)藥物劑量和體積較小時(shí)，需

16、加適宜稀釋劑（甘露醇、乳糖、山梨醇、右旋糖酐、牛白蛋白、明膠、露醇、乳糖、山梨醇、右旋糖酐、牛白蛋白、明膠、氯化鈉和磷酸鈉等）以增加容積。氯化鈉和磷酸鈉等）以增加容積。（3 3）溶液經(jīng)無(wú)菌過(guò)濾（）溶液經(jīng)無(wú)菌過(guò)濾（0.22um0.22um）后分裝在滅菌西林瓶）后分裝在滅菌西林瓶?jī)?nèi)，容器余留空間應(yīng)較水性注射液大，一般分裝容器內(nèi)，容器余留空間應(yīng)較水性注射液大，一般分裝容器的液面深度為的液面深度為12cm12cm，最深不超過(guò)容器深度的，最深不超過(guò)容器深度的1/21/2。NO.2: NO.2: 配液、濾過(guò)和分裝配液、濾過(guò)和分裝（1）制品在干燥之前必須進(jìn)行預(yù)凍成固態(tài)，預(yù)凍是恒壓）制品在干燥之前必須進(jìn)行預(yù)凍

17、成固態(tài)，預(yù)凍是恒壓降溫過(guò)程，隨著溫度下降藥液形成固體，降溫過(guò)程，隨著溫度下降藥液形成固體，預(yù)凍溫度應(yīng)預(yù)凍溫度應(yīng)低于產(chǎn)品低共熔點(diǎn)低于產(chǎn)品低共熔點(diǎn)1020，以保證徹底無(wú)液體存在。以保證徹底無(wú)液體存在?！救绻A(yù)凍溫度不在低共熔點(diǎn)以下（未凍實(shí)），抽真空時(shí)則有少量?jī)?nèi)部液體如果預(yù)凍溫度不在低共熔點(diǎn)以下（未凍實(shí)），抽真空時(shí)則有少量?jī)?nèi)部液體“沸騰沸騰”而使制品表面凹凸不平而使制品表面凹凸不平】（2）預(yù)凍方法包括速凍法和慢凍法。預(yù)凍方法包括速凍法和慢凍法。速凍法，即先把凍速凍法，即先把凍干箱溫度降到干箱溫度降到-45以下，再將制品裝入箱內(nèi)，這樣急以下，再將制品裝入箱內(nèi)，這樣急速冷凍，形成細(xì)微冰晶，制得的產(chǎn)品疏松

18、、易溶，且速冷凍，形成細(xì)微冰晶，制得的產(chǎn)品疏松、易溶，且對(duì)生物活性物質(zhì)破壞小，但可能出現(xiàn)凍結(jié)不實(shí)；慢凍對(duì)生物活性物質(zhì)破壞小，但可能出現(xiàn)凍結(jié)不實(shí)；慢凍法降溫速度慢，凍結(jié)較實(shí)，但形成的結(jié)晶較粗。法降溫速度慢，凍結(jié)較實(shí)，但形成的結(jié)晶較粗。NO.3: NO.3: 預(yù)凍預(yù)凍（1）該步驟是冷凍干燥的主要過(guò)程該步驟是冷凍干燥的主要過(guò)程，其目的是將物料中，其目的是將物料中的冰恒溫減壓，然后在抽氣條件下，恒壓升溫，使固態(tài)的冰恒溫減壓，然后在抽氣條件下，恒壓升溫，使固態(tài)水通過(guò)升華而逸出，在整個(gè)過(guò)程中不允許冰出現(xiàn)溶化，水通過(guò)升華而逸出，在整個(gè)過(guò)程中不允許冰出現(xiàn)溶化，否則便是凍干失敗。否則便是凍干失敗。（2）升華干燥

19、法分為：）升華干燥法分為：一次升華法和反復(fù)冷凍升華法一次升華法和反復(fù)冷凍升華法。NO.4: NO.4: 升華干燥升華干燥 一次升華法：一次升華法：適用于共熔點(diǎn)為適用于共熔點(diǎn)為-10-10- -2020的制品，的制品，而且溶液濃度、粘度不大，裝量厚度在而且溶液濃度、粘度不大，裝量厚度在1 11.5cm1.5cm的情況。的情況。 其具體方法是：其具體方法是：首先將冷凍體系進(jìn)行恒溫減壓，首先將冷凍體系進(jìn)行恒溫減壓，至一定真空度后關(guān)閉冷凍機(jī)至一定真空度后關(guān)閉冷凍機(jī)，緩緩加溫（提供升，緩緩加溫（提供升華所需的能量），使制品中的水分升華而被基本華所需的能量），使制品中的水分升華而被基本除盡除盡，然后轉(zhuǎn)入再

20、干燥階段。然后轉(zhuǎn)入再干燥階段。 反復(fù)冷凍反復(fù)冷凍升華法：升華法：此方法適用于某些熔點(diǎn)較低，或結(jié)構(gòu)比較復(fù)此方法適用于某些熔點(diǎn)較低，或結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜粘稠溶液如蜂蜜、蜂王漿等產(chǎn)品，這些產(chǎn)品在升華過(guò)程往往雜粘稠溶液如蜂蜜、蜂王漿等產(chǎn)品，這些產(chǎn)品在升華過(guò)程往往凍塊軟化，產(chǎn)生氣泡，并在制品表面形成粘稠狀的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，凍塊軟化，產(chǎn)生氣泡，并在制品表面形成粘稠狀的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，從而影響升華干燥、影響產(chǎn)品外觀。從而影響升華干燥、影響產(chǎn)品外觀。 為了保證產(chǎn)品干燥順利進(jìn)行，可用反復(fù)為了保證產(chǎn)品干燥順利進(jìn)行，可用反復(fù)冷冷凍升華法，凍升華法，該法的減該法的減壓和加熱升華過(guò)程與一次升華法相同，只是預(yù)凍過(guò)程須在共熔壓和加熱升華過(guò)程

21、與一次升華法相同，只是預(yù)凍過(guò)程須在共熔點(diǎn)與共熔點(diǎn)以下點(diǎn)與共熔點(diǎn)以下2020之間反復(fù)升降預(yù)凍（之間反復(fù)升降預(yù)凍（例如某制品低共熔點(diǎn)例如某制品低共熔點(diǎn)為為-25-25，可速凍到，可速凍到-45-45左右左右，然后將制品升溫，再速凍再升然后將制品升溫，再速凍再升溫溫）。）。如此反復(fù)處理后，可使制品晶體結(jié)構(gòu)改變，制品表層外如此反復(fù)處理后，可使制品晶體結(jié)構(gòu)改變，制品表層外殼由致密變?yōu)槭杷?，有利于水分升華。此法可縮短冷凍干燥周殼由致密變?yōu)槭杷?，有利于水分升華。此法可縮短冷凍干燥周期，處理一些難于凍干的產(chǎn)品。期，處理一些難于凍干的產(chǎn)品。 升華完成后使體系溫度提高，具體溫度根據(jù)藥品升華完成后使體系溫度提高，具

22、體溫度根據(jù)藥品的性質(zhì)確定，如的性質(zhì)確定，如0 0或或2525，保持一定時(shí)間使殘，保持一定時(shí)間使殘留的水分與水蒸氣被進(jìn)一步抽盡。留的水分與水蒸氣被進(jìn)一步抽盡。NO.5: NO.5: 再干燥再干燥冷凍干燥完畢，從冷凍機(jī)中取出分裝瓶，加塞、封口。冷凍干燥完畢，從冷凍機(jī)中取出分裝瓶，加塞、封口。國(guó)外有些設(shè)備已設(shè)計(jì)自動(dòng)加塞裝置，西林瓶從凍干機(jī)取國(guó)外有些設(shè)備已設(shè)計(jì)自動(dòng)加塞裝置，西林瓶從凍干機(jī)取出之前，能自動(dòng)壓塞，避免污染。出之前，能自動(dòng)壓塞，避免污染。 為此還有專門設(shè)計(jì)的橡皮塞，在為此還有專門設(shè)計(jì)的橡皮塞，在分裝液體后，橡皮塞被放置在瓶分裝液體后，橡皮塞被放置在瓶口上，因橡皮塞下部分有一些缺口上，因橡皮塞

23、下部分有一些缺口，可使水分升華逸出?？?，可使水分升華逸出。NO.6: NO.6: 加塞、封口加塞、封口 A:裝入容器液層過(guò)厚，超過(guò)裝入容器液層過(guò)厚，超過(guò)1.5cm，干燥的熱量干燥的熱量供給不足，使蒸發(fā)量減少；供給不足，使蒸發(fā)量減少； 真空度不夠，冷凝器溫度偏高等。真空度不夠，冷凝器溫度偏高等。實(shí)戰(zhàn)解析：實(shí)戰(zhàn)解析：冷凍干燥中存在的問(wèn)題冷凍干燥中存在的問(wèn)題Q1: Q1: 含水量偏高的問(wèn)題含水量偏高的問(wèn)題采用旋轉(zhuǎn)冷凍機(jī)及其他相應(yīng)的方法。采用旋轉(zhuǎn)冷凍機(jī)及其他相應(yīng)的方法。 A A：預(yù)凍溫度過(guò)高，產(chǎn)品凍結(jié)不實(shí)，在高真空條預(yù)凍溫度過(guò)高，產(chǎn)品凍結(jié)不實(shí)，在高真空條件下，少量液體從已干燥的固體界面下噴出而形件下，

24、少量液體從已干燥的固體界面下噴出而形成噴瓶；升華時(shí)供熱過(guò)快，局部過(guò)熱，使部分制成噴瓶；升華時(shí)供熱過(guò)快，局部過(guò)熱，使部分制品熔化為液體發(fā)生噴瓶。品熔化為液體發(fā)生噴瓶。Q2: Q2: 噴瓶的問(wèn)題噴瓶的問(wèn)題必須控制預(yù)凍溫度在共熔點(diǎn)以下必須控制預(yù)凍溫度在共熔點(diǎn)以下10201020，同，同時(shí)加熱升華，溫度不宜超過(guò)共熔點(diǎn)。時(shí)加熱升華，溫度不宜超過(guò)共熔點(diǎn)。 A：是在凍干時(shí)，開始形成的已干外殼結(jié)構(gòu)致密，升是在凍干時(shí)，開始形成的已干外殼結(jié)構(gòu)致密，升華的水蒸氣穿過(guò)阻力很大，水蒸氣在已干層停滯時(shí)華的水蒸氣穿過(guò)阻力很大，水蒸氣在已干層停滯時(shí)間較長(zhǎng)，使部分藥品逐漸潮解，以致體積收縮，外間較長(zhǎng)，使部分藥品逐漸潮解，以致體

25、積收縮，外形不飽滿或成團(tuán)粒。粘度較大的樣品更易出現(xiàn)這類形不飽滿或成團(tuán)粒。粘度較大的樣品更易出現(xiàn)這類現(xiàn)象?，F(xiàn)象。Q3: Q3: 產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮的問(wèn)題產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮的問(wèn)題 從配制處方和凍干工藝兩方面考慮，可以加入適量甘露從配制處方和凍干工藝兩方面考慮，可以加入適量甘露醇、氯化鈉等填充劑，或采用反復(fù)預(yù)冷升華法，改善結(jié)醇、氯化鈉等填充劑，或采用反復(fù)預(yù)冷升華法，改善結(jié)晶狀態(tài)和制品的通氣性，使水蒸氣順利逸出，產(chǎn)品外觀晶狀態(tài)和制品的通氣性，使水蒸氣順利逸出，產(chǎn)品外觀就可得到改善。就可得到改善。 處方：處方： 輔酶輔酶A (A (主藥主藥) 56.1) 56.1單位單位 水解明膠水解明膠 ( (填充劑填充劑) 5mg) 5mg 甘露醇甘露醇 ( (填充劑填充劑) 10mg) 10mg 葡萄糖酸鈣葡萄糖酸鈣 ( (填充劑填充劑) 1mg) 1mg 半胱氨酸半胱氨酸 ( (穩(wěn)定劑穩(wěn)定劑) 0.5mg) 0.5mg 制備：制備：原、輔料溶于注射用水原、輔料溶于注射用水無(wú)菌過(guò)濾無(wú)菌過(guò)濾分裝分裝(0.5ml)(0.5ml)凍干、封品凍干、封品漏氣檢查。漏氣檢查。E G:注射用輔酶注射用輔酶A（COENZYME A）4. 4.