膽堿能系統(tǒng)激動(dòng)藥

1、a a 1a a 2骨骼肌舒張纖維骨骼肌舒張纖維汗腺汗腺a a 1a a 2b b 1b b2乙酰膽堿（乙酰膽堿（Ach)Ach) 去甲腎上腺素去甲腎上腺素(NA)(NA)合成合成儲(chǔ)存儲(chǔ)存釋放釋放清除清除膽堿、乙酰輔酶膽堿、乙酰輔酶A A 酪氨酸酪氨酸膽堿乙?；改憠A乙酰化酶 酪氨酸羥化酶酪氨酸羥化酶囊泡囊泡 大囊泡、小囊泡大囊泡、小囊泡 胞裂外排胞裂外排 胞裂外排胞裂外排 膽堿酯酶膽堿酯酶AchEAchE 攝取攝取1 1 攝取攝取2 2 MAO MAO、COMTCOMT胞裂外排（胞裂外排（exocytosis)exocytosis)的過程的過程神經(jīng)沖動(dòng)神經(jīng)沖動(dòng)N N效應(yīng)：效應(yīng)：M M效應(yīng)：效

2、應(yīng)：膽堿能神經(jīng)興奮膽堿能神經(jīng)興奮時(shí)的效應(yīng)時(shí)的效應(yīng)去甲腎上腺素能神經(jīng)興去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮時(shí)的效應(yīng)奮時(shí)的效應(yīng)心臟抑制、血管擴(kuò)張、腺體分泌、心臟抑制、血管擴(kuò)張、腺體分泌、胃腸和支氣管平滑肌收縮、胃腸和支氣管平滑肌收縮、瞳孔縮小瞳孔縮小骨骼肌收縮、神經(jīng)節(jié)興奮、骨骼肌收縮、神經(jīng)節(jié)興奮、腎上腺髓質(zhì)分泌增加腎上腺髓質(zhì)分泌增加效應(yīng)效應(yīng)效應(yīng)效應(yīng)心臟興奮、骨骼肌血管和冠狀動(dòng)心臟興奮、骨骼肌血管和冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、脈擴(kuò)張、胃腸道和支氣管平滑肌松弛胃腸道和支氣管平滑肌松弛皮膚粘膜及內(nèi)臟血管收縮、皮膚粘膜及內(nèi)臟血管收縮、瞳孔擴(kuò)大、汗腺分泌瞳孔擴(kuò)大、汗腺分泌膽堿受體激動(dòng)藥和作用于膽堿酯酶藥膽堿受體激動(dòng)藥和作用于膽堿酯酶藥

3、第一節(jié)膽堿受體激動(dòng)藥第一節(jié)膽堿受體激動(dòng)藥n按對(duì)膽堿受體亞型的選擇性：M、N膽堿受體激動(dòng)藥M膽堿受體激動(dòng)藥N膽堿受體激動(dòng)藥n按作用機(jī)制直接作用擬膽堿藥（受體）間接作用擬膽堿藥（膽堿酯酶）一、一、M M、N N膽堿受體激動(dòng)藥膽堿受體激動(dòng)藥n乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)是膽堿能神經(jīng)的遞質(zhì)，現(xiàn)已能人工合成。其化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，遇水易分解。在體內(nèi)迅速被膽堿酯酶水解而失效，故無臨床實(shí)用價(jià)值。目前僅用作藥理學(xué)及有關(guān)學(xué)科研究的工具藥。n乙酰膽堿不易透過血腦屏障，為什么？ONH2ON+. Cl-（一）血腦屏障功能概述（一）血腦屏障功能概述n血腦屏障是指腦毛細(xì)血管阻止某些物質(zhì)（多半是有害的）由血液

4、進(jìn)入腦組織的結(jié)構(gòu)。n中樞神經(jīng)的神經(jīng)元在正常活動(dòng)時(shí)，需要有一個(gè)非常穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境。這個(gè)內(nèi)環(huán)境的輕度紊亂，如pH、氧、離子濃度等改變，都能影響神經(jīng)元的功能活動(dòng)，而這種穩(wěn)定性的實(shí)現(xiàn)，有賴于血腦屏障的存在。（二）血腦屏障的基本結(jié)構(gòu)（二）血腦屏障的基本結(jié)構(gòu)血腦屏障的基本結(jié)構(gòu)特點(diǎn)包括：（1）毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間 的緊密連接；（2）毛細(xì)血管基膜致密；（3）毛細(xì)血管基膜外有星形膠質(zhì)細(xì)胞終足圍繞形成的膠質(zhì)膜。 （三）決定血腦屏障通透性的因素（三）決定血腦屏障通透性的因素 物質(zhì)通過血腦屏障的難易取決于兩方面的影響因素：n一是物質(zhì)本身的性質(zhì)和狀態(tài)；n另一是血腦屏障的結(jié)構(gòu)和功能（身體發(fā)育情況及疾病狀態(tài)）。1、物質(zhì)的性質(zhì)

5、和狀態(tài)n物質(zhì)脂溶性：脂溶性越高的溶質(zhì)通過屏障進(jìn)入腦組織的速度也越快。n物質(zhì)親水性：溶質(zhì)所帶電荷越多形成氫鍵的能力越強(qiáng)，水溶性也越強(qiáng)，通過血腦屏障的能力也越差。n與血漿蛋白結(jié)合程度：小分子化合物如激素，與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合后就不容易透過血腦屏障，因此無從發(fā)揮其生理效應(yīng)，必須待其游離以后才能通過屏障發(fā)揮其效應(yīng)。n載體轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的特異性載體蛋白，可使一些難于通過血腦屏障的物質(zhì)順利轉(zhuǎn)運(yùn)迅速入腦；n生物轉(zhuǎn)化作用（酶系統(tǒng)）：正常情況下中樞遞質(zhì)幾乎都不能通過血正常情況下中樞遞質(zhì)幾乎都不能通過血腦屏障腦屏障，這種內(nèi)皮細(xì)胞胞漿內(nèi)的生物化學(xué)轉(zhuǎn)化作用加強(qiáng)了血腦屏障的功能，從而可使腦組織內(nèi)環(huán)境保持穩(wěn)定，少受

6、一般循環(huán)血液中有強(qiáng)烈生理作用的物質(zhì)含量劇烈變動(dòng)的干擾。 （四）乙酰膽堿（四）乙酰膽堿 （AcetylcholineAcetylcholine，AchAch） 藥理作用藥理作用 1 1 M M樣作用樣作用: : M1 M1主要分布于神經(jīng)節(jié)和腺體細(xì)胞主要分布于神經(jīng)節(jié)和腺體細(xì)胞 ,M2,M2主要分主要分布于心臟布于心臟 ,M3,M3主要分布于平滑肌和腺體細(xì)胞主要分布于平滑肌和腺體細(xì)胞 1 1） 心血管系統(tǒng)：心血管系統(tǒng)： EDRFEDRF( (內(nèi)皮細(xì)胞釋放依賴性內(nèi)皮細(xì)胞釋放依賴性舒張因子舒張因子) ) (NO) (NO)釋放釋放 (+)平滑肌松弛平滑肌松弛 (+) M3-R（1 1）舒張血管：）舒張血

7、管：（2 2）減慢心率）減慢心率：Ach Ach 使舒張期自動(dòng)除極化延使舒張期自動(dòng)除極化延 緩，竇性心率緩，竇性心率減慢減慢 （3 3）負(fù)性傳導(dǎo)作用）負(fù)性傳導(dǎo)作用：延長房室結(jié)和普肯野纖維不應(yīng)期，減：延長房室結(jié)和普肯野纖維不應(yīng)期，減慢傳導(dǎo)慢傳導(dǎo) （4 4）負(fù)性肌力作用：）負(fù)性肌力作用： 心房肌收縮性心房肌收縮性(Ach (Ach 直接作用于直接作用于M M2 2受體受體 心室肌收縮性（心室肌收縮性（Ach Ach 興奮交感神經(jīng)突觸興奮交感神經(jīng)突觸 前膜前膜M M1 1 受體受體 ，(-)NE(-)NE釋放釋放) ) （5 5）縮短心房不應(yīng)期）縮短心房不應(yīng)期; ; 2 2）胃腸道作用：）胃腸道作用

8、：收縮和頻率、收縮和頻率、分泌分泌 惡心，嘔吐，噯氣，惡心，嘔吐，噯氣，腹痛，排便等。腹痛，排便等。 3 3）泌尿道：）泌尿道：逼尿肌收縮、括約肌舒張，逼尿肌收縮、括約肌舒張， 膀胱排空膀胱排空 4 4）眼：）眼： 瞳孔縮小、調(diào)節(jié)痙攣（近視）瞳孔縮小、調(diào)節(jié)痙攣（近視） 5 5）腺體：）腺體：分泌增加分泌增加 2 2N N 樣作用：樣作用： 興奮興奮N N節(jié)的節(jié)的N NN N受體受體 2)2)興奮腎上腺髓質(zhì)興奮腎上腺髓質(zhì)N NM M受體，胃腸道、膀胱平滑肌收受體，胃腸道、膀胱平滑肌收縮，腺體分泌增加，心肌收縮力加強(qiáng)，小血管收縮，腺體分泌增加，心肌收縮力加強(qiáng)，小血管收縮，血壓上升?？s，血壓上升。3

9、) 3) 興奮骨骼肌興奮骨骼肌N NM M受體受體: : 表現(xiàn)肌肉收縮，甚至顫動(dòng)表現(xiàn)肌肉收縮，甚至顫動(dòng) 交感交感N N節(jié)后纖維興奮節(jié)后纖維興奮副交感副交感N N節(jié)后纖維興奮節(jié)后纖維興奮中樞作用：促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶行為，為新型促智藥。外源性Ach不易透過血腦屏障 二、二、M M膽堿受體激動(dòng)藥膽堿受體激動(dòng)藥 按化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同分為兩類： 膽堿脂類（乙酰膽堿、卡巴膽堿、貝膽堿） 擬膽堿生物堿類（毛果蕓香堿）（一）卡巴膽堿（一）卡巴膽堿 （carbachol)carbachol)（二）貝膽堿二）貝膽堿 （bethanechol)bethanechol) 藥理作用：藥理作用： 化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，興奮胃腸道和泌尿道平

10、滑肌，對(duì)心血管作用較弱。化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，興奮胃腸道和泌尿道平滑肌，對(duì)心血管作用較弱。 臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用： 廣泛用于治療術(shù)后腹氣脹、胃張力缺乏癥及胃滯留等。廣泛用于治療術(shù)后腹氣脹、胃張力缺乏癥及胃滯留等。NH3CH3CH3C+CH2CH2OCOCH3Acetylcholine (ACh)NH3CH3CH3C+CH2CH2OCONH2Carbacholine （三）（三）M M膽堿受體激動(dòng)藥（生物堿類）膽堿受體激動(dòng)藥（生物堿類） 毛果蕓香堿、檳榔堿毛果蕓香堿、檳榔堿 毒蕈堿、毒蕈堿、 震顫素震顫素毛果蕓香堿毛果蕓香堿 （polocarpine, polocarpine, 匹魯卡品匹魯卡品) )CH

11、2CHHCCOOCH2NHCCNCHCH3Pilocarpine是從毛果蕓香屬植物是從毛果蕓香屬植物 pilocarpuspilocarpus植物中提取植物中提取的生物堿（的生物堿（alkaloid)alkaloid)Pilocarpine Pilocarpine 來源來源/ /歷史歷史來源于南美植物來源于南美植物pilocarpus,pilocarpus,咀嚼會(huì)促進(jìn)唾液分泌咀嚼會(huì)促進(jìn)唾液分泌Amazon18741874年在巴西對(duì)其進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)?zāi)暝诎臀鲗?duì)其進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn),1875,1875年分離年分離得到了毛果蕓香堿單體得到了毛果蕓香堿單體 毛果蕓香堿（毛果蕓香堿（pilocarpine

12、pilocarpine）為叔胺類化合物，其水溶液穩(wěn)）為叔胺類化合物，其水溶液穩(wěn)定?，F(xiàn)已能人工合成。定?，F(xiàn)已能人工合成。 藥理作用藥理作用 能直接激動(dòng)能直接激動(dòng)M M受體，產(chǎn)生受體，產(chǎn)生M M樣作用。樣作用。對(duì)眼和腺體對(duì)眼和腺體的的作用最為明顯。作用最為明顯。1 1對(duì)眼的作用：以其溶液滴眼，可引起對(duì)眼的作用：以其溶液滴眼，可引起 (1)(1)縮瞳縮瞳： 由于由于激動(dòng)瞳孔括約肌上的激動(dòng)瞳孔括約肌上的M M受體，使瞳孔括約受體，使瞳孔括約 肌收縮，瞳孔縮小。肌收縮，瞳孔縮小。 (2)(2)降低眼內(nèi)壓降低眼內(nèi)壓 ： 眼內(nèi)壓眼內(nèi)壓：房水對(duì)眼球內(nèi)具有一定壓力，稱為眼內(nèi)壓。：房水對(duì)眼球內(nèi)具有一定壓力，稱為眼

13、內(nèi)壓。 房水循環(huán)過程房水循環(huán)過程：房水是由睫狀體上皮細(xì)胞：房水是由睫狀體上皮細(xì)胞( (箭頭所指箭頭所指) )分泌及虹膜分泌及虹膜后房面血管內(nèi)的液體滲出而生成，通過瞳孔，前房角間隙，經(jīng)后房面血管內(nèi)的液體滲出而生成，通過瞳孔，前房角間隙，經(jīng)小梁網(wǎng)小梁網(wǎng)( (濾簾濾簾) )流入鞏膜靜脈竇而進(jìn)入血循環(huán)。流入鞏膜靜脈竇而進(jìn)入血循環(huán)。 睫狀體睫狀體鞏膜靜脈竇鞏膜靜脈竇青光眼青光眼：房水回流障礙使眼壓升高可導(dǎo)致青光眼。主要特：房水回流障礙使眼壓升高可導(dǎo)致青光眼。主要特征是眼內(nèi)壓增高，引起頭痛、視力減退等癥狀，嚴(yán)重時(shí)可征是眼內(nèi)壓增高，引起頭痛、視力減退等癥狀，嚴(yán)重時(shí)可致失明。致失明。青光眼可分為：青光眼可分為

14、：閉角型閉角型：為急性或慢性充血性青光眼，患：為急性或慢性充血性青光眼，患者前房角狹窄，妨礙房水回流，使眼內(nèi)壓增高；者前房角狹窄，妨礙房水回流，使眼內(nèi)壓增高； 開角型開角型：為慢性單純性青光眼，主要是因：為慢性單純性青光眼，主要是因小梁網(wǎng)及鞏膜靜脈竇發(fā)生變性或硬化，阻礙了房水循環(huán)，小梁網(wǎng)及鞏膜靜脈竇發(fā)生變性或硬化，阻礙了房水循環(huán)，引起眼內(nèi)壓增高。引起眼內(nèi)壓增高。閉角型青光眼的閉角型青光眼的前房角前房角正常前房角正常前房角 毛果蕓香堿對(duì)閉角型青光眼療效較好，用藥后由于縮瞳，毛果蕓香堿對(duì)閉角型青光眼療效較好，用藥后由于縮瞳，使前房角間隙擴(kuò)大，眼內(nèi)壓迅速降低。對(duì)開角型青光眼也有一使前房角間隙擴(kuò)大，眼

15、內(nèi)壓迅速降低。對(duì)開角型青光眼也有一定療效，可能是由于其擴(kuò)張鞏膜靜脈竇周圍的小血管，收縮睫定療效，可能是由于其擴(kuò)張鞏膜靜脈竇周圍的小血管，收縮睫狀肌，擴(kuò)大小梁間的空間，導(dǎo)致眼內(nèi)壓降低狀肌，擴(kuò)大小梁間的空間，導(dǎo)致眼內(nèi)壓降低 。 前房角前房角毛果蕓香堿的激動(dòng)虹膜括約肌上的毛果蕓香堿的激動(dòng)虹膜括約肌上的M M受體，使肌肉收縮，引起受體，使肌肉收縮，引起虹膜虹膜向中心拉緊，虹膜根部變薄，前房角間隙擴(kuò)大，房水易于通過鞏膜向中心拉緊，虹膜根部變薄，前房角間隙擴(kuò)大，房水易于通過鞏膜靜脈竇而進(jìn)入循環(huán)，結(jié)果使眼內(nèi)壓降低靜脈竇而進(jìn)入循環(huán)，結(jié)果使眼內(nèi)壓降低。 治療青光眼的藥物可通過治療青光眼的藥物可通過減少房水生成減

16、少房水生成和和增加房水增加房水流出流出來達(dá)到治療效果來達(dá)到治療效果. . 毛果蕓香堿增加房水的流出毛果蕓香堿增加房水的流出. . 2 2 受體拮抗劑可以減少房水的生成，用于治療開角型青光眼。受體拮抗劑可以減少房水的生成，用于治療開角型青光眼。 (3) (3) 調(diào)節(jié)痙攣調(diào)節(jié)痙攣 ： 晶狀體囊富于彈性，使晶狀體略呈球狀，但由于懸韌帶向外緣晶狀體囊富于彈性，使晶狀體略呈球狀，但由于懸韌帶向外緣的牽拉，通常使晶狀體維持于比較扁平的狀態(tài)。懸韌帶受睫狀肌控的牽拉，通常使晶狀體維持于比較扁平的狀態(tài)。懸韌帶受睫狀肌控制。睫狀肌由環(huán)狀和輻射狀兩種平滑肌纖維組成，其中以動(dòng)眼神經(jīng)制。睫狀肌由環(huán)狀和輻射狀兩種平滑肌纖

17、維組成，其中以動(dòng)眼神經(jīng)（膽堿能神經(jīng)）支配的環(huán)狀肌纖維為主。（膽堿能神經(jīng)）支配的環(huán)狀肌纖維為主。 動(dòng)眼神經(jīng)興奮或用M受體激動(dòng)藥毛果蕓香堿時(shí)，環(huán)狀肌上M受體興奮，睫狀肌的環(huán)形纖維向瞳孔中心方向收縮，懸韌帶松弛，晶狀體變凸，曲光度增加，從而使遠(yuǎn)距離物體不能成像在視網(wǎng)膜上，故視遠(yuǎn)物時(shí)模糊不清，只能視近物，稱為調(diào)節(jié)痙攣 。懸韌帶懸韌帶睫狀肌睫狀肌2 2腺體腺體： 本品吸收后，通過激動(dòng)腺體的本品吸收后，通過激動(dòng)腺體的M M受受體，使腺體分泌增加，以汗腺和唾液腺分體，使腺體分泌增加，以汗腺和唾液腺分泌增加最為明顯。泌增加最為明顯。3. 3. 平滑肌平滑?。杭?dòng)消化道和呼吸道平滑肌，增：激動(dòng)消化道和呼吸道平滑

18、肌，增加其張力，加其張力，對(duì)哮喘病人有危險(xiǎn)對(duì)哮喘病人有危險(xiǎn)。 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 主要用于眼科。主要用于眼科。 1 1青光眼青光眼 毛果蕓香堿對(duì)閉角型青光眼毛果蕓香堿對(duì)閉角型青光眼療效較好，用藥后由于縮瞳，使前房角間隙擴(kuò)大療效較好，用藥后由于縮瞳，使前房角間隙擴(kuò)大，眼內(nèi)壓迅速降低，從而緩解或消除青光眼的各，眼內(nèi)壓迅速降低，從而緩解或消除青光眼的各種癥狀。對(duì)開角型青光眼也有一定療效。種癥狀。對(duì)開角型青光眼也有一定療效。 2 2縮瞳縮瞳 術(shù)后或驗(yàn)光檢查眼底后，用毛術(shù)后或驗(yàn)光檢查眼底后，用毛果蕓香堿滴眼以抵消擴(kuò)瞳藥的作用。果蕓香堿滴眼以抵消擴(kuò)瞳藥的作用。 注意事項(xiàng)注意事項(xiàng) 滴眼時(shí)應(yīng)壓迫內(nèi)眥，避免藥液經(jīng)

19、鼻淚管流人鼻滴眼時(shí)應(yīng)壓迫內(nèi)眥，避免藥液經(jīng)鼻淚管流人鼻腔，因吸收而產(chǎn)生副作用。腔，因吸收而產(chǎn)生副作用。 不良反應(yīng)不良反應(yīng) ：過量可出現(xiàn)過量可出現(xiàn)M M受體過度興奮癥狀，可用阿托品對(duì)癥受體過度興奮癥狀，可用阿托品對(duì)癥處理處理毒蕈堿（毒蕈堿（muscarine)muscarine)存在于某些種類的蕈類中毒蕈堿（毒蕈堿（MuscarineMuscarine） 從捕蠅中提取，含量低。從捕蠅中提取，含量低。某些某些毒蕈中含量毒蕈中含量高。高。 如果誤食了含毒蕈堿的毒蕈 會(huì)出現(xiàn)哪些反應(yīng)？ 癥狀：癥狀：M M樣癥狀，膽堿能節(jié)后纖維興奮所產(chǎn)生的癥狀。樣癥狀，膽堿能節(jié)后纖維興奮所產(chǎn)生的癥狀。 包括：流涎、流淚、惡

20、心、嘔吐、頭痛、視覺包括：流涎、流淚、惡心、嘔吐、頭痛、視覺 障礙、腹痛、腹瀉、支氣管痙攣、心動(dòng)過緩、障礙、腹痛、腹瀉、支氣管痙攣、心動(dòng)過緩、 BPBP下降、休克等。下降、休克等。處理：處理：(1)(1)洗胃洗胃(2)(2)阿托品阿托品1-2mg1-2mg每隔每隔30min30min肌肌 內(nèi)注射一次。內(nèi)注射一次。 一般毒蕈不含毒蕈堿，而含一種毒性蛋白，刺激胃腸道與溶血一般毒蕈不含毒蕈堿，而含一種毒性蛋白，刺激胃腸道與溶血作用。作用。 解救：洗胃、輸液、鎮(zhèn)靜等對(duì)癥治療，解救：洗胃、輸液、鎮(zhèn)靜等對(duì)癥治療，阿托品無效阿托品無效；特異抗毒；特異抗毒血清有效血清有效。 三、三、N N膽堿受體激動(dòng)藥膽堿受

21、體激動(dòng)藥 煙堿（煙堿（NicotineNicotine） 尼古丁，尼古丁， 由煙草中提取由煙草中提取 作用：作用： N N樣作用，具毒理學(xué)意義。樣作用，具毒理學(xué)意義。 1.1.興奮神經(jīng)節(jié)受體，先興奮，后抑制。興奮神經(jīng)節(jié)受體，先興奮，后抑制。 2.2.興奮神經(jīng)肌肉接頭興奮神經(jīng)肌肉接頭N N受體受體。 第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥一、乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase, AChE)：又稱為真性膽堿酯酶，存在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙。膽堿酯酶有兩個(gè)能同乙酰膽堿結(jié)合部位，即帶負(fù)電荷的陰離膽堿酯酶有兩個(gè)能同乙酰膽堿結(jié)合部位，即帶負(fù)電荷的陰離子部位與酯解部位。能同乙酰膽堿結(jié)合

22、，使其迅速水解子部位與酯解部位。能同乙酰膽堿結(jié)合，使其迅速水解膽堿酯酶膽堿酯酶（cholinesterasecholinesterase） 部部 位位 特特 點(diǎn)點(diǎn)乙酰膽堿酯酶乙酰膽堿酯酶 神經(jīng)末梢、終板神經(jīng)末梢、終板 特異性高、作用強(qiáng)特異性高、作用強(qiáng) 假性膽堿酯酶假性膽堿酯酶 膠質(zhì)細(xì)胞、肝腎膠質(zhì)細(xì)胞、肝腎 特異性低特異性低 血漿等血漿等裂裂解解 二、抗膽堿酯酶藥（間接作用的擬膽堿藥）二、抗膽堿酯酶藥（間接作用的擬膽堿藥） 抗膽堿酯酶藥能與AChE結(jié)合且結(jié)合牢固，水解較慢，使AChE活性受抑，膽堿能神經(jīng)末梢釋放的AChE免遭水解而大量堆積，產(chǎn)生擬膽堿作用。 根據(jù)抗膽堿酯酶藥化學(xué)結(jié)構(gòu)可將其分為三類

23、： 非共價(jià)結(jié)合的抑制藥（與AChE可逆結(jié)合）：多奈哌齊 氨甲酰類抑制藥：毒扁豆堿 有機(jī)磷化合物：（與AChE不可逆的結(jié)合）神經(jīng)毒性 按藥理學(xué)性質(zhì)可分為： 易逆性抗AChE藥（新斯的明）和難逆性抗AChE藥（有機(jī)磷酸酯類）裂解裂解 新斯的明與膽堿酯酶形成的復(fù)合物水解速度慢，導(dǎo)致膽堿新斯的明與膽堿酯酶形成的復(fù)合物水解速度慢，導(dǎo)致膽堿酯酶長時(shí)間受抑制，無法分解乙酰膽堿，使酯酶長時(shí)間受抑制，無法分解乙酰膽堿，使AchAch累積，出現(xiàn)生累積，出現(xiàn)生理效應(yīng)。但形成的復(fù)合物水解后，理效應(yīng)。但形成的復(fù)合物水解后，酶的活性可恢復(fù)酶的活性可恢復(fù)。（一）易逆性抗膽堿酯酶藥（一）易逆性抗膽堿酯酶藥（一）易逆性抗膽堿酯

24、酶藥（一）易逆性抗膽堿酯酶藥 藥理作用藥理作用:總體藥理作用于直接作用的擬膽堿藥相似。1對(duì)眼的作用：縮瞳、降低眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)痙攣使視力調(diào)節(jié)在近視狀態(tài)2.胃腸道：促進(jìn)胃收縮及胃酸分泌，促進(jìn)腸內(nèi)容物排空。3.骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭：治療作用和毒性作用 治療劑量：抑制AChE,適度增強(qiáng)內(nèi)源性釋放的Ach作用，增強(qiáng)骨骼肌收縮力.(新斯的明-直接興奮；毒扁豆堿-無） 大劑量：體內(nèi)Ach堆積，肌纖維震顫，肌張力下降4.心血管系統(tǒng)：負(fù)性頻率，負(fù)性傳導(dǎo)和負(fù)性肌力作用。5.腺體：增加分泌 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 1 1、重癥肌無力、重癥肌無力重癥肌無力最突出的特點(diǎn)為受累骨骼肌的極易疲勞性，經(jīng)休息后重癥肌無力最突出的特點(diǎn)為受

25、累骨骼肌的極易疲勞性，經(jīng)休息后有不同程度的恢復(fù)，常以一組肌肉開始，逐步累及其它，以顱神有不同程度的恢復(fù)，常以一組肌肉開始，逐步累及其它，以顱神經(jīng)支配肌首先受累最常見，眼瞼下垂，繼之雙腿無力經(jīng)支配肌首先受累最常見，眼瞼下垂，繼之雙腿無力, ,隨著病情隨著病情的發(fā)展的發(fā)展, ,無力感逐步上升會(huì)累及全身骨骼肌。無力感逐步上升會(huì)累及全身骨骼肌。治療后治療后治療前治療前重癥肌無力重癥肌無力- -Myasthenia gravisMyasthenia gravis 重癥肌無力患者體內(nèi)產(chǎn)生針重癥肌無力患者體內(nèi)產(chǎn)生針對(duì)乙酰膽堿受體的抗體，抗體對(duì)乙酰膽堿受體的抗體，抗體結(jié)合到乙酰膽堿受體后引起受結(jié)合到乙酰膽堿受

26、體后引起受體內(nèi)吞和降解，這樣當(dāng)神經(jīng)沖體內(nèi)吞和降解，這樣當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)到運(yùn)動(dòng)終板時(shí)不能產(chǎn)生動(dòng)傳導(dǎo)到運(yùn)動(dòng)終板時(shí)不能產(chǎn)生肌肉收縮?？梢园阉醋饕环N肌肉收縮?？梢园阉醋饕环N自身免疫疾病。自身免疫疾病。 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 2.2.術(shù)后腹脹氣和尿潴留 新斯的明療效好3. 解毒治療： 競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻滯藥或M膽堿受體阻斷藥過量時(shí)解毒。 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 膽堿能危象(cholinergic crisis)：重癥肌無力的病人，短時(shí)間內(nèi)反復(fù)給藥，造成劑量過大所致。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動(dòng)過緩、肌震顫和無力。本品禁用于機(jī)械性腸梗阻和泌尿道梗阻的病人。常用藥物：1.新斯的明(neostigmine) 本品具有季

27、胺基團(tuán)，不通過血腦屏障，無中樞作用；不透過角膜，對(duì)眼睛無明顯作用?？诜詹?，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。臨床可采用皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險(xiǎn)性。 藥理作用:重癥肌無力，術(shù)后腹脹氣和尿潴留，陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速和對(duì)抗競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻滯藥過量。 不適用于機(jī)械性腸或泌尿道梗阻患者。（一）易逆性抗膽堿酯酶藥（一）易逆性抗膽堿酯酶藥2. 毒扁豆堿 （physostigmine) )叔胺類可通過叔胺類可通過BBBBBBNNOCNHCH3CH3CH3OCH3Physostigmine(H3C)3NOCNCH3CH3O+Neostigmine2.毒扁豆堿(physostigmine,依色林,

28、eserine)本品水溶液不穩(wěn)定，易氧化成紅色，使療效減弱，而且刺激性大。 作用機(jī)制： 抑制AchE，使Ach增加，通過Ach興奮虹膜括約肌上的M受體，使瞳孔縮小，前房角間隙變寬，房水易于回流而降低眼內(nèi)壓。作用特點(diǎn)：1.主要用于治療青光眼，但不作首選藥。2.作用快、強(qiáng)、持久，可維持1-2天。3.局部刺激性大，滴眼后可引起明顯的睫 狀 肌收縮，引起頭痛，長期用藥，病人不易耐受。4.本品為叔胺類化合物，無季胺結(jié)構(gòu)，易通過血腦屏障，產(chǎn)生中樞作用，小劑量興奮，大劑量抑制。5.本品對(duì)M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大，全身毒性反應(yīng)嚴(yán)重，大劑量中 毒時(shí)可引起呼吸麻痹。3.其它膽堿酯酶抑制劑吡斯的明(py

29、ridostigmine) 作用弱，維持時(shí)間長加蘭他敏(galanthmine) 作用較弱，也用于老年癡呆( (二）、難逆性膽堿酯酶抑制劑二）、難逆性膽堿酯酶抑制劑1.1.有機(jī)磷酸酯類有機(jī)磷酸酯類 主要用于農(nóng)業(yè)及環(huán)境殺蟲劑如敵百蟲、樂果、敵敵畏等，劇毒類可作神經(jīng)毒氣。體內(nèi)過程 酯溶性高，易揮發(fā)，可經(jīng)呼吸道、消化道粘膜甚至完整皮膚吸收。體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化，大部分由腎臟排泄。（二）難逆性膽堿酯酶抑制劑（二）難逆性膽堿酯酶抑制劑- -農(nóng)藥與毒氣農(nóng)藥與毒氣農(nóng)藥農(nóng)藥發(fā)展歷史農(nóng)藥農(nóng)藥是第二次世界大戰(zhàn)的產(chǎn)兒。在化學(xué)戰(zhàn)發(fā)展的過程中，人們發(fā)現(xiàn)了一些實(shí)驗(yàn)室造出的藥物消滅昆蟲有效。 DDT（氯代烴類)，瑞士的保羅穆勒曾獲

30、諾貝爾獎(jiǎng)金 。特征是高殘留性。但由于其對(duì)環(huán)境污染過于嚴(yán)重，目前很多國家和地區(qū)已經(jīng)禁止使用。 有機(jī)磷酸酯類：自第二次世界大戰(zhàn)后 ,發(fā)展最為突出。高效、低毒和較低毒性的氯硫磷、敵百蟲、敵敵畏、馬拉硫磷、樂果、二嗪磷、殺螟硫磷等相繼問世。 最具爭(zhēng)議的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)最具爭(zhēng)議的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者（獲得者（19181918）化學(xué)武器的發(fā)明人化學(xué)武器的發(fā)明人毒氣用于戰(zhàn)爭(zhēng)最早見于一次大戰(zhàn)時(shí)的德國毒氣用于戰(zhàn)爭(zhēng)最早見于一次大戰(zhàn)時(shí)的德國Chemical Warfare AgentsChemical Warfare Agents 常見毒劑常見毒劑 血液性毒劑血液性毒劑 ( (使血液失去輸氧能力，如氫氰酸等使血液失去輸氧

31、能力，如氫氰酸等) ) 窒息性毒劑窒息性毒劑 ( (如光氣等如光氣等) ) 糜爛性毒劑糜爛性毒劑 ( (如芥子氣如芥子氣) ) 神經(jīng)毒劑神經(jīng)毒劑 ( (如如 sarin, soman, VX)sarin, soman, VX) 失能性毒劑失能性毒劑 ( (如如 CS)CS) 主要經(jīng)吸入產(chǎn)生危害主要經(jīng)吸入產(chǎn)生危害 也可經(jīng)接觸產(chǎn)生危害也可經(jīng)接觸產(chǎn)生危害 毒性作用可在幾秒到幾小時(shí)發(fā)生毒性作用可在幾秒到幾小時(shí)發(fā)生V系列系列10-15mg10-15mg，小于，小于1 1滴的滴的VXVX接觸皮膚可殺死一成年人接觸皮膚可殺死一成年人神經(jīng)毒劑一般指不可逆性膽堿酯酶抑制劑神經(jīng)毒劑一般指不可逆性膽堿酯酶抑制劑Wa

32、rfare Agent Structures,Warfare Agent Structures,神經(jīng)毒劑是有機(jī)磷酸酯類神經(jīng)毒劑是有機(jī)磷酸酯類EtONMe2CNPOTabun (GA)Sarin (GB)VXNerve AgentsVesicant Agentst-BuMeMeFCHOPOSoman (GD)ClClClCHAsCHEtOOEtCCl2POONSulfur Mustard Gas (HD)Lewisite (CX)Phosgene-oxime (CX)H3CPOOCH(CH3)2FH3CPOOCH2CH3SNCH(CH3)2CH(CH3)2ClCH2CH2ClSCH2CH2東京地

33、鐵東京地鐵sarinsarin毒氣事件毒氣事件肉毒桿菌毒素破傷風(fēng)桿菌毒素相思豆毒素水螅毒素蟾毒素蓖麻毒素河豚毒素河蚌毒素不可逆性膽堿酯酶抑制劑屬于毒性最大的物質(zhì)之列不可逆性膽堿酯酶抑制劑屬于毒性最大的物質(zhì)之列2.2.有機(jī)磷酸酯類中毒機(jī)制有機(jī)磷酸酯類中毒機(jī)制有機(jī)磷酸酯類為有機(jī)磷酸酯類為“不可逆性不可逆性” ” ChEChE抑制劑，與抑制劑，與ChEChE牢牢固結(jié)合并使之失活，導(dǎo)致固結(jié)合并使之失活，導(dǎo)致AchAch在突觸間隙大量蓄積在突觸間隙大量蓄積, ,引起一系列中毒癥狀。引起一系列中毒癥狀。膽堿酯酶膽堿酯酶老化老化（agingaging）后必須等待新生膽堿酯）后必須等待新生膽堿酯酶合成。酶合成

34、。而一旦老化，必須等新生而一旦老化，必須等新生ACEACE形成，才能形成，才能恢復(fù)恢復(fù)(15-30(15-30天天) )。解救原則：解救原則：一旦中毒，盡快！持續(xù)搶救！一旦中毒，盡快！持續(xù)搶救！“Aged” AChE3.3.中毒癥狀中毒癥狀- -急性中毒表現(xiàn)急性中毒表現(xiàn)輕輕M M樣癥狀樣癥狀: :中中 M M樣樣+N+N樣癥狀樣癥狀 重重 M M樣樣+ N+ N樣樣+ +中樞中樞CNSCNS癥狀癥狀M M樣癥狀樣癥狀: : 瞳孔縮小,視物模糊 流涎,大汗,呼吸困難 惡心,嘔吐,腹痛,大小便失禁 心率減慢及血壓下降。N N樣癥狀樣癥狀: : 心率加快,血壓升高,并有肌束顫動(dòng),無力,甚至呼吸肌麻痹

35、中樞中樞CNSCNS癥狀癥狀: :先興奮,后抑制,可因呼吸麻痹死亡多發(fā)生于長期接觸農(nóng)藥的人員血中AChE活性持續(xù)明顯下降臨床表現(xiàn)：神經(jīng)衰弱、腹脹、多汗；偶見肌束顫動(dòng)及瞳孔縮小3.3.中毒癥狀中毒癥狀- -慢性中毒表現(xiàn)慢性中毒表現(xiàn)4.4.有機(jī)磷中毒救治有機(jī)磷中毒救治一般處理一般處理: : 清除毒物清除毒物+ +支持療法支持療法特效治療特效治療: : 阿托品（及早、足量、反復(fù)阿托品（及早、足量、反復(fù)- -阿托品化阿托品化）M M受體阻斷劑，可阻斷受體阻斷劑，可阻斷AchAch與與M M受體的結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性的受體的結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性的拮抗拮抗AchAch對(duì)對(duì)M M受體的激動(dòng)作用受體的激動(dòng)作用1.1.輕癥單用阿托品輕癥單用阿托品, ,反復(fù)反復(fù), ,阿托品化（阻斷乙酰膽堿作用）阿托品化（阻斷乙酰膽堿作用）2. 2. 中度以上及早加用解磷定中度以上及早加用解磷定, ,反復(fù)用藥反復(fù)用藥3. 3. 根據(jù)病情調(diào)整劑量根據(jù)病情調(diào)整劑量 M癥狀癥狀緩解或消失緩解或消失第三節(jié)膽堿酯酶復(fù)活藥第三節(jié)膽堿酯酶復(fù)活藥作用作用：與磷?；憠A