炎癥細(xì)胞因子TNF-α在心衰發(fā)生機(jī)制中的作用(精)

1、炎癥細(xì)胞因子TNF-a在心衰發(fā)生機(jī)制中的作用臨床四班王瑤孫遙瑤賈茹周禮馨秦瑩李佳寧炎癥細(xì)胞因子常在心力衰竭病人體內(nèi)過度表達(dá)，通過影響心肌收縮力，引起心肌肥大，誘導(dǎo)心肌纖維化和凋亡，促進(jìn)心臟重構(gòu)等作用促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，而且炎癥因子預(yù)示著心血管不良事件的發(fā)生，抗炎將是治療心衰的新目標(biāo)。本文將就炎癥細(xì)胞因子在心衰中的作用進(jìn)行闡述。1 炎性細(xì)胞因子與心衰的聯(lián)系炎性細(xì)胞因子是一類主要由免疫細(xì)胞生成的具有許多強(qiáng)大生物學(xué)效應(yīng)的內(nèi)源性多肽,可介導(dǎo)多種免疫反應(yīng)。心衰病人血清中炎性標(biāo)志物如：C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子a(TNF-a)、白介素1(IL-1)、白介素6(interleukin-6,IL-

2、6)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)的增高水平都與心衰的嚴(yán)重程度呈正比關(guān)系。血清TNF-a等細(xì)胞因子是獨(dú)立的預(yù)測(cè)存活率的危險(xiǎn)因素。2 心衰時(shí)炎癥細(xì)胞因子的生成促炎細(xì)胞因子如TNF-a、IL-1B、IL-6在正常心臟不表達(dá)，而當(dāng)心肌受損時(shí)，這些細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)，合成和釋放增加。在心衰發(fā)生過程中細(xì)胞因子主要通過3個(gè)途徑產(chǎn)生：(1) 應(yīng)激激活途徑：缺血、缺氧、感染等可激活絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)物和轉(zhuǎn)錄激活劑(STAT)、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(calcineurin)通路，這些信號(hào)通路又激活轉(zhuǎn)錄因子NF-kB及AP-1，促進(jìn)細(xì)胞因子基因表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞因子大量產(chǎn)生。(2) 活性氧激活途

3、徑：活性氧能促進(jìn)細(xì)胞因子的釋放。心肌缺血-再灌注過程中產(chǎn)生的大量活性氧可通過多種信號(hào)途徑促進(jìn)細(xì)胞因子釋放，如H2O2可通過p38MAPK通路直接誘導(dǎo)心肌TNF-a的產(chǎn)生。(3) 細(xì)胞因子的放大作用：通過正反饋環(huán)路，細(xì)胞因子具有自我放大效應(yīng)，如心肌缺血局部TNF-a產(chǎn)生增加，后者可促進(jìn)鄰近正常心肌TNF-a釋放增加，從而使細(xì)胞因子效應(yīng)增強(qiáng)，炎癥細(xì)胞因子還能將炎癥細(xì)胞募集到受損心肌部位。研究顯示心肌缺血早期就可產(chǎn)生趨化因子單核細(xì)胞趨化蛋白，促進(jìn)單核細(xì)胞從血液轉(zhuǎn)移至炎癥部位，使局部細(xì)胞因子增加、炎癥反應(yīng)效應(yīng)增強(qiáng)。3炎癥細(xì)胞因子TNF-a在心衰中的作用(1) 抑制心肌收縮力：TNF-a、IL-1B和I

4、L-6呈濃度依賴性抑制左心室乳頭肌的收縮性。TNF-a可能通過一氧化氮(NO)依賴和非NO依賴途徑調(diào)節(jié)NO的代謝間接減弱心肌收縮力。NO必須由一氧化氮合成酶(NOS)催化L-精氨酸生成。NOS有兩種類型，原生型酶和誘生型酶。原生型酶細(xì)胞效應(yīng)松弛平滑肌，抑制血小板粘附聚集；誘生型酶細(xì)胞效應(yīng)為造成組織壞死與細(xì)胞死亡。TNF可以減少內(nèi)皮細(xì)胞原生型NOS的mRNA，增加進(jìn)行性心衰患者的巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞中誘生型NOS的mRNA表達(dá)。肌細(xì)胞、微血管和心內(nèi)膜的內(nèi)皮細(xì)胞與含有大量NOS引物的浸潤(rùn)類細(xì)胞結(jié)合，增加這些細(xì)胞誘生型NOS表達(dá)，使心肌內(nèi)NO產(chǎn)物增多。NO通過調(diào)節(jié)以下機(jī)制抑制心肌收縮力：

5、1)NO刺激產(chǎn)生鳥苷酸環(huán)化酶的可溶型異源二聚體，導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)cGMP水平增加,N0誘導(dǎo)激活鳥苷酸環(huán)化酶可能產(chǎn)生的效應(yīng):一是cGMP阻斷心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+內(nèi)流；二是cGMP升高使磷酸二酯酶激活，降低細(xì)胞內(nèi)cAMP水平；三是cGPM激活蛋白激酶，使心肌的收縮蛋白磷酸化，導(dǎo)致肌絲對(duì)Ca2+的敏感性降低。2)NO能抑制B-腎上腺素能刺激作用，降低細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，造成心肌損傷。(2) 介導(dǎo)左心室重塑：給予TNF-a的小鼠，左室舒張末期直徑較對(duì)照組顯著擴(kuò)大，左室舒張末期容積明顯增加，心肌細(xì)胞數(shù)和膠原纖維網(wǎng)均明顯少于對(duì)照組，說明TNF-a作用下的心肌細(xì)胞本身與細(xì)胞外基質(zhì)均發(fā)生顯著變化，并由此引起心室重

6、構(gòu)。用TNF-a持續(xù)灌注大鼠腹腔導(dǎo)致時(shí)間依賴性減低左心室短軸縮短率，增加左心室舒張末期內(nèi)徑和左心室腔體積，過度表達(dá)TNF-a的轉(zhuǎn)基因鼠最終出現(xiàn)左心室重塑。TNF-a可改變心室舒張彈性的特性，導(dǎo)致左室腔容積增加，并嚴(yán)重?fù)p壞了左室腔的順應(yīng)性。不同亞型轉(zhuǎn)TNF-a基因型鼠表達(dá)野生分泌型TNF-a者出現(xiàn)心臟膠原含量的減少，心室擴(kuò)張；而表達(dá)突變跨膜型TNF-a者心臟膠原含量增多，左室向心性肥厚，表明TNF-a的翻譯后處理影響其對(duì)心臟重構(gòu)的作用。(3) 誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡：TNF-a可能通過NO途徑促發(fā)心肌細(xì)胞凋亡，也可通過減少抑制細(xì)胞凋亡的原癌基因Bcl4的表達(dá)，從而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，且凋亡細(xì)胞數(shù)量與TN

7、F-a濃度成正比。(4) 對(duì)血液動(dòng)力學(xué)的影響：一系列實(shí)驗(yàn)研究顯示，直接注射TNF-a可產(chǎn)生低血壓、代謝性酸中毒、血液濃縮及死亡，非常類似于敗血癥的心臟和血液動(dòng)力學(xué)反應(yīng)；而注射TNF-a抗體則減輕敗血癥及休克的循環(huán)衰竭。TNF-a也與其它心臟疾病的發(fā)生有關(guān)，如急性病毒性心肌炎、心臟移植的排斥反應(yīng)。在臨床實(shí)驗(yàn)中，注射內(nèi)毒素導(dǎo)致TNF-a升高可明顯抑制左室射血功能及降低平均動(dòng)脈壓。4前景和展望心力衰竭的病理過程除了受神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響外，同時(shí)與細(xì)胞因子的調(diào)控有關(guān)。在心衰的一定階段，應(yīng)用某些細(xì)胞因子抗體，可控制或逆轉(zhuǎn)細(xì)胞因子對(duì)心臟的抑制。將來該領(lǐng)域的研究應(yīng)該是進(jìn)一步確定心衰中重要的炎癥細(xì)胞因子,以發(fā)

8、展更有特效的免疫調(diào)節(jié)制劑。盡管目前的研究有著各種不足,但是相信對(duì)心衰的炎癥研究將會(huì)引導(dǎo)我們更有效的治療心衰,降低心衰病人的死亡率和住院率。參考文獻(xiàn)1、抗炎癥細(xì)胞因子在心力衰竭中的治療進(jìn)展李偉張振剛國(guó)際內(nèi)科學(xué)雜志2007年8月第34卷第8期2、炎癥細(xì)胞因子在心力衰竭中的研究進(jìn)展李曦銘王林TianjinMedJ,Jun2004,Vol32No63、炎癥細(xì)胞因子在心力衰竭發(fā)病過程中的作用敖杰男馮慧娟吳迪楊萍中國(guó)病理生理雜志2005，21(10)：2062-20644、心力衰竭與促炎癥細(xì)胞因子的關(guān)系王燕李勇國(guó)外醫(yī)學(xué)-心血管疾病分冊(cè)2005年7月第32卷第4期5、炎癥和心力衰竭周素平楊成明心血管病學(xué)進(jìn)展

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