炎癥性腸病合并機(jī)會性感染專家共識意見

1、炎癥性腸病合并機(jī)會性感染專家共識意見IBD是一種慢性非特異性腸道疾病，主要包括CD和UCoIBD呈慢性病程、遷延不愈，嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量。機(jī)會性感染是指對健康人體致病能力有限或無致病能力的微生物，當(dāng)疾病(如艾滋病)或治療因素誘發(fā)機(jī)體免疫功能低下時，則可致病而引發(fā)感染。舊D患者是機(jī)會性感染的高風(fēng)險人群。中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會舊D學(xué)組組織專家討論制訂本共識意見。本次共識意見分為舊D合并巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus,CMV)感染、EB病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)感染、病毒性肝炎、細(xì)菌感染、結(jié)核分枝桿菌感染、真菌感染、寄生蟲感染和疫苗等方面內(nèi)容，共33個指標(biāo)，本文

2、僅對IBD合并巨細(xì)胞病毒感染、EB病毒感染、病毒性肝炎、細(xì)菌感染部分的共識意見進(jìn)行分別闡述。感興趣讀者可訂閱中華消化雜志2017年第4期雜志。IBD合并CMV感染1IBD患者CMV血清IgG抗體陽性率高于健康對照者，UC合并CMV結(jié)腸炎者多于CD。注釋：CMV感染的流行病學(xué)與社會經(jīng)濟(jì)學(xué)背景等因素相關(guān)。文獻(xiàn)報道舊D患者CMV血清IgG陽性率較高。例如Yi等報道我國武漢地區(qū)UC患者CMV血清IgG陽性率為73%,CD患者為89%,而健康人群僅為50.69%。IBD患者感染CMV的疾病形式表現(xiàn)不一，其中CD患者很少合并CMV疾病，文獻(xiàn)報道比例2重度UC由現(xiàn)糖皮質(zhì)激素抵抗者建議臨床除外CMV活動性感染

3、。注釋：多數(shù)文獻(xiàn)指由，重度UC和（或）糖皮質(zhì)激素抵抗的UC患者的CMV活動性感染率增高。據(jù)國外報道，糖皮質(zhì)激素抵抗的重度UC患者中CMV結(jié)腸炎比例為20%40%,行急診結(jié)腸切除的UC患者中為27%o我國資料顯示，重度UC接受外科手術(shù)患者中CMV活動性感染比例為46.2%,難治性UC患者中為36.7%c3CMVIgM抗體陽性和（或）CMVpp65抗原血癥（每150000個白細(xì)胞中CMV陽性細(xì)胞數(shù)A1）和（或）血漿CMVDNA實(shí)時定量聚合酶鏈反應(yīng)（real-timequantitativepolymerasechainreaction,qPCR）檢測陽性，提示CMV活動性感染。注釋：針對CMV活動

4、性感染的檢測手段很多，各檢測手段均有其優(yōu)點(diǎn)和不足，多種方法聯(lián)合應(yīng)用可增加其檢由率。CMV血清特異性抗體檢測：包括IgM和IgG,血清IgM抗體多在感染24周后才相繼由現(xiàn)，其早期診斷價值有限。CMVpp65抗原檢測：診斷敏感度為60%100%,特異度為83%100%。缺點(diǎn)是不能區(qū)分潛伏感染和活動性感染，且檢測結(jié)果受外周血中性粒細(xì)胞計數(shù)減少的影響。病毒培養(yǎng)：特異度高（89%100%）但敏感度較低（45%78%）,臨床應(yīng)用較少。血漿和糞便CMVDNAqPCR檢測：血漿CMVDNAqPCR診斷活動性感染的敏感度為65%100%,特異度為40%92%o糞便CMVDNAqPCR檢測方法敏感度較好，但對樣本

5、要求高，需要新鮮液狀糞便標(biāo)本。4CMV結(jié)腸炎的診斷金標(biāo)準(zhǔn)是結(jié)腸黏膜組織HE染色陽性伴免疫組織化學(xué)染色（immunohistochemistry,IHC）陽性，和（或）結(jié)腸黏膜組織CMVDNAqPCR陽性。注釋：結(jié)腸黏膜組織HE染色的敏感度低，為10%87%,早期診斷價值有限，但其特異度高達(dá)92%100%。若觀察到巨細(xì)胞、核內(nèi)包涵體、核周暈圈，類似貓頭鷹眼改變，可診斷CMV結(jié)腸炎。結(jié)腸黏膜IHC染色的敏感度高（78%93%）,是診斷CMV結(jié)腸炎的金標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)腸黏膜組織qPCR檢測CMVDNA的敏感度為92.0%96.7%,特異度為93.0%98.7%。見圖1。圖1結(jié)腸黏膜組織高倍視野組織病理圖A箭

6、頭所指為核內(nèi)包涵體蘇木精-伊紅染色B箭頭所指為染色陽性細(xì)胞免疫組織化學(xué)染色5若外周血CMVDNAqPCR檢測陽性1200拷貝/mL者可考慮行抗病毒治療。注釋：有報道應(yīng)用ROC曲線方法判斷，將CMVDNAqPCR檢測的臨界值設(shè)置在1150拷貝/mL,其對CMV結(jié)腸炎診斷的敏感度和特異度分別是44.4%和78.9%。6結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)特殊內(nèi)鏡表現(xiàn)可提示CMV結(jié)腸炎，應(yīng)常規(guī)行活組織檢查并進(jìn)行鑒別診斷。注釋：文獻(xiàn)報道廣泛黏膜脫失、深鑿樣潰瘍、縱行潰瘍、鵝卵石樣改變、不規(guī)則潰瘍等可能是CMV結(jié)腸炎內(nèi)鏡特征表現(xiàn)。Suzuki等發(fā)現(xiàn)縱行潰瘍對于預(yù)測CMV結(jié)腸炎的敏感度達(dá)100%,特異度達(dá)95%o有研究顯示，U

7、C合并CMV結(jié)腸炎患者黏膜可表現(xiàn)為深鑿樣潰瘍、不規(guī)則潰瘍和鵝卵石樣改變。文獻(xiàn)報道CMV包涵體多在炎性反應(yīng)和潰瘍部位存在，其中生長旺盛的細(xì)胞如潰瘍周邊肉芽組織或潰瘍深部，更易發(fā)現(xiàn)CMV感染，因此行內(nèi)鏡活組織檢查時在上述部位取材有利于提高檢由陽性率。7發(fā)生糖皮質(zhì)激素抵抗的重度UC患者若合并CMV結(jié)腸炎，建議及時給予抗病毒治療。聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑的患者是否停藥需權(quán)衡利弊，可酌情減停。注釋：有證據(jù)表明對于難治性UC,CMV感染作為隱蔽因素可加重病情，而抗病毒治療后臨床緩解率達(dá)67%100%,病死率可由71%下降至14.5%17.6%。歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織(EuropeanCrohnandColit

8、isOrganization,ECCO)共識意見推薦，糖皮質(zhì)激素抵抗的重度UC患者合并CMV結(jié)腸炎時，應(yīng)給予抗病毒治療，同時建議停用免疫抑制劑。然而有研究提示，停用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑會加重UC病情。故是否停藥或酌情減停應(yīng)個體化評估后決定。8IBD合并CMV結(jié)腸炎患者的抗病毒治療療程建議為36周。注釋：治療的主要藥物是史昔洛韋(ganciclovir)和瞬甲酸鈉(foscarnetsodium)。其中更昔洛韋用法為5mg/kg(2次/d)靜脈滴注，療程一般不少于3周。繳更昔洛韋(valganciclovir)是更昔洛韋的前體藥物，口服生物利用度較好，吸收后經(jīng)磷酸化變?yōu)槿姿岣袈屙f，其療效和

9、更昔洛韋相當(dāng)，常規(guī)劑量為900mg（2次/d）,可作為口服維持治療。瞬甲酸鈉的療效與更昔洛韋相當(dāng)，用法為180mgkg1d1靜脈滴注，分23次給藥，療程一般不少于3周。舊D合并EBV感染1IBD患者在使用免疫抑制劑過程中由現(xiàn)活動性EBV感染，建議權(quán)衡利弊，爭取停用免疫抑制劑。注釋：多項研究表明IBD患者有發(fā)生淋巴瘤的風(fēng)險，尤其是接受疏基喋吟治療的患者，研究顯示部分可能與EBV感染相關(guān)。當(dāng)使用免疫抑制劑的舊D患者由現(xiàn)疑似EBV感染，須密切監(jiān)測血常規(guī)、外周血涂片、肝功能和EBV血清學(xué)指標(biāo)。EBVDNA雖然缺乏明確的標(biāo)準(zhǔn)值，且特異性不高，但若EBV血清學(xué)原本陰性的患者由現(xiàn)EBVDNA升高，即提示有發(fā)

10、生淋巴增生性疾病的危險。首要治療是減量或停用免疫抑制劑。停用免疫抑制劑后，EBV相關(guān)的淋巴細(xì)胞增生性疾病通?？勺园l(fā)緩解。2IBD患者由現(xiàn)EBV相關(guān)淋巴增殖性疾病，應(yīng)與血液科醫(yī)師共同診治。注釋：舊D患者由現(xiàn)活動性EBV感染時抗病毒治療（阿昔洛韋，更昔洛韋）療效欠佳，而由現(xiàn)EBV相關(guān)淋巴增殖性疾病時，抗病毒治療無效。首要的治療是減少或者停止使用免疫抑制劑，有助于EBV相關(guān)的淋巴細(xì)胞增生性疾病自發(fā)緩解。如果停用免疫抑制劑后疾病未緩解或加重，對CD20陽性的B細(xì)胞淋巴瘤者可以考慮使用利妥昔單克隆抗體。另外，EBV感染要高度警惕發(fā)生巨噬細(xì)胞活化綜合征（marcrophageactivationsyndr

11、ome,MAS）和噬血淋巴組織增生癥（hemophagocyticlymphohistocytosis,HLH）。一旦發(fā)生EBV感染合并MAS/HLH或EBV相關(guān)淋巴增生性疾病，建議與血液科醫(yī)師密切協(xié)作、共同應(yīng)對，制訂合理的診療策略。IBD合并病毒性肝炎1所有舊D患者均應(yīng)篩查HBsAg、抗-HBs、抗-HBc,并對HBsAg陽性、抗-HBc陽性者進(jìn)一步篩查HBeAg、抗-HBe和HBVDNA。注釋：國外研究報道6例IBD患者使用糖皮質(zhì)激素和（或）硫嚏喋吟由現(xiàn)HBV再激活，其中5例發(fā)生肝衰竭。英夫利西單克隆抗體（infliximab,IFX）導(dǎo)致舊D患者HBV再激活亦有報道。國內(nèi)一項關(guān)于應(yīng)用IF

12、X的臨床調(diào)查顯示，4例HBsAg陽性患者使用IFX治療期間有3例由現(xiàn)ALT升高。因此，當(dāng)舊D患者在首次確診時，建議同時進(jìn)行HBV篩查，而不應(yīng)在開始免疫抑制劑治療后進(jìn)行。鑒于隱匿性感染存在HBV再激活的風(fēng)險，也有研究建議對HBsAg陰性且抗HBc陽性者篩查HBVDNA。2擬進(jìn)行免疫抑制劑治療的HBsAg陽性的舊D患者，不論HBVDNA水平，均需預(yù)防性使用核甘（酸）類藥物抗病毒治療，抗病毒治療應(yīng)在糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療前12周開始，持續(xù)至免疫抑制治療停止后至少12個月。注釋：研究顯示HBsAg陽性的舊D患者的HBV再激活率為16%36%,再激活風(fēng)險與長期（3個月）聯(lián)合（A2種）應(yīng)用免疫抑制劑和

13、未接受預(yù)防性抗病毒治療有關(guān)。關(guān)于抗病毒治療藥物，拉米夫定是ED患者最常用的預(yù)防性抗病毒藥物，但其1年和5年耐藥率分別為30%和70%,長期抗TNF制劑治療可致耐藥率進(jìn)一步升高。故目前拉米夫定僅推薦用于短期治療。對于舊D患者，應(yīng)盡量避免因抗病毒治療而影響免疫抑制劑的應(yīng)用，故推薦使用耐藥率較低且強(qiáng)效抗病毒的替諾福韋和恩替卡韋。HBVDNA>2000IU/mL的慢性乙型肝炎患者發(fā)展為肝硬化和肝癌的風(fēng)險顯著增加，故HBVDNA>2000IU/mL者還需繼續(xù)抗病毒治療，治療終點(diǎn)同普通乙型肝炎人群。3HCV不是免疫抑制治療的絕對禁忌證，但可能增加HCV再次活動風(fēng)險，故需密切監(jiān)測。注釋：2013

14、年Huang等的研究顯示舊D患者HCV感染率與普通人群比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，在714例舊D患者中，HCV的感染率為0.42%,而在非IBD患者群體中HCV感染率為0.36%(P=0.80),這與意大利Papa等的一項研究結(jié)論一致。舊D患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑可能會影響丙型肝炎病程。Loras等的研究顯示糖皮質(zhì)激素可能導(dǎo)致HCV大量復(fù)制，并由現(xiàn)肝臟損傷。Brunasso等分析37篇相關(guān)研究，在153例因類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎使用IFX的HCV感染者中，僅發(fā)現(xiàn)1例有明確證據(jù)支持的HCV患者肝臟病情惡化。就現(xiàn)有數(shù)據(jù)分析，抗TNF制劑治療對合并HCV感染的舊D患者的安全性尚可接受?？笻CV治療的常用藥物I

15、FN是否會加重舊D病情尚不肯定，需要充4分考慮抗HCV治療加重舊D病情的風(fēng)險性，以及藥物問的相互作用，推薦直接抗病毒藥物(direct-actingantiviralagents,DAA)進(jìn)行抗HCV治療。注釋：目前我國主要的抗HCV方案為PR方案，即聚乙二醇干擾素a(peginterferonalfa,PEGIFN-a)聯(lián)合利巴韋林治療。在無禁忌證的前提下，該方案適用于HCV所有基因型。止匕外，歐美國家已上市一類新型藥物即抗HCV的DAA,此類藥物在我國尚處于臨床試驗階段。舊D患者在進(jìn)行HCV感染的抗病毒治療前，需要充分權(quán)衡抗病毒治療加重舊D病情的風(fēng)險，以及藥物間可能的相互作用。舊D合并細(xì)菌

16、感染1IBD患者合并活動性細(xì)菌感染時，視情況考慮減停免疫抑制劑，并應(yīng)用敏感抗生素治療。注釋：由于免疫抑制劑和生物制劑都有可能導(dǎo)致患者免疫力下降，因此當(dāng)舊D患者合并活動性細(xì)菌感染時，應(yīng)暫時停用免疫抑制劑，并應(yīng)用敏感抗生素治療。2IBD是難辨梭狀芽胞桿菌(Clostridiumdifficile,C.diff)感染的獨(dú)立危險因素。注釋：C.diff是一種革蘭陽性產(chǎn)芽胞厭氧桿菌，為醫(yī)院內(nèi)感染的一種常見條件致病菌，可引起腹瀉、偽膜性腸炎、嚴(yán)重膿毒血癥等。該菌感染的危險因素包括抗生素暴露、免疫力低下、長期住院、高齡等。歐美國家研究顯示舊D是C.diff感染的獨(dú)立危險因素，特別是UC患者。一項單中心回顧性

17、研究提示舊D患者C.diff感染率明顯升高，活動期和結(jié)腸受累的舊D患者可能更易感染C.diffo3手衛(wèi)生防護(hù)是防止C.diff院內(nèi)感染的重要手段。注釋：C.diff感染的傳播媒介眾多，其中經(jīng)手傳播是重要的途徑。通過手套或手衛(wèi)生防護(hù)，是防止院內(nèi)感染的重要手段。目前并不建議對C.diff感染進(jìn)行藥物預(yù)防。我國有研究對于5種不同手衛(wèi)生方法清除手部C.diff的效果進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)普通肥皂液對于C.diff的清除效果最好，其次依次為抗菌肥皂液、季鏤鹽消毒濕巾、流動水、含醇快速手消毒液6步洗手法。如果發(fā)現(xiàn)有確診或疑似C.diff感染的患者，建議進(jìn)行隔離，防止感染院內(nèi)擴(kuò)散。4應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的舊D

18、患者，病情復(fù)發(fā)和治療效果不佳時，推薦進(jìn)行C.diff檢查。注釋：長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等的舊D患者，發(fā)生C.diff感染的風(fēng)險顯著增加，可加重舊D病情。一項大規(guī)模以普通人群為基礎(chǔ)的研究發(fā)現(xiàn)，無論劑量或療程如何，使用糖皮質(zhì)激素的舊D患者與應(yīng)用免疫抑制劑和生物制劑者相比，發(fā)生C.diff感染的風(fēng)險增加3倍。長期應(yīng)用免疫抑制劑也增加舊D患者C.diff感染的風(fēng)險，而長期應(yīng)用生物制劑并不明顯增加C.diff感染風(fēng)險。5C.diff檢測可以通過ELISA法、細(xì)菌培養(yǎng)、毒素檢測和核昔酸擴(kuò)增技術(shù)(nucleicacidamplificationtechnology,NAT)等檢測脫氫酶抗原、毒素A/

19、B。注釋：C.diff感染檢查方法包括以下3種。糞便C.diff毒素A/B的檢測或毒素中和實(shí)驗（cytotoxicityneutralisationassay,CCNA）。檢測細(xì)菌本身，如谷氨酸脫氫酶（glutamatedehydrogenase,GDH）抗原檢測或培養(yǎng)。NAT檢測毒素基因等。徐蓉等比較了C.diff糞便培養(yǎng)、核昔酸PCR、ELISA法檢測毒素A/B這3種方法，發(fā)現(xiàn)核昔酸PCR和ELISA法毒素檢測與厭氧菌培養(yǎng)相比，其敏感性差異無統(tǒng)計學(xué)意義。C.diff感染的檢測方法有多種，CCNA對于C.diff毒素B的檢測為C.diff感染檢測的金標(biāo)準(zhǔn)。一般建議NAT與ELISA進(jìn)行聯(lián)合檢測，內(nèi)鏡檢查不作為C.diff感染的必需