中藥穩(wěn)定性指導(dǎo)原則

1、目錄目錄 中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 目錄目錄穩(wěn)定性研究目的穩(wěn)定性研究目的穩(wěn)定性研究內(nèi)容穩(wěn)定性研究內(nèi)容注意事項(xiàng)注意事項(xiàng) 中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 一、穩(wěn)定性研究目的一、穩(wěn)定性研究目的考察藥品在不同環(huán)境下考察藥品在不同環(huán)境下藥品特性藥品特性隨時(shí)間變化的規(guī)律，以隨時(shí)間變化的規(guī)律，以認(rèn)識(shí)和預(yù)測藥品的穩(wěn)定性趨勢，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存認(rèn)識(shí)和預(yù)測藥品的穩(wěn)定性趨勢，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件的確定及藥品的合理有效期提供科學(xué)依據(jù)。、運(yùn)輸條件的確定及藥品的合理有效期提供科學(xué)依據(jù)。中藥穩(wěn)定性研究技

2、術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 二、穩(wěn)定性研究的內(nèi)容二、穩(wěn)定性研究的內(nèi)容影響因素試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)加速試驗(yàn)加速試驗(yàn)長期試驗(yàn)長期試驗(yàn)上市后的穩(wěn)定性研究上市后的穩(wěn)定性研究， 有些藥物制劑還應(yīng)考察使用過程中的穩(wěn)定性。穩(wěn)定性研究具有階段性特點(diǎn)，有些藥物制劑還應(yīng)考察使用過程中的穩(wěn)定性。穩(wěn)定性研究具有階段性特點(diǎn)，不同階段具有不同的目的。不同階段具有不同的目的。一般始于藥品的臨床前研究，貫穿藥品研究與開發(fā)的一般始于藥品的臨床前研究，貫穿藥品研究與開發(fā)的全過程，在藥品上市后還要繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性研究。全過程，在藥品上市后還要繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性研究。中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 影響因素試驗(yàn)

3、影響因素試驗(yàn) 影響因素試驗(yàn)是在影響因素試驗(yàn)是在劇烈條件劇烈條件下探討藥物的穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)下探討藥物的穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及所含成份的變化情況。為制劑定性的因素及所含成份的變化情況。為制劑處方設(shè)計(jì)、工藝篩選、包裝處方設(shè)計(jì)、工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定、有關(guān)物質(zhì)的控制材料和容器的選擇、貯存條件的確定、有關(guān)物質(zhì)的控制提供依據(jù)。并為提供依據(jù)。并為加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供參考。加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供參考。高溫試驗(yàn)高溫試驗(yàn)高濕試驗(yàn)高濕試驗(yàn)光照試驗(yàn)光照試驗(yàn)中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 影響因素試驗(yàn)影響因素

4、試驗(yàn)試驗(yàn)項(xiàng)目試驗(yàn)項(xiàng)目試驗(yàn)條件試驗(yàn)條件高溫試驗(yàn)高溫試驗(yàn)6040高濕試驗(yàn)高濕試驗(yàn)25、RH92.55%25、RH755%光照試驗(yàn)光照試驗(yàn)4500lx500lx液體制劑不進(jìn)行液體制劑不進(jìn)行高濕試驗(yàn)高濕試驗(yàn)溫度與室溫溫度與室溫相同相同0、5、10天進(jìn)行檢測天進(jìn)行檢測中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 影響因素試驗(yàn)影響因素試驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)方法實(shí)驗(yàn)方法 原料：將原料置適宜的容器中（稱量瓶或蒸發(fā)皿），攤成5mm的薄層，疏松原料攤成10mm的薄層進(jìn)行試驗(yàn)。 固體制劑：采用出去內(nèi)包裝的最小制劑單位，分散為單層置適宜的條件下進(jìn)行。 如果試驗(yàn)結(jié)果不明確，應(yīng)加試2個(gè)批次樣品。中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥

5、穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則高溫試驗(yàn)高溫試驗(yàn)在在6060條件下放置條件下放置1010天，于天，于0 0、5 5、1010天取樣檢測。與天取樣檢測。與0 0天比較，若發(fā)生顯著天比較，若發(fā)生顯著變化，則在變化，則在4040條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。高濕試驗(yàn)高濕試驗(yàn) 在在2525、相對(duì)濕度、相對(duì)濕度92.5%92.5%5%5%條件下放置條件下放置1010天，于天，于0 0、5 5、1010天取樣檢測。檢測天取樣檢測。檢測項(xiàng)目應(yīng)包括吸濕增重等。若吸濕增重在項(xiàng)目應(yīng)包括吸濕增重等。若吸濕增重在5%5%以上，則應(yīng)在以上，則應(yīng)在2525、相對(duì)濕度、相對(duì)濕度75%75%5%5%同法進(jìn)行試驗(yàn)，對(duì)同法進(jìn)行試

6、驗(yàn)，對(duì)水性的水性的液體制劑，可不進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。液體制劑，可不進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。 恒濕條件可以通過恒溫恒濕箱或通過密閉容器中放置飽和鹽溶液來實(shí)現(xiàn)。根恒濕條件可以通過恒溫恒濕箱或通過密閉容器中放置飽和鹽溶液來實(shí)現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求，選擇據(jù)不同的濕度要求，選擇NaClNaCl飽和溶液（飽和溶液（15.5-6015.5-60，75%75%1%1%）和）和KNO3KNO3飽和溶液（飽和溶液（2 25 5，92.5%92.5%）。）。中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則光照試驗(yàn)光照試驗(yàn) 在照度為在照度為4500lx4500lx500lx500lx條件下放置條件下放置1010天，于天，于0 0

7、、5 5、1010天取樣檢測。試驗(yàn)中應(yīng)天取樣檢測。試驗(yàn)中應(yīng)注意控制溫度，與室溫保持一致，并注意觀察樣品的外觀變化。注意控制溫度，與室溫保持一致，并注意觀察樣品的外觀變化。 此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時(shí)應(yīng)設(shè)計(jì)其他試驗(yàn)，探討此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時(shí)應(yīng)設(shè)計(jì)其他試驗(yàn)，探討pHpH值、氧及其他條件（值、氧及其他條件（如冷凍等）對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響。如冷凍等）對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響。 中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 加速試驗(yàn)加速試驗(yàn)40 2 、RH755%30 2 、RH655%25 2 、RH605%膏劑、膠劑、軟膏劑、膠劑、軟膏劑、凝膠劑、膏劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、眼膏劑、栓劑、氣霧

8、劑等氣霧劑等0、1、2、3、6月末月末進(jìn)行檢測進(jìn)行檢測中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 對(duì)采用不可透過性包裝的液體制劑，如對(duì)采用不可透過性包裝的液體制劑，如合劑、乳劑、注射液合劑、乳劑、注射液等的穩(wěn)定性研究等的穩(wěn)定性研究中可不要求相對(duì)濕度。中可不要求相對(duì)濕度。對(duì)于包裝在半透性容器中的液體制劑，如對(duì)于包裝在半透性容器中的液體制劑，如多層共擠多層共擠PVCPVC軟袋裝注射液、塑料瓶軟袋裝注射液、塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液等裝滴眼液、滴鼻液等，則應(yīng)在溫度，則應(yīng)在溫度404022，相對(duì)濕度，相對(duì)濕度20%20%5%5%的條件進(jìn)行試驗(yàn)。的條件進(jìn)行試驗(yàn)。中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性

9、研究技術(shù)指導(dǎo)原則需在需在4-84-8冷藏保存冷藏保存的加速試驗(yàn)可在的加速試驗(yàn)可在252522、RH60RH605 5條件下同法進(jìn)行條件下同法進(jìn)行。需要需要冷凍保存冷凍保存的藥品可不進(jìn)行加速試驗(yàn)。的藥品可不進(jìn)行加速試驗(yàn)。 中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 長期試驗(yàn)長期試驗(yàn)0、3、6、9、12、18月末月末進(jìn)行檢測進(jìn)行檢測25 2 、RH6010%6 2 、RH6010%中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 藥品上市后的穩(wěn)定性考察藥品上市后的穩(wěn)定性考察 藥品注冊申請(qǐng)單位應(yīng)在藥品獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市后，采用實(shí)際生產(chǎn)規(guī)藥品注冊申請(qǐng)單位應(yīng)在藥品獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市后，采用實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模

10、的藥品進(jìn)行留樣模的藥品進(jìn)行留樣觀察，以考察上市藥品的穩(wěn)定性。根據(jù)考察結(jié)果，對(duì)包裝、貯存條件進(jìn)行進(jìn)一步的觀察，以考察上市藥品的穩(wěn)定性。根據(jù)考察結(jié)果，對(duì)包裝、貯存條件進(jìn)行進(jìn)一步的確認(rèn)或改進(jìn)，并進(jìn)一步確定有效期。確認(rèn)或改進(jìn)，并進(jìn)一步確定有效期。中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則樣品批次與規(guī)模樣品批次與規(guī)模 影響因素試驗(yàn)：影響因素試驗(yàn)： 一批一批 小試規(guī)模樣品小試規(guī)模樣品 加速及長期試驗(yàn)：加速及長期試驗(yàn)：三批三批 中試規(guī)模樣品中試規(guī)模樣品放樣量放樣量 一般為檢測量的一般為檢測量的3 3倍，倍，1 1份用于檢測，份用于檢測，1 1份用于復(fù)檢，份用于復(fù)檢，1 1份用于留樣。份用于留樣。包

11、裝包裝 與擬上市包裝一致與擬上市包裝一致 中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則考察項(xiàng)目考察項(xiàng)目穩(wěn)定性研究的考察項(xiàng)目（或指標(biāo)）應(yīng)根據(jù)所含成份和穩(wěn)定性研究的考察項(xiàng)目（或指標(biāo)）應(yīng)根據(jù)所含成份和/ /或制劑特性、質(zhì)量要求設(shè)或制劑特性、質(zhì)量要求設(shè)置，應(yīng)選擇在藥品保存期間易于變化，可能會(huì)影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性置，應(yīng)選擇在藥品保存期間易于變化，可能會(huì)影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的項(xiàng)目，以便客觀、全面地評(píng)價(jià)藥品的穩(wěn)定性。的項(xiàng)目，以便客觀、全面地評(píng)價(jià)藥品的穩(wěn)定性。一般以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及中國藥典制劑通則中與穩(wěn)定性相關(guān)的指標(biāo)為考察項(xiàng)目，必要一般以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及中國藥典制劑通則中與穩(wěn)定性相關(guān)的指標(biāo)

12、為考察項(xiàng)目，必要時(shí)，應(yīng)超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的范圍選擇穩(wěn)定性考察指標(biāo)。時(shí)，應(yīng)超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的范圍選擇穩(wěn)定性考察指標(biāo)。 有效成份及其制劑應(yīng)考察有關(guān)物質(zhì)的變化。有效成份及其制劑應(yīng)考察有關(guān)物質(zhì)的變化。 有效部位及其制劑應(yīng)關(guān)注其同類成份中各成份的變化。有效部位及其制劑應(yīng)關(guān)注其同類成份中各成份的變化。中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 穩(wěn)定性研究的要求穩(wěn)定性研究的要求 申請(qǐng)臨床的新藥申請(qǐng)臨床的新藥 6 6個(gè)月的加速試驗(yàn)個(gè)月的加速試驗(yàn) 6 6個(gè)月的長期試驗(yàn)個(gè)月的長期試驗(yàn) 有效成份及其制劑還需提供影響因素試驗(yàn)資料。有效成份及其制劑還需提供影響因素試驗(yàn)資料。 中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)

13、指導(dǎo)原則 穩(wěn)定性研究的要求穩(wěn)定性研究的要求申請(qǐng)生產(chǎn)的新藥申請(qǐng)生產(chǎn)的新藥 6 6個(gè)月的加速試驗(yàn)個(gè)月的加速試驗(yàn) （至少（至少1818個(gè)月）的長期試驗(yàn)個(gè)月）的長期試驗(yàn)已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品 6 6個(gè)月的加速和長期試驗(yàn)個(gè)月的加速和長期試驗(yàn) 中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則穩(wěn)定性研究的要求穩(wěn)定性研究的要求補(bǔ)充申請(qǐng)補(bǔ)充申請(qǐng) 改變生產(chǎn)工藝改變生產(chǎn)工藝變更藥品處方中已有藥用要求的輔料變更藥品處方中已有藥用要求的輔料變更藥品規(guī)格變更藥品規(guī)格變更直接接觸藥品的包裝材料或容器變更直接接觸藥品的包裝材料或容器中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 穩(wěn)定性研究的要求穩(wěn)定性研究

14、的要求變更藥品規(guī)格變更藥品規(guī)格 一般情況下，應(yīng)提供一般情況下，應(yīng)提供6 6個(gè)月的加速試驗(yàn)及長期試驗(yàn)資料，個(gè)月的加速試驗(yàn)及長期試驗(yàn)資料，并與原規(guī)格藥品并與原規(guī)格藥品的穩(wěn)定性資料進(jìn)行對(duì)比。的穩(wěn)定性資料進(jìn)行對(duì)比。 如果僅為裝量規(guī)格的改變，不變更處方工藝、包裝材料，應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性分如果僅為裝量規(guī)格的改變，不變更處方工藝、包裝材料，應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性分析，酌情進(jìn)行穩(wěn)定性研究。一般的，有效期可參照原裝量規(guī)格藥品有效期執(zhí)析，酌情進(jìn)行穩(wěn)定性研究。一般的，有效期可參照原裝量規(guī)格藥品有效期執(zhí)行。行。 中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則穩(wěn)定性研究結(jié)果的評(píng)價(jià)穩(wěn)定性研究結(jié)果的評(píng)價(jià)1.1.貯存條件的確定貯存條件

15、的確定 新藥應(yīng)綜合加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)的結(jié)果，同時(shí)結(jié)合藥品在流通過程中可新藥應(yīng)綜合加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)的結(jié)果，同時(shí)結(jié)合藥品在流通過程中可能遇到的情況進(jìn)行綜合分析。選定的貯存條件應(yīng)按照規(guī)范術(shù)語描述。能遇到的情況進(jìn)行綜合分析。選定的貯存條件應(yīng)按照規(guī)范術(shù)語描述。 已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的貯存條件，應(yīng)根據(jù)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究結(jié)果，并參考已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的貯存條件，應(yīng)根據(jù)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究結(jié)果，并參考已上市同品種的國家標(biāo)準(zhǔn)確定。已上市同品種的國家標(biāo)準(zhǔn)確定。 中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則穩(wěn)定性研究結(jié)果的評(píng)價(jià)穩(wěn)定性研究結(jié)果的評(píng)價(jià)2.2.包裝材料包裝材料/ /容器的確定容器的確定 一般先根據(jù)影響因

16、素試驗(yàn)結(jié)果，初步確定包裝材料或容器，結(jié)合穩(wěn)定性一般先根據(jù)影響因素試驗(yàn)結(jié)果，初步確定包裝材料或容器，結(jié)合穩(wěn)定性研究結(jié)果，進(jìn)一步驗(yàn)證采用的包裝材料和容器的合理性。研究結(jié)果，進(jìn)一步驗(yàn)證采用的包裝材料和容器的合理性。 3.3.有效期的確定有效期的確定 藥品的有效期應(yīng)根據(jù)加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)的結(jié)果分析確定，一般情況下，藥品的有效期應(yīng)根據(jù)加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)的結(jié)果分析確定，一般情況下，以長期試驗(yàn)的結(jié)果為依據(jù)，取長期試驗(yàn)中與以長期試驗(yàn)的結(jié)果為依據(jù)，取長期試驗(yàn)中與0 0月數(shù)據(jù)相比無明顯改變的最長月數(shù)據(jù)相比無明顯改變的最長時(shí)間點(diǎn)為有效期。時(shí)間點(diǎn)為有效期。 中藥穩(wěn)定性試驗(yàn)研究申報(bào)資料中存在的常見問題中藥穩(wěn)定性試驗(yàn)研究

17、申報(bào)資料中存在的常見問題 1、試驗(yàn)方法、試驗(yàn)條件不明確：、試驗(yàn)方法、試驗(yàn)條件不明確： 對(duì)于長期考察試驗(yàn)條件，現(xiàn)階段有幾種情況：常溫及對(duì)于長期考察試驗(yàn)條件，現(xiàn)階段有幾種情況：常溫及252、RH6010條件下放置，指導(dǎo)原則認(rèn)為條件下放置，指導(dǎo)原則認(rèn)為“長期試驗(yàn)可在常溫條件下進(jìn)行，建議在長期試驗(yàn)可在常溫條件下進(jìn)行，建議在252、RH6010條件下條件下”進(jìn)行試驗(yàn)?？紤]到試驗(yàn)條件的確定進(jìn)行試驗(yàn)。考慮到試驗(yàn)條件的確定性和規(guī)范化及可評(píng)價(jià)性，建議在性和規(guī)范化及可評(píng)價(jià)性，建議在252、RH6010條件進(jìn)行試驗(yàn)。條件進(jìn)行試驗(yàn)。中藥穩(wěn)定性試驗(yàn)研究申報(bào)資料中存在的常見問題中藥穩(wěn)定性試驗(yàn)研究申報(bào)資料中存在的常見問題2

18、、供試品情況未作交代：、供試品情況未作交代： 供試品情況常未作說明，如未說明供試藥品的規(guī)格、劑型供試品情況常未作說明，如未說明供試藥品的規(guī)格、劑型、批號(hào)、批產(chǎn)量、生產(chǎn)者、生產(chǎn)日期和試驗(yàn)開始時(shí)間等。、批號(hào)、批產(chǎn)量、生產(chǎn)者、生產(chǎn)日期和試驗(yàn)開始時(shí)間等。3、包裝條件敘述不清：、包裝條件敘述不清： 未明確包裝未明確包裝/密封系統(tǒng)的情況，如包材類型、形狀和顏色密封系統(tǒng)的情況，如包材類型、形狀和顏色等。等。4、考察項(xiàng)目不全：、考察項(xiàng)目不全： 如有的考察項(xiàng)目無鑒別、微生物限度檢查等。微生物限度如有的考察項(xiàng)目無鑒別、微生物限度檢查等。微生物限度檢查一般可于試驗(yàn)開始時(shí)（零月）、三月和試驗(yàn)考察終止檢查一般可于試驗(yàn)開始時(shí)（零月）、三月和試驗(yàn)考察終止時(shí)進(jìn)行即