第三章雜質(zhì)檢查(7版)

1、藥物的純度要求藥物的純度要求雜質(zhì)的來源和種類雜質(zhì)的來源和種類雜質(zhì)的限量檢查雜質(zhì)的限量檢查一般雜質(zhì)檢查一般雜質(zhì)檢查特殊雜質(zhì)檢查特殊雜質(zhì)檢查藥物的純度要求藥物的純度要求藥物的純度藥物的純度-是指藥物的純凈程度。是指藥物的純凈程度。藥物的雜質(zhì)檢查是表明藥物純度的一個(gè)非常重藥物的雜質(zhì)檢查是表明藥物純度的一個(gè)非常重要的方面。雜質(zhì)（要的方面。雜質(zhì)（impurityimpurity）是指藥物中存在）是指藥物中存在的無治療作用或影響藥物穩(wěn)定性和療效，甚至的無治療作用或影響藥物穩(wěn)定性和療效，甚至對(duì)人體健康有害的物質(zhì)。對(duì)人體健康有害的物質(zhì)。因此，雜質(zhì)檢查也稱為純度檢查。具體地說，因此，雜質(zhì)檢查也稱為純度檢查。具體

2、地說，藥物的純度就是指藥物中所含雜質(zhì)及其最高限藥物的純度就是指藥物中所含雜質(zhì)及其最高限量的規(guī)定。量的規(guī)定。注意：藥物純度與化學(xué)純度是不同的，不能互注意：藥物純度與化學(xué)純度是不同的，不能互相代替使用。相代替使用。藥物的雜質(zhì)檢查項(xiàng)下包括：藥物的雜質(zhì)檢查項(xiàng)下包括：雜質(zhì)檢查雜質(zhì)檢查有效性有效性指與藥物療效有關(guān)的一些指標(biāo)。指與藥物療效有關(guān)的一些指標(biāo)。如：氫氧化鋁的制酸力，藥用碳的吸著力，如：氫氧化鋁的制酸力，藥用碳的吸著力，含氟藥物的含氟量等。含氟藥物的含氟量等。安全性安全性異常毒性，熱原，降壓物質(zhì)，無異常毒性，熱原，降壓物質(zhì)，無菌試驗(yàn)等。菌試驗(yàn)等。藥物制劑要求藥物制劑要求重量差異，崩解時(shí)限，含重量差異

3、，崩解時(shí)限，含量均勻度等。量均勻度等。雜質(zhì)的來源與種類生產(chǎn)過程中引入生產(chǎn)過程中引入- 原料不純，反應(yīng)中間體，副產(chǎn)物；原料不純，反應(yīng)中間體，副產(chǎn)物； 加入的試劑，有機(jī)溶劑，催化劑；加入的試劑，有機(jī)溶劑，催化劑； 金屬器皿、裝置、管道等；金屬器皿、裝置、管道等； 制劑過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)制劑過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)。貯藏過程中產(chǎn)生貯藏過程中產(chǎn)生- 保管不當(dāng)或貯藏時(shí)間過長(zhǎng)；保管不當(dāng)或貯藏時(shí)間過長(zhǎng)； 濕度、溫度、日光、空氣等影響；濕度、溫度、日光、空氣等影響； 微生物作用。微生物作用。同分異構(gòu)及同質(zhì)異晶現(xiàn)象。同分異構(gòu)及同質(zhì)異晶現(xiàn)象。例例 生產(chǎn)中帶入：生產(chǎn)中帶入：l注射用氯化鈉注射用氯化鈉-各種鹽類，鹵化物等各種鹽

4、類，鹵化物等l阿片中提取嗎啡阿片中提取嗎啡-引入罌粟堿、其他生引入罌粟堿、其他生 物堿。物堿。l葡萄糖中葡萄糖中“可溶性淀粉可溶性淀粉”與與“醇中不溶物（糊醇中不溶物（糊精）精）”有機(jī)殘留溶劑有機(jī)殘留溶劑注射液滅菌時(shí)分解：注射液滅菌時(shí)分解：l鹽普注射液鹽普注射液-水解產(chǎn)生對(duì)氨基苯甲酸，二乙氨基水解產(chǎn)生對(duì)氨基苯甲酸，二乙氨基乙醇乙醇l葡萄糖注射液葡萄糖注射液 -5-5-羥甲基糠醛羥甲基糠醛 貯存過程中產(chǎn)生：貯存過程中產(chǎn)生：酯、內(nèi)酯、酰胺、苷類藥物易水解酯、內(nèi)酯、酰胺、苷類藥物易水解l例阿司匹林、青霉素類、阿托品、維生素例阿司匹林、青霉素類、阿托品、維生素E E等等酚羥基、巰基、亞硝基、醛基、共軛

5、雙鍵等藥物酚羥基、巰基、亞硝基、醛基、共軛雙鍵等藥物易被氧化。易被氧化。l例麻醉乙醚、腎上腺素類、維生素例麻醉乙醚、腎上腺素類、維生素A A、維生素、維生素C C雜質(zhì)的種類雜質(zhì)的種類按來源分按來源分 一般雜質(zhì)一般雜質(zhì)自然界分布較廣，生產(chǎn)和自然界分布較廣，生產(chǎn)和貯藏過程中易引入的雜質(zhì)。貯藏過程中易引入的雜質(zhì)。 特殊雜質(zhì)特殊雜質(zhì)個(gè)別藥物生產(chǎn)和貯藏過程個(gè)別藥物生產(chǎn)和貯藏過程中引入的雜質(zhì)。中引入的雜質(zhì)。 按理化性質(zhì)分按理化性質(zhì)分 無機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑無機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑按毒性分按毒性分 信號(hào)雜質(zhì)（無害，反映工藝水平）信號(hào)雜質(zhì)（無害，反映工藝水平） 毒性雜質(zhì)（對(duì)人體有害）毒性雜質(zhì)（對(duì)人體

6、有害）還有一類雜質(zhì)為無效、低效的異構(gòu)體或晶型還有一類雜質(zhì)為無效、低效的異構(gòu)體或晶型 光學(xué)異構(gòu)體（左旋體，右旋體）光學(xué)異構(gòu)體（左旋體，右旋體） 例腎上腺素為左旋體，其升壓作用是右旋體例腎上腺素為左旋體，其升壓作用是右旋體的的12倍，鹽酸普萘洛爾左旋異構(gòu)體的倍，鹽酸普萘洛爾左旋異構(gòu)體的 - 受受體阻斷作用比右旋體大體阻斷作用比右旋體大60倍。倍。 幾何異構(gòu)體（順式體，反式體）幾何異構(gòu)體（順式體，反式體） 例維生素例維生素A全反式的生物活性最高全反式的生物活性最高 多晶型（晶型不同，理化常數(shù)，、溶解度、穩(wěn)多晶型（晶型不同，理化常數(shù)，、溶解度、穩(wěn)定性、體內(nèi)吸收和療效也不同）定性、體內(nèi)吸收和療效也不同）

7、 例無味氯霉素有多晶現(xiàn)象，例無味氯霉素有多晶現(xiàn)象，B晶型易被酯酶晶型易被酯酶水解而吸收，為有效晶型，而水解而吸收，為有效晶型，而A晶型則不易晶型則不易被酯酶水解，活性很低。被酯酶水解，活性很低。注意：藥典中規(guī)定的檢查項(xiàng)目，是指正常生產(chǎn)注意：藥典中規(guī)定的檢查項(xiàng)目，是指正常生產(chǎn)和儲(chǔ)存中可能產(chǎn)生并需控制的雜質(zhì)。藥典中未規(guī)和儲(chǔ)存中可能產(chǎn)生并需控制的雜質(zhì)。藥典中未規(guī)定的雜質(zhì)，一般有以下幾種情況：定的雜質(zhì)，一般有以下幾種情況：指正常生產(chǎn)和儲(chǔ)存中不可能引入；指正常生產(chǎn)和儲(chǔ)存中不可能引入；含量甚微，對(duì)人體和藥物質(zhì)量無不良影響；含量甚微，對(duì)人體和藥物質(zhì)量無不良影響；限量要求較寬，現(xiàn)有產(chǎn)品均能達(dá)到；限量要求較寬，

8、現(xiàn)有產(chǎn)品均能達(dá)到；對(duì)雜質(zhì)認(rèn)識(shí)不足，有待于積累資料。對(duì)雜質(zhì)認(rèn)識(shí)不足，有待于積累資料。雜質(zhì)的限量檢查限量檢查（限量檢查（Limit testLimit test）藥物中的雜質(zhì)在不影響療效和不發(fā)生毒性的藥物中的雜質(zhì)在不影響療效和不發(fā)生毒性的原則下允許有一定限量。通常不測(cè)定其準(zhǔn)確原則下允許有一定限量。通常不測(cè)定其準(zhǔn)確含量，只檢查雜質(zhì)的量是否超過限量，所以含量，只檢查雜質(zhì)的量是否超過限量，所以稱這種檢查方法為雜質(zhì)的限量檢查。稱這種檢查方法為雜質(zhì)的限量檢查。雜質(zhì)的檢查方法：雜質(zhì)的檢查方法：取一定量雜質(zhì)對(duì)照品與一定量供試品在相同取一定量雜質(zhì)對(duì)照品與一定量供試品在相同條件下處理后，比較結(jié)果，以確定雜質(zhì)含量條件

9、下處理后，比較結(jié)果，以確定雜質(zhì)含量是否超過規(guī)定量。是否超過規(guī)定量。 對(duì)照對(duì)照 樣品樣品樣品管所顯顏色或渾濁淺于對(duì)照管樣品管所顯顏色或渾濁淺于對(duì)照管日光日光平平行行操操作作納氏比色管納氏比色管雜質(zhì)的限量是指藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量，雜質(zhì)的限量是指藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量，通常用通常用%，百萬分之幾表示。，百萬分之幾表示。對(duì)人體有毒的雜質(zhì)控制較嚴(yán)，對(duì)人體有毒的雜質(zhì)控制較嚴(yán)，例：例：l砷砷-規(guī)定一般不得過百萬分之十規(guī)定一般不得過百萬分之十l重金屬重金屬-易在體內(nèi)積蓄，引起慢性中毒，易在體內(nèi)積蓄，引起慢性中毒，一般規(guī)定不得過百萬分之五十。一般規(guī)定不得過百萬分之五十。藥物中雜質(zhì)的限量除考慮雜質(zhì)本身的

10、性質(zhì)外，藥物中雜質(zhì)的限量除考慮雜質(zhì)本身的性質(zhì)外，還要結(jié)合實(shí)際的生產(chǎn)水平，參考各國(guó)藥典的標(biāo)還要結(jié)合實(shí)際的生產(chǎn)水平，參考各國(guó)藥典的標(biāo)準(zhǔn)來制訂。準(zhǔn)來制訂。藥物中雜質(zhì)的限量計(jì)算藥物中雜質(zhì)的限量計(jì)算雜質(zhì)限量（雜質(zhì)限量（ L ） = = 雜質(zhì)最大允許量雜質(zhì)最大允許量=(=(濃度濃度C 體積體積V) )標(biāo)準(zhǔn)液標(biāo)準(zhǔn)液L = C V / S 100%雜質(zhì)最大允許量雜質(zhì)最大允許量供試品量（供試品量（ S ） 100% 100%例例1 1 對(duì)乙酰氨基酚中檢查氯化物。取對(duì)乙酰氨基酚對(duì)乙酰氨基酚中檢查氯化物。取對(duì)乙酰氨基酚2.02.0g,g,加水加水100100ml,ml,加熱溶解后冷卻，濾過，取濾液加熱溶解后冷卻，濾

11、過，取濾液2525mlml，依法檢查氯化物，發(fā)生的渾濁與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉，依法檢查氯化物，發(fā)生的渾濁與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液溶液5.05.0ml ml （每（每1 1ml ml 相當(dāng)于相當(dāng)于1010 g g 的的ClCl）制成的）制成的對(duì)照液比較，不得更濃。問氯化物的限量是多少？對(duì)照液比較，不得更濃。問氯化物的限量是多少？ L=CL=CV/S V/S 100% 100% =(10 =(10 5)/(2 5)/(2 25 /100 25 /100 10 106 6 ) ) 100% 100% =50/500000 =50/500000 100% =0.01%100% =0.01%例例2 2 葡萄糖中檢查重金屬

12、。取葡萄糖葡萄糖中檢查重金屬。取葡萄糖4.04.0g g，加水，加水2323mlml溶解后，加醋酸鹽緩沖液溶解后，加醋酸鹽緩沖液( (pH3.5)2mlpH3.5)2ml，依，依法檢查重金屬，含重金屬不得過百萬分之五。問法檢查重金屬，含重金屬不得過百萬分之五。問應(yīng)取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液多少應(yīng)取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液多少mlml（每（每1 1ml ml 相當(dāng)于相當(dāng)于1010 g g的的PbPb）? ?w V=LV=LS/CS/C V =(5 V =(510106 6 4.0)/(10 4.0)/(10 10 106 6 ) ) V =20/10=2(ml) V =20/10=2(ml)例例3 3 溴化鈉中砷鹽檢查，規(guī)

13、定含砷量不得過溴化鈉中砷鹽檢查，規(guī)定含砷量不得過0.0004%0.0004%，藥典規(guī)定，取標(biāo)準(zhǔn)砷液，藥典規(guī)定，取標(biāo)準(zhǔn)砷液2.02.0mlml（1 1 gAs/mlgAs/ml）。應(yīng)取供試品多少克？）。應(yīng)取供試品多少克？ L=CL=CV/S V/S 100%100% 0.0004%=2 0.0004%=21 1 10 10-6 -6 /S/S 100%100% S=0.000002/0.000004=0.5 S=0.000002/0.000004=0.5（g g）例例4 4 磷酸可待因中檢查嗎啡。取本品磷酸可待因中檢查嗎啡。取本品0.100.10g g，加，加鹽酸溶液（鹽酸溶液（91000910

14、00）使溶解成）使溶解成5 5mlml，加亞硝酸，加亞硝酸鈉試液鈉試液2 2mlml，放置，放置1515分鐘，加氨試液分鐘，加氨試液3 3mlml，所顯，所顯顏色與嗎啡溶液顏色與嗎啡溶液 取無水嗎啡取無水嗎啡2.02.0mgmg，加鹽酸溶液，加鹽酸溶液（ 9 1000 9 1000 ）使溶解成）使溶解成100100mlml5.0ml5.0ml用同一方用同一方法制成的對(duì)照液比較，不得更深。問限量為多少？法制成的對(duì)照液比較，不得更深。問限量為多少？ L=C L=CV/SV/S100%100% L=(2.0 L=(2.05.0/100)/0.10 5.0/100)/0.10 10001000100%

15、100% L=0.1/100 L=0.1/100100%100%=0.1%=0.1%雜質(zhì)檢查也有不用標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)行對(duì)比的，而是雜質(zhì)檢查也有不用標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)行對(duì)比的，而是采用供試品溶液中加入一定試劑后，在一定反應(yīng)采用供試品溶液中加入一定試劑后，在一定反應(yīng)條件下觀察有無正反應(yīng)出現(xiàn)，即以條件下觀察有無正反應(yīng)出現(xiàn)，即以 該實(shí)驗(yàn)條件該實(shí)驗(yàn)條件下的反應(yīng)靈敏度來控制雜質(zhì)限量。下的反應(yīng)靈敏度來控制雜質(zhì)限量。也有采用以純水為對(duì)照的。也有采用以純水為對(duì)照的。例如例如 NaClNaCl中中BaBa2 2 、CaCa2 2 、 SOSO4 42-2-的檢查，的檢查，分別采用了上述三種檢查方法。分別采用了上述三種檢查方法。

16、Ba Ba 2 2 的檢查的檢查（純水對(duì)照）（純水對(duì)照）NaCl 4gNaCl 4g水水過濾過濾量量H2SO4 2ml 量量H2O 2ml 同同樣樣澄澄清清Ca 2 的檢查（反應(yīng)靈敏度）的檢查（反應(yīng)靈敏度）NaCl 2gNaCl 2g水水NHNH3 3HH2 2OO（NHNH4 4）2 2C C2 2O O4 4CaCCaC2 2OO4 4 （5min 5min 內(nèi)不應(yīng)有沉淀產(chǎn)生）內(nèi)不應(yīng)有沉淀產(chǎn)生）SO42-的檢查（雜質(zhì)對(duì)照品對(duì)照）的檢查（雜質(zhì)對(duì)照品對(duì)照）NaCl 2g NaCl 2g 水水 BaBa2 2 BaSOBaSO4 4 標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)SOSO4 42-2-1 1ml ml 水水 BaBa

17、2 2 BaSOBaSO4 4 一般雜質(zhì)的檢查方法（一般雜質(zhì)的檢查方法（P.118P.118）氯化物檢查法氯化物檢查法原理：原理：ClCl+Ag+AgAgClAgCl（白色）（白色）加硝酸的作用：加硝酸的作用：1 1）加速）加速AgClAgCl生成，并產(chǎn)生較好的乳生成，并產(chǎn)生較好的乳濁；濁；2 2）可避免）可避免AgAg2 2COCO3 3, Ag, Ag2 2O, O, AgAg3 3POPO4 4等的形成，消除這些陰離子的干等的形成，消除這些陰離子的干擾。擾。ClCl的濃度：的濃度： 50-80 50-80 g/50mlg/50ml為宜。相為宜。相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)NaCl NaCl 溶液溶

18、液(10(10 g Clg Cl /ml) /ml) 5.0-8.0ml5.0-8.0ml供試品處理供試品處理供試品不澄明：用含硝酸的蒸餾水洗凈濾紙中供試品不澄明：用含硝酸的蒸餾水洗凈濾紙中ClCl，至洗液遇，至洗液遇AgNOAgNO3 3不產(chǎn)生渾濁，取該濾紙過不產(chǎn)生渾濁，取該濾紙過濾供試液。濾供試液。供試品有色：供試品有色：v內(nèi)消色法：供試品溶液等分為二等份內(nèi)消色法：供試品溶液等分為二等份 1 1份份AgNOAgNO3 3反復(fù)過濾至澄清標(biāo)準(zhǔn)反復(fù)過濾至澄清標(biāo)準(zhǔn)ClCl 對(duì)對(duì)照照 另另1 1份份 AgNOAgNO3 3 樣品樣品比較對(duì)照與樣品的渾濁程度比較對(duì)照與樣品的渾濁程度v外消色法外消色法

19、例例 KMnOKMnO4 4中中ClCl- -的檢查的檢查樣品（紫色）乙醇樣品（紫色）乙醇顏色消退后再檢查顏色消退后再檢查供試品（溴化物、碘化物）有干擾供試品（溴化物、碘化物）有干擾I I- -（BrBr- -）HH+ +HH2 2OO2 2 I I2 2（BrBr2 2），溶液無色澄明后再依法檢查溶液無色澄明后再依法檢查ClCl- -ClCl的存在狀態(tài)的存在狀態(tài)溶于水的藥物溶于水的藥物直接測(cè)定直接測(cè)定不溶于水的藥物：不溶于水的藥物：加水振搖，過濾，取濾液檢查。加水振搖，過濾，取濾液檢查。若藥物在稀乙醇或丙酮中有一定溶解度，若藥物在稀乙醇或丙酮中有一定溶解度，可加稀乙醇或丙酮溶解后再檢查?？杉?/p>

20、稀乙醇或丙酮溶解后再檢查。也可采用超聲，加熱等方法，使也可采用超聲，加熱等方法，使ClCl溶溶解，取濾液或上清液進(jìn)行檢查。解，取濾液或上清液進(jìn)行檢查。有機(jī)氯有機(jī)氯有機(jī)破壞有機(jī)破壞二、硫酸鹽的檢查二、硫酸鹽的檢查原理：原理：SOSO4 42 2 + Ba+ Ba2+2+BaSOBaSO4 4(白色白色) )SOSO4 42 2的濃度：的濃度：0.1-0.50.1-0.5mg SOmg SO4 42 2 /50 ml/50 ml為為宜，相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)宜，相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)K K2 2SOSO4 4溶液（溶液（0.10.1mg SOmg SO4 42 2 /ml /ml ）1.0-5.0ml1.0-5.0ml。

21、酸及酸度：加酸及酸度：加HClHCl使成酸性，可防止使成酸性，可防止BaCOBaCO3 3,Ba,Ba3 3(PO(PO4 4) )2 2 形成。形成。v注意注意溶液渾濁或有色：處理方法與溶液渾濁或有色：處理方法與ClCl檢查法相檢查法相似。似。三、鐵鹽檢查法三、鐵鹽檢查法原理：原理： FeFe3+3+ + 6SCN Fe(SCN) + 6SCN Fe(SCN)6 6 3 3 （紅色）（紅色） FeFe3+3+的濃度：的濃度：10-5010-50 g Feg Fe3+3+ /50ml /50ml為宜，相當(dāng)為宜，相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)硫酸鐵銨于標(biāo)準(zhǔn)硫酸鐵銨 FeNH4(SO4)2 12H2O 1.0-1.0

22、-5.05.0ml (10ml (10 gFegFe3+ 3+ / / mlml) )反應(yīng)在反應(yīng)在HClHCl酸性中進(jìn)行，可防止酸性中進(jìn)行，可防止FeFe3+3+水解，同時(shí)水解，同時(shí)可避免弱酸鹽如可避免弱酸鹽如 AcAc，POPO4 433，AsOAsO4 43 3 等的等的干擾。干擾。注意注意 標(biāo)準(zhǔn)硫酸鐵銨配制時(shí)為防止水解，需加適量硫酸。標(biāo)準(zhǔn)硫酸鐵銨配制時(shí)為防止水解，需加適量硫酸。反應(yīng)可逆，加過量試劑可提高反應(yīng)靈敏度。反應(yīng)可逆，加過量試劑可提高反應(yīng)靈敏度。FeFe的存在形式：的存在形式： FeFe2+2+無此反應(yīng)，需加入氧化劑過無此反應(yīng)，需加入氧化劑過硫酸氨或硝酸（需加熱煮沸除去硫酸氨或硝酸

23、（需加熱煮沸除去NONO）氧化）氧化FeFe2+2+ FeFe3+3+供試品與對(duì)照品色調(diào)不一致：可加正丁醇或異戊供試品與對(duì)照品色調(diào)不一致：可加正丁醇或異戊醇提取。醇提取。環(huán)狀結(jié)構(gòu)的有機(jī)藥物：需經(jīng)熾灼破壞環(huán)狀結(jié)構(gòu)的有機(jī)藥物：需經(jīng)熾灼破壞例例 枸櫞酸鈉中鐵的檢查枸櫞酸鈉中鐵的檢查 為避免枸櫞酸與鐵絡(luò)合，形成有色配位化合物而干為避免枸櫞酸與鐵絡(luò)合，形成有色配位化合物而干擾比色，需加鹽酸擾比色，需加鹽酸3 3mlml，但又由于，但又由于 FeFe3+3+ +HClHFeCl +HClHFeCl6 62-2-，使使 FeFe3+3+ + +SCNSCN- - FeFe（SCNSCN）6 63- 3- 向

24、左進(jìn)行，紅色變淺，故用正丁醇提取紅色生成物，向左進(jìn)行，紅色變淺，故用正丁醇提取紅色生成物，因?yàn)槠湓谡〈嫉扔袡C(jī)溶劑中有較大的溶解度，能因?yàn)槠湓谡〈嫉扔袡C(jī)溶劑中有較大的溶解度，能增加顏色深度，并可排除其它干擾物的影響。增加顏色深度，并可排除其它干擾物的影響。四、重金屬（四、重金屬（Heavy Metals）檢查法）檢查法重金屬是指在實(shí)驗(yàn)條件下能與重金屬是指在實(shí)驗(yàn)條件下能與S S2 2作用顯色的作用顯色的金屬雜質(zhì)金屬雜質(zhì)( (Ag , Pb, Hg, Cu, Cd, Sn, BiAg , Pb, Hg, Cu, Cd, Sn, Bi等），等），以鉛為代表。中國(guó)藥典采用四種方法測(cè)定：以鉛為代表。中

25、國(guó)藥典采用四種方法測(cè)定： 第一法第一法 直接測(cè)定法。直接測(cè)定法。原理原理：CH3CSNH2 + H2O CH3CONH2 +H2SH2S = 2H+ + S2Pb2+ + S2 PbS（黃（黃-黑色）黑色）酸度：本反應(yīng)的酸度：本反應(yīng)的pHpH對(duì)顯色有很大影響，在對(duì)顯色有很大影響，在pH3-pH3-3.53.5時(shí)，時(shí)，PbSPbS較完全，酸度增大，呈色變淺，甚較完全，酸度增大，呈色變淺，甚至不呈色至不呈色. .因此用強(qiáng)酸處理過的溶液必須先用因此用強(qiáng)酸處理過的溶液必須先用NHNH3 3HH2 2OO調(diào)調(diào)pHpH值至中性。值至中性。以以Pb(NOPb(NO3 3) )2 2為標(biāo)準(zhǔn)為標(biāo)準(zhǔn)( (為防止水

26、解，需先配成儲(chǔ)備為防止水解，需先配成儲(chǔ)備液，臨用時(shí)再稀釋。用量：液，臨用時(shí)再稀釋。用量：10-20 10-20 g Pbg Pb2+2+/27ml/27ml為宜。相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)為宜。相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)PbPb2+2+溶液溶液( (1010 g Pbg Pb2+2+/ ml)1ml-/ ml)1ml-2ml2ml. .第二法第二法 熾灼破壞后測(cè)定法熾灼破壞后測(cè)定法適合于含芳環(huán)或雜環(huán)等能與重金屬離子形成配適合于含芳環(huán)或雜環(huán)等能與重金屬離子形成配位化合物的有機(jī)藥物。采用三酸處理，用氨水位化合物的有機(jī)藥物。采用三酸處理，用氨水調(diào)調(diào)pHpH值至中性，然后按第一法測(cè)定。值至中性，然后按第一法測(cè)定。方法：方法：1.1.

27、 取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)ㄈ胱茪堅(jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)℉2SO4處理）處理）2.2. 殘?jiān)鼩堅(jiān)? +HNOHNO3 3加熱處理，蒸干（除加熱處理，蒸干（除NONO） 殘?jiān)鼩堅(jiān)?.3. 殘?jiān)鼩堅(jiān)?HCl +HCl 溶解溶解加熱蒸干（除殘留加熱蒸干（除殘留HCl HCl ） 4.殘?jiān)鼩堅(jiān)?水水溶解溶解+NH3試液試液中和中和 +醋酸醋酸鹽緩沖液鹽緩沖液 轉(zhuǎn)移至比色管中轉(zhuǎn)移至比色管中+水水 25ml，作為樣品管。作為樣品管。 5.另取同樣量的酸堿，置蒸發(fā)皿中蒸干另取同樣量的酸堿，置蒸發(fā)皿中蒸干+ +醋醋酸鹽緩沖液酸鹽緩沖液+ +水水 轉(zhuǎn)移至比色管中轉(zhuǎn)移至比色管中+ +標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)PbPb溶液溶液+ +水

28、水 25 25mlml，作為標(biāo)準(zhǔn)管。，作為標(biāo)準(zhǔn)管。 6.取樣品管和標(biāo)準(zhǔn)管按第一法檢查。取樣品管和標(biāo)準(zhǔn)管按第一法檢查。第三法第三法 在堿性條件下，以硫化鈉為試液，適在堿性條件下，以硫化鈉為試液，適合于不溶于稀酸而溶于堿的藥物。合于不溶于稀酸而溶于堿的藥物。取供試品適量取供試品適量+ +NaOH+HNaOH+H2 2OO溶解溶解+ +NaNa2 2S S試液，試液，與一定量標(biāo)準(zhǔn)鉛液同法處理后的顏色比較。與一定量標(biāo)準(zhǔn)鉛液同法處理后的顏色比較。第四法第四法 微孔濾膜過濾法，適合于重金屬含量微孔濾膜過濾法，適合于重金屬含量低的藥物。低的藥物。取供試液取供試液1010ml+ml+醋酸鹽緩沖液醋酸鹽緩沖液2

29、ml + 2ml + 硫代乙酰硫代乙酰胺胺1 1mlml搖勻，放置搖勻，放置1010minmin，用，用 50 50mlml注射器注射器轉(zhuǎn)移至濾器中進(jìn)行壓濾，取下濾膜，干燥，比轉(zhuǎn)移至濾器中進(jìn)行壓濾，取下濾膜，干燥，比較生成的斑點(diǎn)顏色。較生成的斑點(diǎn)顏色。上蓋上蓋上蓋上蓋墊圈墊圈濾膜濾膜輔助輔助 濾板濾板連接頭連接頭濾器下部支濾器下部支撐器撐器濾器下部支濾器下部支撐器撐器w 注意注意v供試品溶液有色：在對(duì)照管中加少量稀焦糖溶供試品溶液有色：在對(duì)照管中加少量稀焦糖溶液，（也可加其他無干擾的指示劑等）使兩管液，（也可加其他無干擾的指示劑等）使兩管色調(diào)一致。如果外消色法不能消除干擾，可采色調(diào)一致。如果外

30、消色法不能消除干擾，可采用內(nèi)消色法。用內(nèi)消色法。v供試品含有微量供試品含有微量FeFe3+3+ ：會(huì)氧化：會(huì)氧化HH2 2S S析出析出SS，可加可加VitC 0.5-1.0gVitC 0.5-1.0g，使，使FeFe3+3+ FeFe2+2+ ，同時(shí)，同時(shí)在對(duì)照管中加等量的在對(duì)照管中加等量的VitCVitC，再依法測(cè)定。，再依法測(cè)定。v供試品為供試品為FeFe3+ 3+ ：可利用：可利用FeFe3+3+在比重在比重1.1.103-103-1.1051.105的的HClHCl（9mlHCl+6ml9mlHCl+6ml水）中成為水）中成為HFeClHFeCl6 622，用乙醚提取，除去大部分，用

31、乙醚提取，除去大部分FeFe3+3+ ，再，再加加KCNKCN，將殘留的，將殘留的FeFe3+3+掩蔽起來。掩蔽起來。v藥物本身能生成不溶性硫化物時(shí)，可加入適當(dāng)藥物本身能生成不溶性硫化物時(shí)，可加入適當(dāng)掩蔽劑，如掩蔽劑，如KCNKCN，酒石酸等，使與藥物形成穩(wěn)定，酒石酸等，使與藥物形成穩(wěn)定的絡(luò)合物。的絡(luò)合物。v藥典規(guī)定的一、二、四法是在酸性溶液中，以藥典規(guī)定的一、二、四法是在酸性溶液中，以硫代乙酰胺為顯色劑；而三法則在堿性溶液中以硫代乙酰胺為顯色劑；而三法則在堿性溶液中以硫化鈉為顯色劑。兩種情況不能混擾。硫化鈉為顯色劑。兩種情況不能混擾。w UspUsp法法供試品供試品 對(duì)照品對(duì)照品 同法操作同

32、法操作 監(jiān)控管（監(jiān)控管（ + + ）w BPBP法法供試品供試品1212ml ml 對(duì)照品對(duì)照品1010ml ml +2ml +2ml 水水1010ml ml +2ml +2ml 空白管用來檢查對(duì)照管的呈色是否正常?？瞻坠苡脕頇z查對(duì)照管的呈色是否正常。uJPJP法法用硫化鈉顯色。用硫化鈉顯色。 五、砷鹽（五、砷鹽（Arsenic）檢查法）檢查法第一法第一法 古蔡法古蔡法原理原理: :AsOAsO3 333+ 3Zn +9H+ 3Zn +9H+ + AsH AsH3 3+Zn+Zn2+2+AsHAsH3 3+ 2HgBr+ 2HgBr2 2 （試紙）（試紙） 砷斑砷斑與與2 2mlml標(biāo)準(zhǔn)砷溶液

33、同法操作。標(biāo)準(zhǔn)砷溶液同法操作。 砷斑：砷斑： As(HgBr)As(HgBr)3 3 ( (黃色黃色) )； AsH(HgBr)AsH(HgBr)2 2( (棕色棕色) )； AsAs2 2HgHg3 3 ( (棕黑色棕黑色) )KIKI和和SnClSnCl2 2的作用：的作用：AsOAsO4 433+ I+ I AsO AsO3 333+ I+ I2 24 4 I I+ Zn+ Zn2+ 2+ ZnI ZnI4 422I I2 2 + Sn+ Sn2+ 2+ 2 I2 I+ Sn+ Sn4+4+AsOAsO4 433+ Sn+ Sn2+ 2+ AsO AsO3 33 3 + Sn+ Sn4+

34、4+SnClSnCl2 2 + Zn Zn-Sn+ Zn Zn-Sn齊齊SnClSnCl2 2和和KIKI還可抑制還可抑制SbHSbH3 3的生成的生成醋酸鉛棉花的作用醋酸鉛棉花的作用: :ZnZn粒及供試品中可能含有少量粒及供試品中可能含有少量S S22, ,在酸性條在酸性條件下產(chǎn)生件下產(chǎn)生 HH2 2SS，與，與HgBrHgBr2 2作用，生成作用，生成HgSHgS，干擾測(cè)定，故在測(cè)砷管中部，用，干擾測(cè)定，故在測(cè)砷管中部，用Pb(Ac)Pb(Ac)2 2棉花填充，以消除干擾棉花填充，以消除干擾 ： H H2 2SS + + Pb(Ac)Pb(Ac)2 2 PbS PbS 沉積在棉花上。沉積

35、在棉花上。標(biāo)準(zhǔn)砷液（標(biāo)準(zhǔn)砷液（AsAs2 2OO3 3溶液，溶液，1 1 gAs/mlgAs/ml） 藥典藥典 規(guī)定為規(guī)定為2 2mlml。測(cè)砷瓶測(cè)砷瓶測(cè)砷管測(cè)砷管Hg(Br)2試紙?jiān)嚰圥b(Ac)2棉花棉花玻璃玻璃試管試管古蔡法古蔡法Ag(DDC)反應(yīng)液反應(yīng)液Ag(DDC)法法第二法第二法 二乙基二硫代氨基甲酸銀法二乙基二硫代氨基甲酸銀法 簡(jiǎn)稱簡(jiǎn)稱 Ag(DDC)Ag(DDC)法法 AsHAsH3 3+ 6Ag(DDC) +3+ 6Ag(DDC) +3吡啶吡啶 As (DDC) As (DDC) 3 3 + 6Ag + 6Ag （紅色膠態(tài)銀）（紅色膠態(tài)銀） + 3+ 3吡啶吡啶 HDDCHD

36、DC于于510510nmnm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，以波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，以Ag(DDC) Ag(DDC) 溶液為溶液為空白。空白。C2H5C2H5NCSSAg本法靈敏度高（本法靈敏度高（0.50.5 g Asg As3+3+/30ml/30ml），在），在1 110 10 g As g As3+3+/40ml/40ml濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，呈色濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，呈色可穩(wěn)定可穩(wěn)定2 2h h，重現(xiàn)性好，可采用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法進(jìn)行定，重現(xiàn)性好，可采用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法進(jìn)行定量。量。本反應(yīng)可逆，加入有機(jī)堿使與本反應(yīng)可逆，加入有機(jī)堿使與HDDCHDDC結(jié)合，有利結(jié)合，有利于反應(yīng)向右定量進(jìn)行完全。于反應(yīng)向右定量進(jìn)行

37、完全。有機(jī)堿：吡啶（有機(jī)堿：吡啶（USPUSP法）法） 三乙胺三乙胺- -氯仿溶液（氯仿溶液（ChPChP法）法） 三乙醇胺、麻黃堿等三乙醇胺、麻黃堿等w注意注意在砷鹽測(cè)定中，無論采用哪種方法，遇到在砷鹽測(cè)定中，無論采用哪種方法，遇到下列供試品時(shí)，需采用不同方法進(jìn)行處理下列供試品時(shí)，需采用不同方法進(jìn)行處理后再進(jìn)行檢查。后再進(jìn)行檢查。供試品為硫化物干擾測(cè)定。供試品為硫化物干擾測(cè)定。 （S S22，SOSO3 322，S S2 2OO3 322）+H+H+ +HH2 2SS或或 SOSO2 2+HgBr+HgBr2 2試紙?jiān)嚰圚gSHgS或或HgHg 可先加可先加HNOHNO3 3處理，使硫化物氧

38、化成處理，使硫化物氧化成 SOSO4 42 2, , 以消除干擾。以消除干擾。例例 硫代硫酸鈉硫代硫酸鈉。供試品為鐵鹽：消耗供試品為鐵鹽：消耗KIKI，SnClSnCl2 2 并并 氧化氧化AsHAsH3 3，可先加酸性，可先加酸性SnClSnCl2 2，使使FeFe3+3+ Fe Fe2+2+，再，再進(jìn)行檢查。進(jìn)行檢查。 例例 枸櫞酸鐵銨枸櫞酸鐵銨環(huán)狀藥物須先進(jìn)行有機(jī)破壞，常用方法有：環(huán)狀藥物須先進(jìn)行有機(jī)破壞，常用方法有： Ca(OH)Ca(OH)2 2例例 酚磺酞、呋塞米酚磺酞、呋塞米 無水無水 NaNa2 2COCO3 3例例 苯甲酸鈉、對(duì)氨基水苯甲酸鈉、對(duì)氨基水 楊酸鈉楊酸鈉 Br B

39、r2 2水水例例 葡萄糖葡萄糖 六、熾灼殘?jiān)?、熾灼殘?jiān)≧esidue on ignition） 熾灼殘?jiān)卜Q硫酸鹽灰分熾灼殘?jiān)卜Q硫酸鹽灰分-有機(jī)藥物經(jīng)熾灼有機(jī)藥物經(jīng)熾灼炭化，加硫酸濕潤(rùn)，低溫加熱至硫酸蒸氣除炭化，加硫酸濕潤(rùn)，低溫加熱至硫酸蒸氣除盡后，于高溫（盡后，于高溫（700800）熾灼灰化逸出，）熾灼灰化逸出，殘留下非揮發(fā)性無機(jī)雜質(zhì)（金屬氧化物或無殘留下非揮發(fā)性無機(jī)雜質(zhì)（金屬氧化物或無機(jī)鹽類）成為硫酸鹽。機(jī)鹽類）成為硫酸鹽。 限量一般控制在限量一般控制在0.1-0.2%, 0.1-0.2%, 取樣量為取樣量為1-21-2g g。注意：注意：遺留的熾灼殘?jiān)枇糇髦亟饘贆z查時(shí)，遺留的熾

40、灼殘?jiān)枇糇髦亟饘贆z查時(shí)， 熾灼溫?zé)胱茰囟葢?yīng)控制在度應(yīng)控制在500-600500-600C C熾灼至恒重的第二次稱重應(yīng)在規(guī)定溫度繼續(xù)熾熾灼至恒重的第二次稱重應(yīng)在規(guī)定溫度繼續(xù)熾灼灼3030分鐘以上。分鐘以上。恒重恒重連續(xù)二次稱重重量差連續(xù)二次稱重重量差0.30.3mgmg。含氟藥物對(duì)瓷坩堝有腐蝕，應(yīng)采用鉑坩堝。含氟藥物對(duì)瓷坩堝有腐蝕，應(yīng)采用鉑坩堝。（p.p.128128上的其他事項(xiàng)在工作中極其有用上的其他事項(xiàng)在工作中極其有用標(biāo)記坩標(biāo)記坩堝堝） 七、干燥失重（七、干燥失重（Loss on drying） 是指藥物在規(guī)定的條件下經(jīng)干燥后所減失的重量。是指藥物在規(guī)定的條件下經(jīng)干燥后所減失的重量。主要指

41、水分，也包括其他揮發(fā)性雜質(zhì)。測(cè)定方法有：主要指水分，也包括其他揮發(fā)性雜質(zhì)。測(cè)定方法有： 常壓恒溫干燥法（常壓恒溫干燥法（105 105 ） 適用于受熱較穩(wěn)定的藥物。將樣品（研細(xì)）平鋪適用于受熱較穩(wěn)定的藥物。將樣品（研細(xì)）平鋪于扁稱量瓶中，厚度于扁稱量瓶中，厚度5 5mmmm。干燥時(shí)間一般在達(dá)。干燥時(shí)間一般在達(dá)到指定溫度后干燥到指定溫度后干燥2-42-4h h，稱重，再干燥，直至恒，稱重，再干燥，直至恒重。重。注意：注意： 在干燥至恒重的第二次及以后各次稱重均在干燥至恒重的第二次及以后各次稱重均應(yīng)在規(guī)定溫度下干燥應(yīng)在規(guī)定溫度下干燥1 1小時(shí)后進(jìn)行。小時(shí)后進(jìn)行。對(duì)于含水量大且對(duì)于含水量大且mpmp

42、又低的樣品，須先在低又低的樣品，須先在低溫下將大部分水分除去后，再升溫至規(guī)定溫溫下將大部分水分除去后，再升溫至規(guī)定溫度，干燥至恒重。這樣可避免因表面融化，度，干燥至恒重。這樣可避免因表面融化，結(jié)膜，而使水分不易揮發(fā)。結(jié)膜，而使水分不易揮發(fā)。 例例 NaNa2 2S S2 2O O3 3干燥劑干燥法干燥劑干燥法本法適用于受熱易分解或易揮發(fā)的藥物。將樣品置本法適用于受熱易分解或易揮發(fā)的藥物。將樣品置于存放有干燥劑的干燥器內(nèi)，干燥至恒重。常用干于存放有干燥劑的干燥器內(nèi)，干燥至恒重。常用干燥劑有：硅膠、硫酸、無水氯化鈣、五氧化二磷等。燥劑有：硅膠、硫酸、無水氯化鈣、五氧化二磷等。其中五氧化二磷吸水效力

43、最強(qiáng)，但其中五氧化二磷吸水效力最強(qiáng)，但P P2 2OO5 5吸水后產(chǎn)生吸水后產(chǎn)生HH3 3POPO4 4，若樣品對(duì)酸不穩(wěn)定，可能會(huì)受影響。，若樣品對(duì)酸不穩(wěn)定，可能會(huì)受影響。減壓干燥法與恒溫減壓干燥法與恒溫減壓干燥法減壓干燥法適用于適用于mpmp低，受熱不穩(wěn)定及難除去水分的藥低，受熱不穩(wěn)定及難除去水分的藥物。減壓干燥時(shí)可用減壓干燥器或恒溫干燥物。減壓干燥時(shí)可用減壓干燥器或恒溫干燥箱，一般壓力箱，一般壓力2.672.67KPa20mmHgKPa20mmHg 。通常分析一個(gè)藥物時(shí)，干燥失重與含量測(cè)定通常分析一個(gè)藥物時(shí)，干燥失重與含量測(cè)定應(yīng)同時(shí)進(jìn)行，然后根據(jù)干燥失重應(yīng)同時(shí)進(jìn)行，然后根據(jù)干燥失重%，將樣

44、品，將樣品折算成干燥品，再計(jì)算含量。折算成干燥品，再計(jì)算含量。w 熱分析法（熱分析法（Thermal analysis）(P.113)熱分析是指在程序控制溫度下，測(cè)量物質(zhì)的熱分析是指在程序控制溫度下，測(cè)量物質(zhì)的物理、化學(xué)變化與溫度關(guān)系的一類技術(shù)。物理、化學(xué)變化與溫度關(guān)系的一類技術(shù)。物質(zhì)在加熱（冷卻）過程中，往往會(huì)脫水、物質(zhì)在加熱（冷卻）過程中，往往會(huì)脫水、揮發(fā)或發(fā)生相變（熔化、冷凝、升華、沸騰）揮發(fā)或發(fā)生相變（熔化、冷凝、升華、沸騰）及發(fā)生分解、氧化、還原等化學(xué)變化，熱分及發(fā)生分解、氧化、還原等化學(xué)變化，熱分析就是將這些變化作為溫度的函數(shù)來進(jìn)行研析就是將這些變化作為溫度的函數(shù)來進(jìn)行研究和測(cè)定。

45、究和測(cè)定。 常用方法有：常用方法有：熱重分析（熱重分析（Thermogravimetric analysisThermogravimetric analysis，TGATGA） 是測(cè)量物質(zhì)在加熱過程中的質(zhì)量是測(cè)量物質(zhì)在加熱過程中的質(zhì)量變化。并從這種變化來研究物質(zhì)在加熱過程中變化。并從這種變化來研究物質(zhì)在加熱過程中所產(chǎn)生的具有質(zhì)量變化的反應(yīng)所產(chǎn)生的具有質(zhì)量變化的反應(yīng) 。 方法：將樣品置熱天平中，按一定速度升溫，方法：將樣品置熱天平中，按一定速度升溫，記錄樣品重量隨溫度的變化，即熱重曲線。記錄樣品重量隨溫度的變化，即熱重曲線。WT反應(yīng)區(qū)間反應(yīng)區(qū)間= Tf Ti減失重量減失重量=W1-W2ABCTi

46、TfW1W2差示熱分析法（差示熱分析法（Differential thermal Differential thermal analysisanalysis，DTADTA）基于藥物在加熱過程中，基于藥物在加熱過程中，由于發(fā)生由于發(fā)生熔化、冷凝、升華、沸騰及發(fā)生分解、熔化、冷凝、升華、沸騰及發(fā)生分解、氧化、還原等氧化、還原等物理或化學(xué)變化，同時(shí)拌隨著吸熱物理或化學(xué)變化，同時(shí)拌隨著吸熱或放熱，勢(shì)必影響溫度，通過測(cè)定供試品與或放熱，勢(shì)必影響溫度，通過測(cè)定供試品與惰性惰性參比物質(zhì)參比物質(zhì)之間溫差隨溫度或時(shí)間的變化。典型的之間溫差隨溫度或時(shí)間的變化。典型的差熱曲線如下：差熱曲線如下：TT+放熱峰放熱峰吸

47、熱峰吸熱峰峰寬峰高外推起始點(diǎn)外推起始點(diǎn)（與熔點(diǎn)相當(dāng)）（與熔點(diǎn)相當(dāng)）在在DTADTA曲線中，化學(xué)變化峰形較寬，物理變化曲線中，化學(xué)變化峰形較寬，物理變化峰形尖銳。因此，根據(jù)峰形、峰數(shù)目及峰位置峰形尖銳。因此，根據(jù)峰形、峰數(shù)目及峰位置可對(duì)藥物定性，估測(cè)純度。可對(duì)藥物定性，估測(cè)純度。差示掃描熱量法（差示掃描熱量法（ differential scanning differential scanning calorimetrycalorimetry，DSCDSC）-在分析過程中保持供試在分析過程中保持供試品與參比物的溫度相同，測(cè)定維持在相同溫度時(shí)品與參比物的溫度相同，測(cè)定維持在相同溫度時(shí)所需的能量差隨

48、溫度的變化。所需的能量差隨溫度的變化。DSCDSC法峰的位置、形狀、數(shù)目與物質(zhì)的性質(zhì)有法峰的位置、形狀、數(shù)目與物質(zhì)的性質(zhì)有關(guān)，可用來鑒別物質(zhì)，而峰的面積與反應(yīng)熱焓關(guān)，可用來鑒別物質(zhì)，而峰的面積與反應(yīng)熱焓有關(guān)，可用來定量地估計(jì)參與反應(yīng)的物質(zhì)的量有關(guān)，可用來定量地估計(jì)參與反應(yīng)的物質(zhì)的量或測(cè)定熱化學(xué)參數(shù)?；驕y(cè)定熱化學(xué)參數(shù)。 （測(cè)定熔點(diǎn)）（測(cè)定熔點(diǎn)）實(shí)測(cè)熔點(diǎn)163167 2022-5-1056八、有機(jī)溶劑殘留量測(cè)定法（八、有機(jī)溶劑殘留量測(cè)定法（p.129）用以檢查藥物在合成過程中引入的有害有機(jī)溶劑。用以檢查藥物在合成過程中引入的有害有機(jī)溶劑。中國(guó)藥典（中國(guó)藥典（2010年版）中，殘留溶劑的控制種類年版

49、）中，殘留溶劑的控制種類和限度與和限度與人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）一致。按有機(jī)溶劑毒性的程度分為四類：）一致。按有機(jī)溶劑毒性的程度分為四類：第一類第一類應(yīng)該避免使用應(yīng)該避免使用苯、四氯化碳、苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、二氯乙烷、 1,1-二氯乙烯、二氯乙烯、1,1,1-三氯乙烷、三氯乙烷、第二類第二類應(yīng)該限制使用應(yīng)該限制使用乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、環(huán)己烷、四氫呋喃乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、環(huán)己烷、四氫呋喃1,4-二氧六環(huán)、吡啶、甲醇、甲苯、二甲苯等二氧六環(huán)、吡啶、甲醇、甲苯、二甲苯等 第三類第三類GMPGMP或者其他質(zhì)控要求限制使用或者其他質(zhì)控

50、要求限制使用乙酸、丙酮、正丁醇、乙酸丁酯、二甲亞砜、乙醇、乙酸、丙酮、正丁醇、乙酸丁酯、二甲亞砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酸、甲酸、正庚烷、丁酮、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酸、甲酸、正庚烷、丁酮、乙酸甲酯、異丁醇、正丙醇、異丙醇等乙酸甲酯、異丁醇、正丙醇、異丙醇等 第四類第四類尚無足夠毒理學(xué)資料尚無足夠毒理學(xué)資料石油醚、三氯乙酸、三氟乙酸、甲基四氫呋喃等石油醚、三氯乙酸、三氟乙酸、甲基四氫呋喃等l中國(guó)藥典對(duì)殘留有機(jī)溶劑采用兩種方法中國(guó)藥典對(duì)殘留有機(jī)溶劑采用兩種方法測(cè)定測(cè)定第一法第一法-直接進(jìn)樣法直接進(jìn)樣法l內(nèi)標(biāo)法內(nèi)標(biāo)法RSD5 %（n=5）l外標(biāo)法外標(biāo)法- RSD10 %（n=5）第二法第二法

51、-頂空進(jìn)樣法頂空進(jìn)樣法l可免去樣品萃取、濃集等步驟，并可避可免去樣品萃取、濃集等步驟，并可避免非揮發(fā)性組分對(duì)色譜柱的污染，但要免非揮發(fā)性組分對(duì)色譜柱的污染，但要求待測(cè)物有足夠的揮發(fā)性。求待測(cè)物有足夠的揮發(fā)性。l頂空分析法（頂空分析法（head space chromatography）也稱液上氣相色譜分析，是指用氣相色譜也稱液上氣相色譜分析，是指用氣相色譜法來分析封閉系統(tǒng)中與液體或固體樣品相法來分析封閉系統(tǒng)中與液體或固體樣品相平衡的氣體的一種方法。平衡的氣體的一種方法。恒溫水浴樣品10-20ml玻璃瓶（具玻璃瓶（具有硅橡膠隔墊片蓋）有硅橡膠隔墊片蓋）1-2g固體或固體或1-5ml液液體（平衡體

52、（平衡30-60min）恒溫水浴恒溫水浴樣品甲醇，乙醇，丙酮，二氯甲烷，乙酸乙酯，正丁醇甲醇，乙醇，丙酮，二氯甲烷，乙酸乙酯，正丁醇2022-5-1061特殊雜質(zhì)檢查方法（特殊雜質(zhì)檢查方法（P.105）一、色譜分析法一、色譜分析法vTLCTLC法法 雜質(zhì)對(duì)照品法（雜質(zhì)對(duì)照品法（A A） 供試品溶液自身稀釋對(duì)照法（高低濃度法）（供試品溶液自身稀釋對(duì)照法（高低濃度法）（B B） 對(duì)照物質(zhì)法（對(duì)照物質(zhì)法（C C） 不允許有雜質(zhì)斑點(diǎn)（以方法靈敏度來控制雜質(zhì)量）不允許有雜質(zhì)斑點(diǎn)（以方法靈敏度來控制雜質(zhì)量） 樣樣 對(duì)對(duì) 樣樣 對(duì)對(duì) 樣樣 對(duì)對(duì)A B C2022-5-1062vHPLCHPLC（GCGC）法

53、）法 (P.108) (P.108)內(nèi)標(biāo)法加校正因子測(cè)定法內(nèi)標(biāo)法加校正因子測(cè)定法有雜質(zhì)對(duì)照品有雜質(zhì)對(duì)照品校正因子測(cè)定液校正因子測(cè)定液= =雜質(zhì)對(duì)照品內(nèi)標(biāo)雜質(zhì)對(duì)照品內(nèi)標(biāo)樣品測(cè)定液樣品測(cè)定液= =樣品同樣量?jī)?nèi)標(biāo)樣品同樣量?jī)?nèi)標(biāo)分別進(jìn)樣，記錄色譜圖分別進(jìn)樣，記錄色譜圖校正因子校正因子F=AF=A內(nèi)內(nèi)/ /A A對(duì)對(duì)mm對(duì)對(duì)/ /mm內(nèi)內(nèi)mm雜雜= =F FA A雜雜/ A/ A內(nèi)內(nèi)mm內(nèi)內(nèi)雜質(zhì)限量雜質(zhì)限量%= %= mm雜雜/ /WW樣樣100%100%2022-5-1063F=(AF=(A內(nèi)內(nèi)/ /A A對(duì)對(duì)) )(m(m對(duì)對(duì)/ /mm內(nèi)內(nèi)) )mm雜雜= =F F(A(A雜雜/ A/ A內(nèi)內(nèi)) )

54、 mm內(nèi)內(nèi)對(duì)照對(duì)照樣品樣品主成分峰主成分峰2022-5-1064外標(biāo)法外標(biāo)法有雜質(zhì)對(duì)照品且進(jìn)樣量能精確控制有雜質(zhì)對(duì)照品且進(jìn)樣量能精確控制mm雜雜= = A A雜雜/ A/ A對(duì)對(duì)mm對(duì)對(duì)雜質(zhì)限量雜質(zhì)限量%= %= mm雜雜/ /WW樣樣100%100%雜質(zhì)對(duì)照品雜質(zhì)對(duì)照品樣品樣品2022-5-1065不不加校正因子的加校正因子的主成分自身對(duì)照法主成分自身對(duì)照法A雜總雜總/A自自C自自/取樣取樣100%=雜質(zhì)雜質(zhì)%樣品測(cè)定液樣品測(cè)定液 1 2 3A雜總雜總=A1A2A3自身對(duì)照液自身對(duì)照液（1%）加校正因子的加校正因子的主成分自身對(duì)照法主成分自身對(duì)照法略（略（p.108p.108）2022-5-

55、1066峰面積歸一化法峰面積歸一化法A雜總雜總/A總總100%=雜雜% A總總=A雜雜1A雜雜2A樣樣 雜雜1 雜雜2 樣樣2022-5-1067二、光譜分析法二、光譜分析法（一）、（一）、紫外分光光度法紫外分光光度法利用雜質(zhì)與藥物在紫外利用雜質(zhì)與藥物在紫外區(qū)的吸收差異，選用適當(dāng)波長(zhǎng)進(jìn)行測(cè)定。區(qū)的吸收差異，選用適當(dāng)波長(zhǎng)進(jìn)行測(cè)定。 例例 1 地蒽酚中二羥基蒽醌的檢查，后者的氯地蒽酚中二羥基蒽醌的檢查，后者的氯仿溶液在仿溶液在432nm處有最大吸收（處有最大吸收（E=495），而），而樣品在該波長(zhǎng)處幾無吸收。故規(guī)定樣品在該波長(zhǎng)處幾無吸收。故規(guī)定0.01%的樣的樣品液在品液在432nm處吸收度不得過

56、處吸收度不得過0.12。例例 2 2 苯丙醇中苯丙酮的檢查，前者由后者還原苯丙醇中苯丙酮的檢查，前者由后者還原制得。兩者吸收峰重疊，但苯丙醇的制得。兩者吸收峰重疊，但苯丙醇的A247nm/A258nm 比值（比值（R R）與苯丙酮的含量成直）與苯丙酮的含量成直線關(guān)系，控制該比值即可限制苯丙酮的量線關(guān)系，控制該比值即可限制苯丙酮的量(%)(%)。247 258 nm苯丙醇苯丙醇苯丙酮苯丙酮R%0.790.5v紅外分光光度法紅外分光光度法主要用于藥物中低效或無效主要用于藥物中低效或無效晶型的檢查。一些多晶型藥物的晶型結(jié)構(gòu)不同，晶型的檢查。一些多晶型藥物的晶型結(jié)構(gòu)不同，導(dǎo)致紅外光譜圖中某些特征帶的頻

57、率、峰形和強(qiáng)導(dǎo)致紅外光譜圖中某些特征帶的頻率、峰形和強(qiáng)度出現(xiàn)顯著差異，因此可用度出現(xiàn)顯著差異，因此可用IRIR光譜法檢查低效或光譜法檢查低效或無效晶型。無效晶型。 例例 甲苯咪唑中甲苯咪唑中A A晶型的檢查晶型的檢查 晶型晶型 640 640cmcm-1-1 662cm 662cm-1-1 A A型（無效）型（無效） 強(qiáng)強(qiáng) 弱弱 C C型型 弱弱 強(qiáng)強(qiáng)當(dāng)樣品中含有當(dāng)樣品中含有A A晶型時(shí)，兩波長(zhǎng)處吸收度比值發(fā)生晶型時(shí)，兩波長(zhǎng)處吸收度比值發(fā)生變化。變化。l 中國(guó)藥典方法：中國(guó)藥典方法：l樣品樣品2525mgmg和含和含10%10%A A晶型對(duì)照品晶型對(duì)照品2525mgmg，同同法操作。法操作。記

58、錄記錄620-620-803803cmcm范圍的范圍的IRIR圖譜，圖譜，l計(jì)算兩波數(shù)處吸收度比計(jì)算兩波數(shù)處吸收度比值值R=DR=D640640/D/D662662lR R樣樣R R對(duì)對(duì)，則樣品中，則樣品中A A晶晶型含量在型含量在10%10%以下以下662640v原子吸收分光光度法原子吸收分光光度法由待檢元素?zé)舭l(fā)出的由待檢元素?zé)舭l(fā)出的特征譜線通過供試品蒸氣時(shí)，被蒸氣中待檢元特征譜線通過供試品蒸氣時(shí)，被蒸氣中待檢元素的基態(tài)原子所吸收，測(cè)定輻射光強(qiáng)度減弱的素的基態(tài)原子所吸收，測(cè)定輻射光強(qiáng)度減弱的程度，求出供試品中待檢元素含量，其遵守一程度，求出供試品中待檢元素含量，其遵守一般分光光度法的吸收定律。般分光光度法的吸收定律。 本法含量測(cè)定方法有：本法含量測(cè)定方法有： 標(biāo)準(zhǔn)曲線法，標(biāo)準(zhǔn)加入法標(biāo)準(zhǔn)曲線法，標(biāo)準(zhǔn)加入法三、化學(xué)分析法三、化學(xué)分析法 酸堿性差異酸堿性差異（p.116） 規(guī)定消耗滴定劑的體積規(guī)定消耗滴定劑的體積 pH值法值法 指示劑法指示劑法 例例 己酸羥孕酮的己酸羥孕酮的“酸度酸度”檢查：取檢查：取0.2g，加中，加中性乙醇溶解，溴麝香草酚藍(lán)為指示劑，用性乙醇溶解，溴麝香草酚藍(lán)為指示劑，用0.02mol/L氫氧化鈉滴定液滴定至顯微藍(lán)色，氫氧化鈉滴定液滴定至顯微藍(lán)色，消耗氫氧化鈉不得過消耗氫氧化鈉不得過0.50ml。 （本法主要檢查正己酐、對(duì)甲苯磺酸，