常用化療藥物規(guī)范使用)

1、常用化療藥物的規(guī)范應(yīng)用常用化療藥物的規(guī)范應(yīng)用 腫瘤科腫瘤科 吳云吳云惡性腫瘤是危害人類健康的重要疾病之一,與心腦血管疾病構(gòu)成對(duì)人類的最大威脅。世界每年新發(fā)病例1000萬,死于癌癥600-700萬。 我國每年新發(fā)病例160萬,死于癌癥130萬。 腫瘤的治療是綜合性治療,而化療是腫瘤治療的主要方法之一。 外科治療外科治療放療放療化療化療生物治療生物治療 目前目前腫腫瘤治瘤治療療方方法法內(nèi)科腫瘤學(xué)(medical oncology)(medical oncology)一門年輕和迅速發(fā)展的學(xué)科主要任務(wù)藥物治療: 應(yīng)用化學(xué)藥物、激素和生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（細(xì)胞因子、單克隆抗體、基因治療）、中醫(yī)中藥治療腫瘤目的

2、：根治性治療（綜合治療的一部分） 姑息性治療近代腫瘤內(nèi)科治療的重要里程碑近代腫瘤內(nèi)科治療的重要里程碑 年代 藥物治療重要進(jìn)展 1940s 鹽酸氮芥(1946年） 1950s 環(huán)磷酰胺 氟尿嘧啶 1970s 順鉑 阿霉素 1990s 紫杉類 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 2000s 靶向治療藥物化學(xué)藥物的分類 按藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源 對(duì)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的影響按藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源分類 抗代謝藥 抗生素 烷化劑 植物類 雜類 激素及內(nèi)分泌藥物對(duì)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的影響分類S(DNA合成期) 甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、G2(DNA合成后期)博來霉素、平陽霉素G1(DNA合成前期)門冬酰胺酶 G0(休止期）-化療難題M(細(xì)胞

3、有絲分裂期）紫杉類、鬼臼類抗腫瘤藥物分類抗腫瘤藥物分類細(xì)胞周期特異性藥物（cell cycle specific agents ，CCSA） 細(xì)胞周期非特異性藥物（cell cycle non-specific agents ，CCNSA)兩類藥物與療效的關(guān)系 （1）（細(xì)胞周期非特異性藥物）CCNSA 的作用特點(diǎn) 快、強(qiáng) 劑量依賴性 量效曲線呈指數(shù)性下降、大劑量 間歇性給藥，一次性靜推 （2）（細(xì)胞周期特異性藥物）CCSA 的作用特點(diǎn) 慢、弱 時(shí)間依賴性 量效曲線先呈指數(shù)性下降，后呈平臺(tái) 小劑量持續(xù)給藥，持續(xù)靜滴 細(xì)胞周期非特異性藥物（CCNSACCNSA）抗腫瘤抗生素：更生霉素、阿霉素類、柔

4、紅霉素、絲裂霉素烷化劑：環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、氮芥、尼莫司汀雜類：鉑類（順鉑、卡鉑、奧沙利鉑）、氮烯咪胺細(xì)胞周期非特異性藥物-阿霉素類 代表藥：多柔比星（ADM）、表柔比星（EPI）、吡柔比星（THP） 1 周期非特異性藥快速靜脈注入 2 心臟毒性累積劑量450mg時(shí)，危險(xiǎn)性明顯增加。 3 用5%GS溶解，禁用NS溶解。 4 用藥后紅色尿。 5 外滲致組織壞死或局部炎癥。細(xì)胞周期非特異性藥物-烷化劑 代表藥：環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺 細(xì)胞周期非特異性藥物 腎臟排泄，泌尿道損害出血性膀胱炎 同用泌尿道保護(hù)劑：美司那 環(huán)磷酰胺：快速靜脈注入，40水浴助溶，水溶液只能穩(wěn)定23小時(shí)，現(xiàn)配現(xiàn)用細(xì)胞周期非特異

5、性藥物-雜類 代表藥：鉑類需要避光（順鉑、卡鉑、奧沙利 鉑）、氮烯咪胺 氮烯咪胺特點(diǎn)：在光照下分解，生成-重氮-咪唑-羧酰胺，環(huán)化后生成重氮次黃嘌呤。此二產(chǎn)物對(duì)組織細(xì)胞有中等細(xì)胞毒作用-避光輸液的理由 順鉑的腎毒性嚴(yán)重且持久，需要水化：每天補(bǔ)液3000ml,保證尿液100ml/h(20003000ml/24h)。 與紫杉醇合用，先用紫杉醇再用順鉑，否則紫杉醇的毒性增加。 奧沙利鉑奧沙利鉑：L-OHP（草酸鉑， 樂沙定，艾恒， 奧鉑，艾克博康）目的：保證用藥安全，防止 受涼，避免神經(jīng)系統(tǒng) 毒性發(fā)生。奧沙利鉑-輸注方法1、5%葡萄糖液250-500ml稀釋，稀釋后的溶液應(yīng)盡快滴注。靜脈滴注2小時(shí)。

6、2、用藥后03天避免寒冷-吃、吸、摸（不吃冰或過涼食品、不呼吸冷空氣、不接觸金屬制品等），注意保暖是預(yù)防神經(jīng)毒性的關(guān)鍵。3、偶有喉痙攣，遇冷激發(fā)。細(xì)胞周期特異性藥物（CCSACCSA） 作用于M期：長春堿類（長春新堿、長春地辛）、喜樹堿類、紫杉類（紫杉醇、多西紫杉醇）、鬼臼類（Vp-16 Vm-26) 作用于G1期：門冬酰胺酶 作用于G2期：博來霉素、平陽霉素 作用于S期：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞 苷、健澤/吉西他濱細(xì)胞周期特異性藥物植物堿類 作用于M期（細(xì)胞有絲分裂期）：長春堿類（長春新堿、長春地辛）、喜樹堿類、紫杉類（紫杉醇、多西紫杉醇）、 作用于S期：鬼臼類（Vp-16 Vm-26)、

7、伊立替康長春瑞濱 長春瑞濱：NVB（去甲長春花堿，諾維 本，民諾賓，蓋諾） PH值：約3.5目的：保證用藥安全,避免藥物 外滲，正確選擇靜脈通路。 長春瑞濱-輸入方法避免靜脈炎的發(fā)生 首選中心靜脈給藥，次之 選擇腕和肘之間的靜脈（易固定、粗、直）。 多家省級(jí)醫(yī)院規(guī)定必須從中心靜脈輸注。 注藥前需要有雙人核對(duì)血管才能給藥，并有 記錄。 使用生理鹽水50-100ml稀釋，并在短時(shí)間內(nèi)靜 脈輸入（1015分鐘），護(hù)士床旁看護(hù)。給藥前靜推、給藥后快速靜滴2.55mg地塞米松，給予充分的沖洗靜脈，以減少藥物對(duì)靜脈的刺激。喜樹堿類-伊立替康伊立替康：CPT-11（開普拓、艾力） 用法：生理鹽水或5%葡萄糖

8、100250ml 靜滴90分鐘，避光。IIIIII、IVIV度腹瀉占27.5% 27.5% 、中性粒細(xì)胞減少 占47.8%47.8%伊立替康不良反應(yīng)- -膽堿能綜合征 用藥當(dāng)天：9%急性短暫、嚴(yán)重 M樣癥狀：早發(fā)性腹瀉、痙攣性腹痛、多汗、瞳孔縮小、流淚、唾液分泌增多、視物模糊、頭暈、低血壓 嚴(yán)重者可給予阿托品解救。伊立替康- -遲發(fā)性腹瀉 用藥24小時(shí)后 發(fā)生率90%，可能危及生命 腹瀉的中位時(shí)間是用藥后第5日，一般持續(xù)4日；咯哌丁胺（易蒙停）4mg首劑，2mg/2h,不超過48小時(shí)，防止發(fā)生麻痹性腸梗阻 健康教育：一旦發(fā)生稀便應(yīng)立即通知醫(yī)生處理紫杉醇 Taxol或PTX（泰素、安素泰、 紫素

9、、 特素） 保證用藥安全，避免出現(xiàn)過敏反應(yīng)。 過敏反應(yīng)：發(fā)生率39%，嚴(yán)重者2% 多為型變態(tài)反應(yīng)：支氣管痙攣性呼吸困難、蕁麻疹和低血壓 幾乎所有的反應(yīng)都發(fā)生在用藥后最初10分鐘內(nèi)，嚴(yán)重反應(yīng)常發(fā)生在23分鐘內(nèi)。 紫杉醇 靜脈滴注紫杉醇之前給予預(yù)處理； 給藥前12小時(shí)、6小時(shí)給予地塞米松10-20mg 口服，30-60分鐘給予異丙嗪25mg肌注、地塞米松5mg靜脈注射、西咪替丁300mg靜脈注射紫杉醇配置方法5%葡萄糖500ml溶解稀釋，使用聚乙烯類輸液器，禁用PVC。輸注時(shí)間3小時(shí)，用藥期間嚴(yán)密觀察生命體征。首次使用紫杉醇時(shí)應(yīng)有醫(yī)生在場(chǎng)，給予持續(xù)心 電監(jiān)測(cè)，出現(xiàn)過敏反應(yīng)時(shí)遵醫(yī)囑實(shí)施治療措施。首次

10、使用或過敏體質(zhì)患者，先配制5%葡萄糖 100ml加入一支紫杉醇輸入 （30mg/支）。 使用原則1.藥物相互作用原則有的化療藥物之間會(huì)發(fā)生相互作用，從而改變藥物在體內(nèi)的過程，可能影響療效或增加毒性。如順鉑影響紫杉醇的清除率。2.刺激性原則 使用非順序依賴性化療藥物時(shí)，應(yīng)先用對(duì)組織刺激性較強(qiáng)的藥物，后用刺激性弱的藥物。由于治療開始時(shí)靜脈尚未損傷，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性好，藥液滲出機(jī)會(huì)少，藥物對(duì)靜脈引起的不良反應(yīng)較小。3.細(xì)胞動(dòng)力學(xué)原則 生長較慢的腫瘤：處于增殖期的細(xì)胞較少，G0期細(xì)胞較多。 先用周期非特異性藥物殺滅增殖期及部分G0期細(xì)胞。驅(qū)動(dòng)G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，再用周期特異性藥物殺滅 如多種實(shí)體瘤生長快

11、的腫瘤： 處于增殖期的細(xì)胞較多 先用周期特異性藥物大量殺滅處于增殖周期的細(xì)胞，隨后用周期非特異性藥物殺滅殘存的腫瘤細(xì)胞。 如絨癌 淋巴瘤1.聯(lián)用順鉑化療 GEM+DDP (GP) 聯(lián)用順序 先用GEM 再用DDP 順鉑會(huì)影響GEM的體內(nèi)過程，加重骨髓抑制。 PTX+DDP (TP) PTX+DDP (TP) 聯(lián)用順序 先用PTX 再用DDP 順鉑對(duì)細(xì)胞色素P450酶有調(diào)節(jié)作用，可使PTX清除率大約降低33%,產(chǎn)生更為嚴(yán)重的骨髓抑制 DDP+5-FU (PF) DDP+5-FU (PF) 聯(lián)用順序 先用DDP 再用5-FU DDP能夠增加細(xì)胞內(nèi)蛋氨酸生成, 使活性葉酸生成增加, 從而增加5-FU

12、對(duì)DNA合成的障礙作用而抗腫瘤作用增強(qiáng)。培美曲塞培美曲塞+DDP (PP)+DDP (PP) 聯(lián)用順序 先用培美曲塞 30min 后用DDP 長長春瑞春瑞濱濱+DDP (NP)+DDP (NP) 聯(lián)用順序 先DDP 后長春瑞濱 長春瑞濱使細(xì)胞停止在有絲分裂于中期，屬于細(xì)胞周期特異性藥物。順鉑的主要靶點(diǎn)是增殖細(xì)胞的DNA，屬于細(xì)胞周期非特異性藥物。VP-16+DDP VP-16+DDP （EPEP） 聯(lián)用順序 先用順鉑 后用VP-16 細(xì)胞動(dòng)力學(xué)原則 IFO+DDP IFO+DDP 聯(lián)用順序 先用IFO 后用DDP 可減少IFO的毒性作用2. 聯(lián)用5-FU化療 5-FU+CF (FC)5-FU+

13、CF (FC) 聯(lián)用順序 先用CF 后5-FU 5-FU 阻礙了DNA的合成。這個(gè)過程需要細(xì)胞內(nèi)活性型葉酸的參加，CF可以增加細(xì)胞內(nèi)活性型葉酸的濃度，靜脈用CF2小時(shí)達(dá)峰濃度，目前臨床常用CF與5-FU交替應(yīng)用，效果較好。 L-OHP+5-FU+CF L-OHP+5-FU+CF (FOLFOX (FOLFOX4 4) ) 聯(lián)用順序 先用L-OHP 再用CF （維持2小時(shí)） 再用5-FU（泵入） 細(xì)胞動(dòng)力性原則 FOLFIRI FOLFIRI (CPT-11+5-FU+CF)(CPT-11+5-FU+CF) 聯(lián)用順序 先用CPT-11 再用CF 再用5-FUMTX+CTX+5-FU (CMF)M

14、TX+CTX+5-FU (CMF) 聯(lián)用順序 先用MTX 46小時(shí)后用CTX,5-FU 協(xié)同作用，序貫抑制 MTX 二氫葉酸還原酶抑制劑，作用于增殖中的細(xì)胞。5-FU+EPI+CTX (CEF)5-FU+EPI+CTX (CEF) 聯(lián)用方案 先用CTX 后EPI,5-FU CTX-周期非特異性藥物 EPI-S 敏感 5-FU S有用3. 3. 聯(lián)聯(lián)用用PTXPTX化化療療 PTX+DDP(TP) 略 PTX+EPI+CTX (TAC) 聯(lián)用順序 先用CTX,EPI 再用PTX 紫杉醇與阿霉素通過共同途徑代謝，相互競(jìng)爭代謝途徑。先給PTX在給EPI，發(fā)生中性粒細(xì)胞減少和口腔炎更嚴(yán)重. PTX+D

15、DP+5-FU PTX+DDP+5-FU （P+DFP+DF） 聯(lián)用順序 先用PTX 后用DDP,5-FU 機(jī)制同前4.聯(lián)用EPI化療 EPI+PTX+CTX (CEP)略 EPI+5-FU+CTX (CEF)略 EPI+CTX EPI+CTX (EC) (EC) 聯(lián)用順序 先用 CTX 后用 EPI 細(xì)胞動(dòng)力學(xué)原則 EPI+CTX+VCR+PDN EPI+CTX+VCR+PDN (CHOP) (CHOP) 聯(lián)用順序 先用VCR 后用EPI 六小時(shí)后CTX VCR具有同步化作用，使細(xì)胞停滯在M期，約68h后細(xì)胞同步進(jìn)入G1期，再用CTX對(duì)G1期殺傷最強(qiáng). CBP+GEM CBP+GEM 聯(lián)用順序 先用CBP 后4h用GEM療效更好 細(xì)胞動(dòng)力學(xué)原則 原則：止吐藥普通液體(20-30分鐘）化療藥普通液體止吐藥（必要時(shí)） 化療藥不宜第一瓶或最后輸注，不宜晚間輸注。