曲妥珠單抗在胃癌中

1、曲妥珠單抗曲妥珠單抗 曲妥珠單抗（赫賽?。┦轻槍?duì)人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER-2)設(shè)計(jì)的人源化單克隆抗體，主要通過拮抗HER-2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的傳遞，影響細(xì)胞周期，抑制腫瘤血管生長(zhǎng)、提高抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC)效應(yīng)等而發(fā)揮抑制腫瘤的作用HER2 人類表皮生長(zhǎng)因子受體(human epidermal growth factor receptor，HER)家族包括HER1(表皮生長(zhǎng)因子或ErbB-1)、HER2(ErbB-2或HER-2/neu)、HER3(ErbB-3)和HER4(ErbB-4)HER2是該家族中第二個(gè)被發(fā)現(xiàn)的受體，為一相對(duì)分子質(zhì)量為185的跨膜糖蛋白，結(jié)構(gòu)與表皮生

2、長(zhǎng)因子受體(EGFR)相似，其胞質(zhì)區(qū)具有酪氨酸蛋白激酶(TKI)的活性，是致癌基因C-erbB-2/neu的產(chǎn)物HER2HER2 HER-2/neu在正常情況下處于非激活狀態(tài)，當(dāng)受到體內(nèi)外某些因素作用后，其結(jié)構(gòu)或表達(dá)調(diào)控失常，從而被激活，基因擴(kuò)增誘導(dǎo)胞膜蛋白的過表達(dá)，調(diào)節(jié)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，包括增生、分化和細(xì)胞凋亡關(guān)于HER2在胃癌中的報(bào)道不盡相同，大約從6%35%，胃癌中HER2/neu基因的擴(kuò)增比率10.11%19.13%,過表達(dá)率是10%45%HER2也是胃癌的獨(dú)立生存預(yù)后因素日本學(xué)者通過本國(guó)ToGA研究數(shù)據(jù)提示 HER2對(duì)胃癌預(yù)后并未產(chǎn)生影響靶向HER2藥物主要分為兩類： （1）單克隆抗

3、體：曲妥珠單抗 （2）酪氨酸激酶抑制劑：拉帕替尼2009年ToGA試驗(yàn)是迄今為止第一個(gè)證明靶向藥物赫賽汀聯(lián)合化療能延長(zhǎng)晚期胃癌生存時(shí)間的全球大型期試驗(yàn)，它是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、開放性、國(guó)際多中心期臨床研究基于ToGA試驗(yàn)的結(jié)果，NCCN專家小組將曲妥珠單抗聯(lián)合化療納入了指南，作為HER-2陽性晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者的一個(gè)新的治療選擇。對(duì)VEGFR和EGFR抑制劑聯(lián)合化療治療晚期胃癌和胃食管結(jié)合部癌進(jìn)行評(píng)價(jià)的隨機(jī)III期臨床研究也正在進(jìn)行中HER2檢測(cè)適宜范圍？對(duì)不可手術(shù)的局部晚期、復(fù)發(fā)、或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管結(jié)合部腺癌患者，如考慮給予曲妥珠單抗治療，則需要免疫組化（IHC）或熒光原位雜交法（Fi

4、sh）進(jìn)行腫瘤HER2-neu過表達(dá)評(píng)價(jià)HER2檢測(cè)方法免疫組織化學(xué)染色（IHC）或原位雜交（in situhybridization）,后者包括熒光原位雜交（fish）和雙色銀染原位雜交（DSISH）,推薦 IHC與Fish或 DSISH相結(jié)合的檢測(cè)策略 蛋白表達(dá)及基因擴(kuò)增情況標(biāo)本類型手術(shù)切除標(biāo)本或活檢標(biāo)本（1）所有標(biāo)本應(yīng)在離體后20-30min內(nèi)進(jìn)行標(biāo)記、切開、固定等初步處理（2）采用新鮮配制的4%中性緩沖甲醛液作為固定液；固定液的量應(yīng)為組織的10倍；標(biāo)本的固定時(shí)間為8-48h（活檢標(biāo)本也應(yīng)保證至少1h/mm組織）胃癌HER2檢測(cè)推薦步驟為:(1)胃癌標(biāo)本進(jìn)常規(guī)IHC法檢測(cè)HER2(2)I

5、HC3+可接受赫賽汀治療，可疑 IHC2+應(yīng)進(jìn)行FISH檢測(cè)(3)IHC2+/FISH+可接受赫賽汀治療應(yīng)用劑量曲妥珠單抗(首次負(fù)荷8 mg/kg，持續(xù)劑量6 mg/kg，q3 w）+化療，直到疾病進(jìn)展副作用首次輸注曲妥珠單抗,患者通常會(huì)出現(xiàn)寒戰(zhàn)，發(fā)熱，惡心嘔吐，頭痛，眩暈，呼吸困難等癥候群,一般反應(yīng)不嚴(yán)重,可用解熱鎮(zhèn)痛藥或抗組胺藥治療,很少需要停藥,再次應(yīng)用及以后的輸人過程中則很少出現(xiàn)上述癥狀 在10%的患者中可出現(xiàn)急性超敏性反應(yīng),抗組胺藥、抗炎藥物及皮質(zhì)激素類藥物可預(yù)防副作用 曲妥珠單抗所致的心臟毒性主要包括無癥狀性的左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低、心動(dòng)過速、心悸、呼吸困難、胸痛及充血性心力衰竭(CHF) 只有少量患者出現(xiàn)心臟毒性,但是當(dāng)合并應(yīng)用蒽醌類抗生素時(shí)這一風(fēng)險(xiǎn)性最大副作用副作用 根