中國甲真菌病診療指引2015版

1、中國甲真菌病診療指南（2015版）中華醫(yī)學會皮膚性病學分會中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會中國中西醫(yī)結(jié)合學會皮膚性病專業(yè)委員會由中華醫(yī)學會皮膚性病學分會、中國中西醫(yī)結(jié)合學會皮膚性病專業(yè)委員會和中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會共同組織專家組成“甲真菌病指南專家工作組”，對2008版指南進行了認真補充和修訂，制定了2015年版中國甲真菌病診療指南。參加制定本指南的顧問：吳紹熙、廖萬清、金學洙；成員（按姓氏筆劃排列）：王愛平、李福秋、李若瑜、劉維達、呂雪蓮、章強強、溫海、潘煒華；秘書：余進；特邀審閱：鄭岳臣、李春陽。1刖H甲真菌病（onychomycosis）是皮膚科的常見病，其患病率約占所有甲疾病的50%F口

2、所有皮膚感染的10%由于甲板的特殊解剖結(jié)構(gòu)特點、藥物難以滲透、治療療程長、復發(fā)率高等因素，導致其治療存在很大挑戰(zhàn)。隨著強效、安全的口服及外用抗真菌藥物和物理治療等新療法的問世，給甲真菌病的治療帶來了顯著進步。但是，在甲真菌病的臨床診療中仍然缺乏統(tǒng)一的診斷標準和治療原則。存在診斷不清、盲目選擇口服藥物等問題，導致治療結(jié)果不夠理想。近年來，國內(nèi)在甲真菌病的病原學、診斷和治療方面積累了不少經(jīng)驗，特別是在2008年“甲真菌病診療指南”發(fā)表后，使甲真菌病的診療更加規(guī)范合理，對臨床工作起到了指導作用。但是鑒于篇幅的限制，該指南只提供了原則性的指導和建議。2010年相關(guān)專家又對具體實施指南過程中需要注意的問

3、題進行了分析，發(fā)表了“甲真菌病的診療難點和個體化策略”。近年來，國內(nèi)外在甲真菌病診治方面又取得了一些新的進展，為了進一步完善甲真菌病指南，規(guī)范甲真菌病的診療原則，為臨床醫(yī)師提供更多有益的指導，我們制定了本指南。2定義甲真菌病是指由皮膚癬菌、酵母菌和非皮膚癬菌性霉菌（簡稱其他霉菌）侵犯甲板和（或）甲床所致的病變。其中由皮膚癬菌引起的甲真菌病又稱為甲癬。3流行病學與發(fā)病因素甲真菌病的發(fā)病率占自然人群的2%18%全球的發(fā)病率有較大差別，我國南北跨度較大，發(fā)病率也存在地域差別。國內(nèi)目前自然人群發(fā)病資料匱乏，僅有20世紀80年代上海11萬人口的調(diào)查資料，結(jié)果提示甲真菌病患病率為5.69%。全國多中心流行

4、病學調(diào)查皮膚科門診就診足病患者中甲真菌病患者的比例為15.7%（n=41329）。但目前尚缺乏大樣本的精確的發(fā)病資料。甲真菌病的發(fā)病與年齡有關(guān)，流行病學調(diào)查顯示，6079歲人群患病率為18.2%,而19歲以下者僅為0.7%。男性發(fā)病率高于女性。趾甲多于指甲。免疫受損狀態(tài)，如罹患糖尿病、HIV感染、接受系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療等都是導致甲真菌病的易感因素。其他易感因素還包括甲外傷、罹患足癬、穿不透氣的鞋等。最近的研究揭示：某些遺傳因素導致的天然免疫缺陷可能與嚴重的皮膚癬菌感染相關(guān)。4病原學和發(fā)病機制甲真菌病的病原菌包括皮膚癬菌、酵母菌和其他霉菌。皮膚癬菌是一群在形態(tài)、生理、抗原特性上關(guān)系

5、密切的真菌，其共同的特點是親角蛋白，可侵犯人或動物的皮膚、毛發(fā)和甲板。根據(jù)形態(tài)學特點可將其分為3個屬：小抱子菌屬(Microsporium),毛癬菌屬(Trichophyton),表皮癬菌屬(Epidermophyton)。根據(jù)皮膚癬菌在自然界的生態(tài)分布及寄生宿主而不同又可分句親人性(arthropophilic)、親動物(zoophilic)和親土性(geophilic)3類。全球的流行病學資料均表明皮膚癬菌是甲真菌病最主要的病原菌，而熱帶地區(qū)念珠菌性指甲感染相對高發(fā)。在歐洲的一項大樣本的足部發(fā)病調(diào)查(Achilles研究)中，皮膚癬菌也是主要的致病菌，這與包括我國在內(nèi)的亞洲國家和地區(qū)的情況

6、相似。我國各地綜合的病原學調(diào)查中顯示皮膚癬菌約占65%-70流右；酵母菌約占10%-30%主要分布在南方溫暖潮濕地區(qū)，女性手指甲感染比例較高；其他霉菌所致感染約占3%-12%比較肯定的病原菌是短帚霉，其他霉菌國內(nèi)報道較少，這主要與缺乏精確診斷手段有關(guān)，另外尚有一小部分混合感染。值得注意的是，不同地區(qū)和不同人群、不同部位的病原菌分布不同。皮膚癬菌中紅色毛癬菌是引起甲真菌病的最主要的病原菌，其次為須癬毛癬菌；隨著分子生物學的發(fā)展，目前已對須癬毛癬菌進行了重新分類，被新命名為趾(指)問毛癬菌(Trichophytoninterdigitale)。至今文獻報道的引起甲真菌病的皮膚癬菌共有18種，其中毛

7、癬菌屬11種，小抱子菌屬6種，表皮癬菌屬1種。紅色毛癬菌、趾(指)問毛癬菌、絮狀表皮癬菌仍是國內(nèi)外大部分地區(qū)最常見的引起甲真菌病的三種皮膚癬菌。其中趾(指)間毛癬菌毒力最強，其機械破壞力和蛋白水解活性都強于紅色毛癬菌和絮狀表皮癬菌。皮膚癬菌具有親角質(zhì)性，進入甲板、釋放各種酶，包括蛋白水解酶和酯酶，分解角蛋白。甲具有一定防御能力，在結(jié)構(gòu)上，甲通過近端甲皺裳保護以及遠端甲板與甲床緊密連接防止微生物侵入。甲還具備一定的天然免疫功能，通過產(chǎn)生抗菌肽(IL-37,cathelicidin)對入侵微生物進行殺傷。但總的來說，甲缺乏細胞免疫功能，對真菌易感，甲板適宜真菌長期生存。甲真菌病發(fā)病呈現(xiàn)慢性過程，不

8、伴有炎癥反應。念珠菌所致的甲真菌病在慢性黏膜皮膚念珠菌病和AIDS患者中較為明確。由于甲下念珠菌定植比較普遍，所以甲中單純培養(yǎng)出念珠菌難以提示感染。其他霉菌在甲真菌病中的致病機制尚待進一步探討。5臨床表現(xiàn)及分型甲真菌病患者的甲板可以表現(xiàn)為渾濁、增厚、分離、變色、萎縮、脫落、翹起、表面凹凸不平、鉤甲以及甲溝炎等。目前按照臨床表現(xiàn)可分為6種主要類型。5.1淺表白斑型甲真菌病(superficialwhiteonychomycosis,SWO)真菌從甲板表面直接侵入，位于甲板表淺層。甲板出現(xiàn)白色不透明、邊緣清楚的斑或橫溝，質(zhì)地較松脆易碎，逐步擴大或融合。日久可變成黃白色。5.2遠端側(cè)位甲下型甲真菌病

9、(distalandlateralsubungualonychomycosis,DLSO)此型最常見。真菌先感染甲周遠端和側(cè)緣的皮膚角質(zhì)層，后延至甲床。開始時甲板形態(tài)正常，以后因炎癥范圍擴大而使甲下角質(zhì)增生，甲板游離緣上抬，甲板和甲床分離。隨著病程進展，真菌最終侵入甲板，甲板變污濁，色澤和硬度發(fā)生變化，脆性增加，極易破損或呈蟲蛀狀。病情進展隨個體差異而快慢不等，一般病程均較長。5.3近端甲下型甲真菌病(proximalsubungualonychomycosis,PSO)真菌由近端甲小皮角質(zhì)層入侵。表現(xiàn)為白斑，開始僅局限于甲半月部，可隨甲板生長逐漸外移也可自行逐漸擴大，甲板可增厚，多數(shù)不增厚。

10、常伴發(fā)甲溝炎。5.4甲板內(nèi)型甲真菌病(endonyxonychomycosis,EO)此型臨床少見，國內(nèi)尚未見報道。損害僅局限在甲板，不侵犯甲下，甲板呈白色或灰白色，無明顯增厚或萎縮，無明顯炎癥。5.5全甲毀損型甲真菌病(totaldystrophiconychomycosis,TDO)上述各類型如果繼續(xù)加重，累及全甲，可表現(xiàn)為全甲板受到侵蝕、破壞、脫落，甲床異常增厚。5.6念珠菌性甲床炎和甲溝炎近端和側(cè)位甲皺裳的慢性炎癥。常伴有甲溝炎，可有甲分離，也可有甲增厚，但不多見。甲皺裳的炎癥呈輕度暗紅色慢性月中脹，一般無化膿。慢性黏膜皮膚念珠菌病的患者可為全甲受累、常累及20個甲，甲板增厚，并伴有鵝

11、口瘡和皮膚損害。還存在如混合型甲真菌病(MPO):指在同一病甲可以出現(xiàn)不同類型的損害。繼發(fā)性甲真菌病(SecondaryOnychomycosis):指在非真菌性甲疾病基礎(chǔ)上繼發(fā)真菌感染，真菌可侵入甲板及周圍組織，常見于銀屑病和外傷性甲疾病，多可表現(xiàn)出原發(fā)病的特征。確診需要實驗室檢查證據(jù)。6診斷與鑒別診斷6.1真菌學檢查甲真菌病的實驗室檢查主要包括真菌鏡檢、真菌培養(yǎng)、組織病理學及分子生物學檢測。取材甲屑標本的采集非常關(guān)鍵，包括取材的部位、方式、樣本量。合格的標本是保證檢驗結(jié)果正確性的重要條件。理想的取材部位是在甲病變區(qū)與正常區(qū)交界處靠近甲床端，此處病變的甲屑中真菌菌絲及抱子活力較強，最好取污穢

12、的甲下碎屑，采集的樣本量盡可能多，以增加真菌鏡檢和培養(yǎng)的陽性率。真菌鏡檢刮取足量的甲屑，經(jīng)20%KOH制片后鏡檢。皮膚癬菌可見分枝分隔的菌絲或呈關(guān)節(jié)樣菌絲。酵母菌如念珠菌可見芽生抱子和假菌絲。其他霉菌往往可見形態(tài)不規(guī)則的菌絲或抱子，暗色真菌可見棕色的菌絲或抱子。真菌培養(yǎng)經(jīng)75猿醇消毒取材部位后采集甲屑，同時接種于含抗生素及含與不含放線菌酮的沙氏瓊脂。推薦采用平皿多點接種，可以提高培養(yǎng)的陽性率，置2528c培養(yǎng)23周。培養(yǎng)結(jié)果如為皮膚癬菌，即可確診為甲真菌病。但如為酵母菌或其他霉菌，在10個接種點中有6個生長為同一菌種且直接鏡檢顯示相應的菌絲或抱子形態(tài)特征，可考慮為甲真菌病的病原菌。馬拉色菌需要

13、在含脂質(zhì)的培養(yǎng)基中才能生長。甲組織病理真菌鏡檢與培養(yǎng)一直是診斷甲真菌病的金標準，但由于其受到標本采集、檢驗技術(shù)及培養(yǎng)條件等多種因素的影響，真菌檢出的陽性率一直不高。甲組織病理可以彌補這些不足，當發(fā)現(xiàn)在病甲組織標本中有真菌菌絲或抱子時，診斷可以確立。當真菌培養(yǎng)結(jié)果出現(xiàn)酵母菌或其他霉菌時，甲組織病理檢查可見相應的真菌結(jié)構(gòu)也可確認其為病原菌。聚合酶鏈反應(PCR)技術(shù)國內(nèi)外學者已采用多重PCR等手段來診斷甲真菌病。PCR技術(shù)具有快速、靈敏性高及特異性強的優(yōu)點，已成為其他真菌學表型檢測方法的一種補充，但其缺點是操作較繁瑣，仍存在一定的假陽性與假陰性。6. 2診斷甲真菌病的正確診斷是取得良好療效的重要前

14、提。根據(jù)臨床表現(xiàn)、真菌鏡檢陽性或組織病理檢查發(fā)現(xiàn)病甲內(nèi)有真菌菌絲或抱子，可診斷為甲真菌病。真菌培養(yǎng)為皮膚癬菌即可確診；如培養(yǎng)為酵母菌或其他霉菌時，直接鏡檢顯示相應的菌絲或抱子形態(tài)特征，可診斷為甲真菌病。僅作甲組織病理檢查發(fā)現(xiàn)真菌菌絲或抱子時也可診斷甲真菌病。分子生物學方法的檢測雖然能快速提供有效的診斷信息，但作為診斷依據(jù)尚需進一步完善。7. 3鑒別診斷最常與甲真菌病混淆的是銀屑病和扁平苔葬引起的甲改變。銀屑病引起的指甲上的不規(guī)則點狀凹陷(“頂針狀”改變)、甲剝離伴棕紅斑樣邊界可資鑒別。扁平苔葬引起的特征性的甲縱形碎裂、殘缺、萎縮及翼狀醬肉樣改變可資鑒別。手足部濕疹也常致甲板灰暗，表面不平，有縱

15、橫崎溝，可與表現(xiàn)為甲營養(yǎng)不良的甲真菌病相混淆。斑禿甲損傷可表現(xiàn)為甲板粗糙混濁無光澤、甲水滴狀下凹、甲縱崎和不規(guī)則增厚、變脆易碎，甲板與甲床分離等，但通過其典型禿發(fā)表現(xiàn)不難鑒別。具雷諾氏現(xiàn)象的疾病可有甲變色、變薄或萎縮，出現(xiàn)反甲、縱崎或溝紋、甲下鈣鹽沉積等改變，肢端典型的雷諾氏征有助于鑒別。毛發(fā)紅糠疹長期病變可致甲板無光澤、呈棕黃色并增厚，甲下角化過度，皴裂出血等改變，但通常伴有紅斑脫屑角化過度等可作鑒別。此外，還需與先天性白甲癥、先天性厚甲癥、甲母痣、甲母質(zhì)瘤、Bowen病、甲下黑色素瘤、甲-蹊骨肘綜合征的甲改變相鑒別。上述皮膚病引起的甲改變與甲真菌病鑒別主要依靠臨床特征、真菌學檢查和組織病理

16、檢查。6. 4診斷存在問題和對策甲真菌病的臨床診斷與病原學診斷不能有效結(jié)合，將導致臨床上甲真菌病的誤診誤治。因為臨床上存在約半數(shù)以上的非真菌性甲病，常與甲真菌病混淆。因此，甲真菌病的診斷需要臨床和實驗室檢查相結(jié)合，正確的診斷才能指導有效的治療。直接鏡檢及培養(yǎng)是簡便可行的確診方法，應進一步向基層普及和推廣。7治療和預防7. 1治療藥物概述局部治療藥物：阿莫羅芬：屬于嗎咻類抗真菌藥物，主要通過抑制次麥角固醇轉(zhuǎn)化成麥角固醇中的兩個關(guān)鍵酶，即A14-位還原酶和A7-A8位異構(gòu)酶，使次麥角固醇堆積于真菌細胞膜中，而麥角周醇大量減少，致胞膜結(jié)構(gòu)和功能受損，真菌死亡。此外，角鯊烯、麥角番二烯醇（ignost

17、erol）等聚集，導致膜麥角固醇含量改變，進而使真菌細胞膜通透性發(fā)生改變，影響真菌代謝過程；同時還造成幾丁質(zhì)沉積，導致真菌生長障礙。阿莫羅芬具有廣譜抗真菌活性，對皮膚癬菌最敏感，念珠菌屬對其敏感性存在明顯的種間差異，對其他霉菌的敏感性亦不一致。5%可莫羅芬搽劑能在甲板上形成一層非水溶性的膜，膜中含有高濃度的阿莫羅芬，能快速滲透進甲床，并可在甲上停留1周，形成一個藥物池使之易于被釋放并滲入甲板。在甲真菌病終止治療14d后，甲板中存留的阿莫羅芬水平對皮膚癬菌和酵母菌的抗菌活性仍然高于MICs（最低抑菌濃度）很多倍。環(huán)叱酮胺：環(huán)叱酮胺進入真菌細胞主要影響線粒體酶和細胞生長的多個代謝過程，使真菌大分子

18、（例如蛋白和核酸）的合成減少，可破壞真菌細胞膜的完整性，引起細胞內(nèi)物質(zhì)外滲，并阻斷蛋白質(zhì)前體物質(zhì)的攝取，導致真菌細胞的死亡。環(huán)叱酮胺對皮膚癬菌、酵母菌、其他霉菌有較強的抑菌和殺菌作用，同時具有穿透指（趾）甲的能力。8%W匕酮甲涂劑對甲板有強勁的穿透性，使甲下局部保持較高的藥物濃度而起作用。系統(tǒng)治療藥物特比蔡芬：通過抑制真菌角鯊烯環(huán)氧化酶，干擾真菌麥角固醇生物合成的早期步驟，引起麥角固醇的缺乏以及角鯊烯在細胞內(nèi)的集聚，從而導致真菌細胞死亡。具有廣譜抗真菌作用，對皮膚癬菌的MIC值與MFC（最低殺菌濃度）相當，是一種殺真菌藥物。對酵母菌多呈抑菌作用，但對于近平滑念珠菌呈殺菌效應。對抱子絲菌、曲霉、

19、暗色真菌等有良好的抑殺菌效果?？诜乇炔谭椅樟己茫?0%）,食物不影響其吸收。在開始治療的第1周內(nèi)即可分布到甲板，口服12周后，藥物在甲板中可存留69個月。伊曲康口坐：口坐類抗真菌藥物主要是通過對細胞色素P450依束酶-羊毛固醇14a-去甲基化酶的作用，有效的抑制真菌細胞膜麥角固醇的生物合成，導致細胞膜麥角固醇缺乏；同時甲基化的羊毛固醇在細胞內(nèi)積聚，導致了許多與膜相關(guān)的細胞功能發(fā)生改變，真菌細胞受到抑制或者死亡；還可抑制真菌的過氧化酶，使真菌細胞內(nèi)的過氧化物堆積，導致真菌細胞死亡。具有廣譜抗真菌活性，對于皮膚癬菌、酵母菌、其他霉菌均有較好的抗菌活性；但對鐮刀菌和接合菌無活性。為達到最佳生物利

20、用度，餐后應立即給藥，膠囊須整個吞服。在開始治療的第1周內(nèi)即可分布到甲板，連續(xù)或沖擊治療甲真菌病，停藥后藥物在甲中可保留69個月。氟康唾：作用機制與伊曲康唾相同。氟康唾對于隱球菌、念珠菌、雙相型真菌和皮膚癬菌有抗菌活性；但對克柔念珠菌、光滑念珠菌和其他霉菌天然耐藥?？诜樟己?，不受食物影響，生物利用度超過90%藥代動力學研究顯示氟康唾可以快速穿透甲板，在甲板中的濃度與劑量成正相關(guān)，終止治療后氟康唾可在指甲甲板中存在4個月，在趾甲中存在6個月。7. 2藥物安全性/藥物相互作用特比蔡芬、伊曲康唾、氟康唾是治療甲真菌病常用的三種系統(tǒng)抗真菌藥物，除了關(guān)注藥物本身固有的不良反應外，還要重視患者的聯(lián)合用

21、藥以及所用藥物之間的相互作用。老年人中藥物不良反應比年輕人多見，且隨年齡增長而增多。其次老年人由于多病性，多種藥物同時應用的機會較多，隨之而來的藥物相互作用問題也多。警惕口服多種藥物的不良相互作用無疑是合理用藥的重要環(huán)節(jié)，因此為了預防或減少不良反應的發(fā)生，對于同時口服多種藥物治療基礎(chǔ)疾病的患者應選擇藥物相互作用比較少的藥物。不良反應發(fā)生率特比蔡芬近10%伊曲康口坐約為7.1%。胃腸道不適最常見，其次為皮膚及中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應等。因肝轉(zhuǎn)氨酶升高需要或不需要終止治療率均低于2%結(jié)果與安慰劑相似。因此，如果持續(xù)應用系統(tǒng)抗真菌藥物46周時，應監(jiān)測肝功能。既往有或現(xiàn)有肝損害的患者不宜使用系統(tǒng)抗真菌藥物。特

22、比蔡芬經(jīng)由多種CYP450S代謝，如果合并用藥經(jīng)由某一種CYP450S代謝，特比蔡芬可轉(zhuǎn)由其他CYP450B代謝。特比蔡芬主要對CYP2D6SI有一定影響，應避免經(jīng)CYP2D68B代謝的藥物如三環(huán)類抗抑郁藥、B-阻滯劑、單胺氧化酶抑制劑等合用。特比蔡芬不抑制CYP3A4B,因此，不影響經(jīng)由該酶代謝的藥物，藥物間相互作用較少。伊曲康唾是CYP3A4B抑制齊1J,可競爭性抑制許多經(jīng)由CYP3A橢催化的藥物代謝，使這些藥物血藥濃度提高，藥物作用延長，不良反應增加。需要注意的是，在報道的不良反應中，以伊曲康唾與其他藥物間的相互作用為主。因西沙必利、奎尼丁、地高辛、辛伐他汀、洛伐他汀、阿斯咪哇、特非那丁

23、等與伊曲康唾合用可發(fā)生危及生命的心律失常如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速阿托伐他汀鈣、洛伐他汀和白消安與伊曲康唾合用可增加肌病或者橫紋肌溶解的風險；三哇侖、咪達口坐侖均應禁止聯(lián)用。氟康口是CYP2c9M勺抑制齊1J,并有輕微的抑制CYP3A4的作用。與主要經(jīng)由CYP3A4#代謝的一些藥物合用，可使這些藥物血藥濃度升高，故聯(lián)用時應謹慎，必要時需要監(jiān)測后者的血藥濃度。與西沙必利合用，可能出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，應禁止聯(lián)用。7. 3病因治療引起甲真菌病的病原菌有皮膚癬菌、酵母菌和其他霉菌，如能在真菌鏡檢的基礎(chǔ)上再做真菌培養(yǎng)或采用非培養(yǎng)鑒定技術(shù)，明確病原菌的種類，將為藥物選擇帶來較明確的方向。依據(jù)眾多體外

24、藥敏試驗的結(jié)果和一些臨床循證醫(yī)學證據(jù)，若明確為皮膚癬菌所致甲感染，口服用藥應先考慮特比蔡芬，亦可選用伊曲康唾；如為念珠菌等酵母菌所致，宜首先選擇伊曲康唾或氟康唾。至于其他霉菌，建議對分離菌種做藥敏試驗，依結(jié)果選擇敏感藥物。如不能做真菌分離鑒定及測定MIC,則應首先選擇伊曲康唾。國內(nèi)市場上目前外用藥物僅有5%阿莫羅芬搽劑，其抗菌譜較廣，可直接單獨或聯(lián)合應用于各種真菌所致的甲感染。8. 4治療方案選擇局部藥物治療：應用局部藥物治療甲真菌病的指征包括遠端受損甲板50%;無甲母質(zhì)受累；受累指趾甲數(shù)目4個;不能耐受口服藥物治療的患者。療效有限，主要問題是藥物不能很好滲透至整個甲，局部藥物的濃度達不到MI

25、C目前主要有5%可莫羅芬搽劑8%比酮甲涂劑。5%可莫羅芬甲涂劑：一項開放性、隨機研究顯示，456例甲真菌病患者采用5%可莫羅芬搽劑每周1次或2次治療，療程6個月，停藥后2個月和3個月隨訪。結(jié)果顯示每周2次的治愈率為54.2對肖高每周1次的46%(P=0.4)。每周2次或每周1次的總有效率分別為74%口68%真菌學治愈率分別為76.1%口70.6%僅有4例患者有輕度局部刺激。但是，5%可莫羅芬搽劑對于累及甲母質(zhì)的甲真菌病治愈率不高。因此，對于甲母質(zhì)受累的甲真菌病患者則可以與口服抗真菌藥物如伊曲康唾和特比蔡芬聯(lián)合，聯(lián)合治療比單一治療具有更寬的抗菌譜，且有一定的治療協(xié)同作用，可以明顯提高治愈率，減少

26、口服藥量，降低不良反應發(fā)生的風險，具有治療的最佳價-效比。研究亦顯5%可莫羅芬搽劑可以作為甲真菌病治愈后的預防用藥。推薦用法:5%阿莫羅芬搽劑，每周1次或2次外用，連續(xù)48周。5%勺患者在用藥部位有輕微的不適，包括燒灼感、瘙癢、發(fā)紅、局部疼痛等，但可以耐受。8麻叱酮甲涂劑：推薦用法，第1個月隔天1次外用；第2個月每周2次外用；第3個月每周1次外用到治療結(jié)束，一般療程6個月以上。一項薈萃分析結(jié)果顯示8歡叱酮甲涂劑治療甲真菌病真菌學治愈率平均52.6%。不良反應主要為涂藥甲的臨近皮膚刺激，可自行恢復。系統(tǒng)藥物治療：除了適于外用藥物治療的甲真菌病以外的各臨床類型，均可選用系統(tǒng)藥物治療，目前包括特比蔡

27、芬、伊曲康哇和氟康口坐。特比蔡芬：多項大樣本隨機對照雙盲研究顯示，特比蔡芬對甲真菌病的真菌消除率可超過70%一項5年雙盲前瞻性隨訪研究顯示皮膚癬菌所致的甲真菌病，特比蔡芬的遠期真菌學療效和臨床療效更優(yōu)，復發(fā)率更低。推薦連續(xù)療法治療甲真菌?。怀扇藙┝?50mg,1次/d;療程一般指甲真菌病為69周，趾甲真菌病為1216周。伊曲康口坐：多項國外隨機對照臨床研究及國內(nèi)上市后大量臨床經(jīng)驗總結(jié)顯示，伊曲康口坐對皮膚癬菌、念珠菌和其他霉菌引起的甲真菌病，均有較高的臨床療效。推薦間歇沖擊療法治療甲真菌??；成人劑量200mg2次/d，脂餐后即服或餐時服用，連續(xù)服用1周后停藥3周為1個療程，總療程一般手指甲23

28、個療程，足趾甲34個療程。氟康唾：眾多臨床研究表明氟康唾治療甲真菌病的臨床和真菌學治愈率均明顯低于伊曲康唾或特比蔡芬，加之其治療甲真菌病的臨床資料較少，故一般不推薦于甲真菌病的一線治療。研究顯示每周1次，齊1J量150mg300mg或450mg治療甲真菌病的臨床和真菌學療效基本相似，無明顯的劑量優(yōu)勢，但對趾甲真菌病長療程明顯優(yōu)于短療程。近期一項薈萃分析建議治療劑量為每周150mg持續(xù)6個月以上。非藥物治療拔甲或病甲消除術(shù)有些類型的甲真菌病，例如遠端甲板受累、黃斑條紋甲（可能存在皮膚癬菌瘤）、嵌甲和甲板厚度2mm時，消除病甲是必要的。但由于手術(shù)撥甲損傷較大，則僅限于不伴手足癬的單個甲真菌病的治療

29、。除病甲可用20%40%素或20%素加10%水楊酸軟膏封包，待甲板軟化后再予撥除。病甲消除術(shù)是很少單獨應用，通常用于外用藥物、口服藥物和激光等聯(lián)合治療中。伴有嵌甲時，應將嵌甲部分甲板縱向去除，解除甲板對甲溝的擠壓。激光治療激光具有高靶向性、高能量的特點，能使病甲局部接受較高密度的能量并能夠?qū)Σ≡幸欢ǖ囊种谱饔?，較少對正常組織造成損傷，可以避免系統(tǒng)用藥的不良反應，可能作為非藥物性治療的一個選擇。但激光治療甲真菌病的確切機制、療效和安全性等方面，尚缺少系統(tǒng)的臨床與實驗研究。其他非藥物治療光動力治療是利用光敏劑結(jié)合一定波長的紅光進行照射，產(chǎn)生單態(tài)氧、氧自由基等殺傷病原微生物，從而達到甲真菌病的治

30、療目的。離子導入是利用低電流讓局部藥物更好的滲透進入甲板和周圍的組織提高治療療效，但這種方法難以穿透甲板全層。上述三種療法就目前的臨床效果來看，尚不及口服抗真菌藥物的療效，因此建議僅作為輔助治療或替代治療的選擇。聯(lián)合治療聯(lián)合治療包括口服藥物和局部外用藥物的聯(lián)合，口服藥物和（或）外用藥物與非藥物治療的聯(lián)合。一般在甲板受累面積較大（50%卜甲母質(zhì)受累或單一治療失敗時可考慮聯(lián)合治療。聯(lián)合治療方案最好選擇作用機制不同的兩種方法，有報道伊曲康唾或特比蔡芬口服與5%可莫羅芬搽劑的聯(lián)合；特比蔡芬口服聯(lián)合8%環(huán)叱酮甲涂劑外用；藥物與激光的聯(lián)合治療。關(guān)于聯(lián)合治療與單一口服治療的療效比較，前者在提高療效和降低復發(fā)

31、率方面均顯示出優(yōu)勢，對于難治性甲真菌病，推薦使用聯(lián)合治療。但聯(lián)合外用藥物的時間與療程尚有待探索。治療方案的個體化選擇甲真菌病治療方案的選擇取決于諸多因素，包括甲板感染的類型及嚴重程度、感染病原菌的種類，患者年齡、營養(yǎng)健康狀況、末梢循環(huán)情況、遺傳因素、是否伴有其他疾病和甲病、甲的生長速度、家族內(nèi)有無同病者、經(jīng)濟承受力、依從性，藥物相互作用和禁忌證等。必須考慮這些因素后進行綜合評估，再給予患者個體化治療。故治療前必須全面詢問病史、分析易感因素、仔細進行各種檢查并與患者進行有關(guān)病情和方案的詳細溝通，以獲得患者的理解和配合，提高依從性。7. 5特殊人群治療兒童、老年人、妊娠及哺乳期婦女、患有慢性系統(tǒng)性

32、疾病及免疫功能低下者等人群由于生理及病理的特殊性，其甲真菌病的治療方案應特別關(guān)注。兒童兒童甲生長速度較快，局部藥物治療可取的較好療效。外用藥物可選擇5%可莫羅芬搽劑。也可采用抗真菌藥物與尿素聯(lián)合封包治療。必要時可以選擇系統(tǒng)藥物，包括特比蔡芬、伊曲康唾和氟康哇。系統(tǒng)用藥需要按照公斤體重確定劑量，由于系統(tǒng)藥物對于兒童應用缺乏足夠研究，應權(quán)衡利弊，與患兒家屬充分溝通并獲知情同意后使用。5%可莫羅芬搽劑有兩篇文獻報道采用5%可莫羅芬搽劑各成功治愈1例嬰兒和1例幼兒甲真菌病患者。但目前尚缺乏兒童大樣本用藥資料。特比蔡芬兩歲以上兒童可用，采用連續(xù)療法。劑量：體重20kg,62.5mg/d;體重2040kg

33、,125mg/d;體重40kg,250mg/d。療程：趾甲真菌病12周，指甲真菌病6周。氟康唾采用間歇療法。劑量：36mg/kg,每周1次。療程：趾甲真菌病26周，指甲真菌病12周。伊曲康唾采用間歇沖擊療法。劑量：每日5mg/kg,服藥1周，停藥3周為1個周期。療程：趾甲真菌病3個周期；指甲真菌病2個周期。封包療法采用1須苯葦唾乳膏聯(lián)合40%?素軟膏治療。治療分兩階段，第一階段采用兩藥聯(lián)合封包，24h清除部分病甲并更換藥物，持續(xù)15d（若病甲已完全清除則可以進入第二階段）第二階段采用1須苯葦唾乳膏每天1次，連用4周。此法適用于輕度DLSCfDSWOP真菌病。老年人老年人甲生長速度緩慢，病甲程度

34、較重，同時常合并其他系統(tǒng)疾病，這些特點決定了對于老年人的治療更為困難，需要慎重選擇合適藥物或方案，定期監(jiān)測療效和不良反應，療程足夠長以達到治愈目的。局部和/或口服藥物治療的藥物、劑量及方法與前述相同；但需更加強調(diào)綜合治療、基本療程與個體化相結(jié)合?？诜幬镄枰⒁馀c降壓、降脂和降糖藥物間的相互作用，特比蔡芬的藥物相互作用相對較少，對合并口服藥物較多的老年人而言宜優(yōu)先選擇。孕婦及哺乳期女性不推薦使用口服藥物治療。權(quán)衡利弊后可以選擇5%可莫羅芬搽劑等外用治療。免疫受損者由于存在一定的免疫受損狀態(tài)，合并甲真菌病時甲感染更加嚴重。具治療局部和（或）口服藥物治療的藥物、劑量及方法與前述相同；但需更加強調(diào)綜

35、合治療、基本療程與個體化相結(jié)合；可適當延長療程。還需要考慮合并用藥的相互作用問題。8. 6療效判定迄今對甲真菌病治愈標準尚未達成一致。大部分已發(fā)表的報告包括臨床和真菌學治愈，即甲板外觀完全恢復正常、甲真菌鏡檢和培養(yǎng)均陰轉(zhuǎn)作為治療成功終點。根據(jù)無臨床征象或甲培養(yǎng)和（或）鏡檢陰性，但存在下列一或多項輕微臨床表現(xiàn)者可判斷為甲真菌病治愈，即輕微甲下角化過度和（或）甲床增厚尚未全部消除。在觀察期結(jié)束時，甲真菌病未愈的臨床征象包括甲板內(nèi)或甲板下白/黃或橙/棕色條紋或斑片和（或）甲側(cè)緣甲剝離伴甲下碎屑。通常在治療停止后甲外觀會繼續(xù)改善，但也有治愈后，甲外觀仍持續(xù)異常者，主要是伴發(fā)患有影響甲板外觀的疾病所致。

36、已發(fā)表的研究大多用真菌學治愈（鏡檢陰性和培養(yǎng)陰性）、臨床治愈（肉眼觀察病甲已清除的甲板百分比為80%-100%和完全治愈（真菌學和臨床治愈）等不同組合作為有效和治愈的判斷標準。在臨床試驗中，療效評估通常以4852周為評估終點,但趾甲可能在長達78周時仍未生長充分。很多臨床研究將治療成功與否建立在對單個靶趾甲的判斷，但由于同一個體的不同指趾甲板生長速度不一致，臨床實際情況是所有趾甲可能有不同的療效。7. 7預防甲真菌病是可以預防的，具體措施如下。減少與傳染源的接觸做好個人衛(wèi)生，減少與手足癬、體股癬、甲癬和頭癬患者的直接接觸。外出住宿時，注意共用拖鞋、浴巾、寢具等物品的間接傳播?？刂苽鞑ネ緩酵ㄟ^健

37、康教育，提高個人衛(wèi)生習慣，增加自我保健意識。加強公共環(huán)境如浴場、游泳池的消毒，抑制真菌的生長，也是做好甲真菌病預防的重要環(huán)節(jié)。對于免疫抑制的患者預防策略主要是去除促發(fā)因素、積極治療基礎(chǔ)疾病，必要時加強支持療法。創(chuàng)造不適合真菌生長的局部條件這也是非常重要的方法，平時穿鞋不要過緊，保持清潔、干燥，以通風透氣為宜；避免甲外傷。8失敗原因分析及相應對策在診斷為甲真菌病的患者中，治療無效與復發(fā)的概率約25%復發(fā)在甲真菌病的治療中是很常見的問題，包括再次感染和初次感染治療后的復發(fā)。在一項長期隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，接受正規(guī)療程藥物治療的患者3a以后復發(fā)的概率為22.2%。8. 1診斷治療成功的前提是確保診斷正確。甲真菌病的診斷通常包括典型的臨床表現(xiàn)、真菌鏡檢和真菌培養(yǎng)結(jié)果，必要時需甲組織病理檢查。8. 2個體化原則和聯(lián)合治療選擇個體化的治療方案并實施聯(lián)合療法是獲得最佳療效的保證。8. 3依從性依從性是決定甲真菌病患者治療效果的最重要的因素之一，在一項臨床研究中，只有52%的患者在醫(yī)生的指導下完成了全療程的治療，25燦者認為已治愈自行停藥。造成