新版GMP無菌藥品附錄

1、新版GMP-無菌藥品附錄內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第一章范圍p基本情況：共基本情況：共2 2條條u從第1稿、第2稿的3條，刪減到目前的2條u刪除“懸浮粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物等測(cè)試方法應(yīng)按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行?！眕定義定義u法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢驗(yàn)項(xiàng)目的制劑和原料藥。 p適用范圍適用范圍u無菌制劑生產(chǎn)全過程u無菌原料藥的滅菌和無菌生產(chǎn)過程內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第二章原則p基本情況：共基本情況：共5 5條條u第1稿、第2稿共4條，將原第6條分成兩條p無菌藥品的生產(chǎn)無菌藥品的生產(chǎn)u須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求；u最大限度降低微生物

2、、微粒和熱原的污染u生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及工作態(tài)度是關(guān)鍵因素u生產(chǎn)方法是精心設(shè)計(jì)、經(jīng)驗(yàn)證過的，并且必須嚴(yán)格執(zhí)行，不能只依賴最終處理或成品檢驗(yàn)p按生產(chǎn)工藝分類：按生產(chǎn)工藝分類：u采用最終滅菌工藝為最終滅菌產(chǎn)品u部分/全部采用無菌生產(chǎn)工藝為非最終滅菌產(chǎn)品內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第二章原則p潔凈潔凈u人員、設(shè)備和物料通過氣鎖間進(jìn)行潔凈區(qū)u機(jī)械連續(xù)傳輸物料應(yīng)l正壓氣流保護(hù)l監(jiān)測(cè)壓差u物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品配制和灌裝/分裝l必須在潔凈區(qū)內(nèi)l分區(qū)域（室）進(jìn)行u確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級(jí)別的因素l產(chǎn)品特性l工藝l設(shè)備內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第

3、三章潔凈度級(jí)別及監(jiān)測(cè)p基本情況：共基本情況：共6 6條條u懸浮粒子l第1稿在（98年修訂）的基礎(chǔ)上增加了動(dòng)態(tài)的要求l第2、3稿就全部采用國際ISO標(biāo)準(zhǔn)，數(shù)據(jù)均有該變l注也從第1稿的6條，改成第2、3稿的3條l動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)從第1稿的應(yīng)進(jìn)行，改成第2、3稿的9條u軋蓋l第1稿B級(jí)背景下的A級(jí)l第2稿比第1稿多可在C級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境（符合A級(jí)靜態(tài)要求）中操作l目前比第2稿多根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計(jì)、鋁蓋特性在D級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境（符合A級(jí)靜態(tài)要求）中操作內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第三章潔凈度級(jí)別及監(jiān)測(cè)p無菌藥品生產(chǎn)潔凈區(qū)可分為無菌藥品生產(chǎn)潔凈區(qū)可分為

4、4 4個(gè)級(jí)別個(gè)級(jí)別uA級(jí)l高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域l單向流操作臺(tái)（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)l層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）l應(yīng)有數(shù)據(jù)證明層流的狀態(tài)并經(jīng)過驗(yàn)證l在隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速uB級(jí)l指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A級(jí)區(qū)的背景區(qū)域uC級(jí)和D級(jí)l指無菌藥品生產(chǎn)中重要程度較低的潔凈操作區(qū)內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第三章潔凈度級(jí)別及監(jiān)測(cè)潔凈度級(jí)別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動(dòng)態(tài)(3)0.5m5m(2)0.5m5mA級(jí)(1) ( ISO4.8)352

5、020352020 B級(jí)(靜ISO5)3520/350029/03520002900C級(jí)(靜/動(dòng)ISO7/8）352000/3500002900/2000352000029000D級(jí)(靜ISO8）3520000/350000029000/20000不作規(guī)定不作規(guī)定（1）為了確定A級(jí)區(qū)的級(jí)別，每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1m3（2）在確認(rèn)級(jí)別時(shí)，應(yīng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計(jì)數(shù)器，避免5.0m塵粒在長(zhǎng)采樣管中沉降；單向流動(dòng)力學(xué)取樣頭（3）在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進(jìn)行動(dòng)態(tài)測(cè)試，證明達(dá)到了動(dòng)態(tài)的級(jí)別，但培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)要求在“最差狀況”下進(jìn)行動(dòng)態(tài)測(cè)試 p各級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)各級(jí)別空氣懸浮

6、粒子的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第三章潔凈度級(jí)別及監(jiān)測(cè)p潔凈區(qū)微生物動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)潔凈區(qū)微生物動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)（1）表中各數(shù)值均為平均值。（2）單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于4小時(shí)，同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并累積計(jì)數(shù)。潔凈度級(jí)別浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu /4小時(shí)(2)表面微生物接觸碟（55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套A級(jí)1111B級(jí)10555C級(jí)1005025D級(jí)20010050內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第三章潔凈度級(jí)別及監(jiān)測(cè)p潔凈區(qū)動(dòng)態(tài)檢測(cè)潔凈區(qū)動(dòng)態(tài)檢測(cè)u懸浮粒子l確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動(dòng)態(tài)監(jiān)控根據(jù)

7、潔凈度級(jí)別空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證中獲得的結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估l監(jiān)測(cè)日常監(jiān)測(cè)的采樣量可與確認(rèn)時(shí)不同系統(tǒng)應(yīng)考慮采樣管長(zhǎng)度和彎管半徑對(duì)測(cè)試結(jié)果的影響溫度、相對(duì)濕度等參數(shù)根據(jù)產(chǎn)品等制定，不應(yīng)對(duì)潔凈度有影響lA級(jí)潔凈區(qū)關(guān)鍵操作全過程監(jiān)測(cè)，包括設(shè)備組裝頻次和取樣量，能發(fā)現(xiàn)人為干預(yù)、偶發(fā)事件及損壞允許灌裝點(diǎn)5.0m的懸浮粒子出現(xiàn)不合格的情況內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第三章潔凈度級(jí)別及監(jiān)測(cè)p潔凈區(qū)動(dòng)態(tài)檢測(cè)潔凈區(qū)動(dòng)態(tài)檢測(cè)u懸浮粒子l其他潔凈區(qū)B級(jí)可用與A級(jí)相似的監(jiān)測(cè)，也可調(diào)整采樣頻次和采樣量在A級(jí)和B級(jí)潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量5.0m的懸浮粒子，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查生產(chǎn)結(jié)束自凈（15-20分鐘）后可

8、達(dá)到靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)必要時(shí)，對(duì)C級(jí)和D級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)u微生物動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)l監(jiān)測(cè)方法沉降菌法定量空氣浮游菌采樣法表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第三章潔凈度級(jí)別及監(jiān)測(cè)p潔凈區(qū)動(dòng)態(tài)檢測(cè)潔凈區(qū)動(dòng)態(tài)檢測(cè)u微生物動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)l動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響l對(duì)表面和操作人員的監(jiān)測(cè)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行l(wèi)增加微生物監(jiān)測(cè)系統(tǒng)驗(yàn)證清潔/消毒操作完成后u制定操作規(guī)程l懸浮粒子的警戒限度和糾偏限度l微生物的警戒限度和糾偏限度l詳細(xì)規(guī)定糾偏措施內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第三章潔凈度級(jí)別及監(jiān)測(cè)p無菌藥品的生產(chǎn)操作對(duì)應(yīng)級(jí)別的潔凈區(qū)無菌藥品

9、的生產(chǎn)操作對(duì)應(yīng)級(jí)別的潔凈區(qū) 潔凈度級(jí)別最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)示例最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)示例C級(jí)背景下的局部A級(jí)高污染風(fēng)險(xiǎn)(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C級(jí)1.產(chǎn)品灌裝（或灌封）2.高污染風(fēng)險(xiǎn)(2)產(chǎn)品的配制和過濾3.眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）4.直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后處理D級(jí)1.軋蓋2.灌裝前物料的準(zhǔn)備3.產(chǎn)品配制（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配）和過濾，直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗（1）此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長(zhǎng)菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況；（2）此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長(zhǎng)菌、配制后需等待較長(zhǎng)時(shí)間方

10、可滅菌或不在密閉容器中配制等狀況內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第三章潔凈度級(jí)別及監(jiān)測(cè)p無菌藥品的生產(chǎn)操作對(duì)應(yīng)級(jí)別的潔凈區(qū)無菌藥品的生產(chǎn)操作對(duì)應(yīng)級(jí)別的潔凈區(qū) 潔凈度級(jí)別非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)示例非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)示例B級(jí)背景下的A級(jí)1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等；2.灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；3.直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放；4.無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。B級(jí)1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)；2.直接接

11、觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放C級(jí)1.灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；2.產(chǎn)品的過濾D級(jí)直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌（1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。（2）根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計(jì)，鋁蓋特性，軋蓋可在C級(jí)或D級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中操作。A級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)至少符合A級(jí)區(qū)的靜態(tài)要求內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第四章隔離操作技術(shù)p基本情況：共基本情況：共3 3條，均為條，均為3 3條沒變化條沒變化p安裝位置和設(shè)備情況安裝位置和設(shè)備情況u安裝環(huán)境l保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)l取決與設(shè)計(jì)及應(yīng)

12、用l無菌生產(chǎn)的隔離操作器所處環(huán)境至少應(yīng)為D級(jí)u高污染風(fēng)險(xiǎn)的操作l宜在隔離器中完成。l傳輸裝置可單門或雙門l甚至可以同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第四章隔離操作技術(shù)p管理管理u經(jīng)過驗(yàn)證后方可投入使用。驗(yàn)證時(shí)注意因素l隔離系統(tǒng)內(nèi)部和外部所處環(huán)境的空氣質(zhì)量l隔離操作器的消毒l傳遞操作l隔離系統(tǒng)的完整性u(píng)物品進(jìn)出隔離操作器應(yīng)特別注意防止污染 u常規(guī)監(jiān)測(cè)，包括經(jīng)常進(jìn)行必要的檢漏試驗(yàn)l隔離操作器l隔離用袖管系統(tǒng)l隔離用手套系統(tǒng)內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第五章吹灌封技術(shù)p基本情況：共基本情況：共2 2條條，u第1、2稿均為3條

13、，目前將其中一條移到術(shù)語p安裝位置安裝位置u生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備l本身應(yīng)裝有A級(jí)空氣風(fēng)淋裝置l至少安裝在C級(jí)潔凈區(qū)l靜態(tài)條件，懸浮粒子和微生物均達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)l動(dòng)態(tài)條件，微生物達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)u生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備l至少安裝在D級(jí)潔凈區(qū)中內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第五章吹灌封技術(shù)p管理管理u硬件l注意設(shè)備的設(shè)計(jì)和確認(rèn)、l在線清潔和在線滅菌的驗(yàn)證及結(jié)果的重現(xiàn)性l所處的潔凈區(qū)環(huán)境u操作人員l培訓(xùn)lA/B級(jí)區(qū)的式樣著裝l設(shè)備關(guān)鍵的操作灌裝前的無菌裝配設(shè)備操作在線清潔在線滅菌內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第六章人員p基本情況：共基本情況：共8

14、 8條條u第1、2稿均為9條，刪掉重復(fù)“不得佩戴手表和首飾”p潔凈區(qū)內(nèi)的人員管理潔凈區(qū)內(nèi)的人員管理u基本要求l應(yīng)嚴(yán)格控制人數(shù)，檢查監(jiān)督盡可能在潔凈區(qū)外l進(jìn)行潔凈區(qū)按規(guī)定更衣、洗手l從事動(dòng)物組織處理/微生物培訓(xùn)的人員不得進(jìn)行無菌藥品生產(chǎn)區(qū)，不可避免時(shí)嚴(yán)格執(zhí)行凈化操作規(guī)程l未受培訓(xùn)人員在生產(chǎn)期間需進(jìn)行時(shí)，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行特別詳細(xì)的指導(dǎo)和監(jiān)督u定期培訓(xùn)l對(duì)象：潔凈區(qū)人員包括清潔工和設(shè)備維修工l內(nèi)容：衛(wèi)生和微生物方面的基礎(chǔ)知識(shí)內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第六章人員p潔凈區(qū)內(nèi)的人員管理潔凈區(qū)內(nèi)的人員管理u報(bào)告導(dǎo)致污染的異常情況l污染的類型和程度l員工健康狀況導(dǎo)致微生物污染風(fēng)險(xiǎn)增大，

15、也需報(bào)告處理p工作服工作服u基本原則l工作服及質(zhì)量與生產(chǎn)操作要求和潔凈級(jí)別相適應(yīng)l式樣和穿著方式可滿足保護(hù)產(chǎn)品和人員的要求u工作服材質(zhì)要求：lC級(jí)潔凈區(qū)不脫落纖維/微粒lA/B級(jí)潔凈區(qū)不脫落纖維/微粒，還要滯留身體的微粒內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第六章人員p工作服工作服uD級(jí)區(qū)：l將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋l穿合適的工作服和鞋子/鞋套u(yù)C級(jí)區(qū)l將頭發(fā)、胡須等部位遮蓋，戴口罩l穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當(dāng)?shù)男踊蛐譽(yù)A/B級(jí)區(qū)l用頭罩將所有頭發(fā)及胡須等部位全部遮蓋，頭罩塞進(jìn)衣領(lǐng)內(nèi)，戴口罩必要時(shí)戴防護(hù)目鏡。l工作服為滅菌的連體工作服。戴滅菌且無

16、顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠/塑料手套，穿滅菌/消毒的腳套，褲腿塞進(jìn)腳套內(nèi)，袖口塞進(jìn)手套內(nèi)內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第六章人員p工作服的管理工作服的管理u更衣要求l個(gè)人外衣不得帶入通向B/C級(jí)區(qū)的更衣室l每位員工每次進(jìn)入A/B級(jí)區(qū)，均更換無菌工作服；或每班更換一次，但須證明這種方法的可行性l操作時(shí)經(jīng)常消毒手套，必要時(shí)更換口罩和手套u(yù)工作服的清洗和處理l洗衣間最好單獨(dú)設(shè)置l應(yīng)遵循相關(guān)規(guī)程l不攜帶污染物，不污染潔凈區(qū)內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第七章廠房p基本情況：共基本情況：共9 9條條u第1稿11條與規(guī)范有重復(fù)，第2稿9條u刪除“不得使

17、用移動(dòng)門”u增加“不單獨(dú)設(shè)置軋蓋區(qū)域的，應(yīng)當(dāng)能夠證明軋蓋操作對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響” p設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)uB級(jí)區(qū)的設(shè)計(jì)應(yīng)能從外部觀察到內(nèi)部的操作u空調(diào)機(jī)組應(yīng)設(shè)送風(fēng)機(jī)組故障的報(bào)警系統(tǒng)u重要的相鄰級(jí)別間應(yīng)安壓差表，l數(shù)據(jù)定期記錄l歸檔保存內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第七章廠房p設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)u更衣室l更衣的不同階段分開。后段的靜態(tài)級(jí)別應(yīng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級(jí)別相同。l洗手設(shè)施只能安裝在更衣的第一階段l必要時(shí)進(jìn)入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設(shè)置u水池和地漏l無菌生產(chǎn)的A/B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置l潔凈區(qū)內(nèi)安裝易清潔且?guī)в锌諝庾钄喙δ艿臍馑蛛x裝置l同外部排水系統(tǒng)的連接方式能防止微生物的侵入內(nèi)部資料

18、未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第七章廠房p設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)u軋蓋區(qū)域l設(shè)置單獨(dú)的軋蓋區(qū)域并設(shè)置適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置l不單獨(dú)設(shè)置應(yīng)證明軋蓋操作對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒有影響u運(yùn)行l(wèi)任何狀態(tài)下潔凈區(qū)應(yīng)確保對(duì)周圍低級(jí)別區(qū)的正壓l證明所用氣流方式不會(huì)導(dǎo)致污染風(fēng)險(xiǎn)并記錄l特別保護(hù)已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料和器具及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域l當(dāng)使用或生產(chǎn)某些致病性、劇毒、放射性、活病毒、活細(xì)菌的物料或產(chǎn)品時(shí)，空調(diào)凈化系統(tǒng)以防止有害物質(zhì)外溢。必要時(shí)設(shè)備及區(qū)域的排風(fēng)應(yīng)作去污染處理（排風(fēng)口安裝過濾器）內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第八章設(shè)備p基本情況：共基本情況：共7 7條條u第1、2稿為6

19、條，u現(xiàn)將第2稿非最終滅菌產(chǎn)品的過濾第九十三條“過濾器材質(zhì)要求”提前到此部分p管理要求管理要求u潔凈度l潔凈區(qū)空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)保持連續(xù)運(yùn)行l(wèi)停機(jī)后再次開啟，應(yīng)經(jīng)測(cè)試確認(rèn)潔凈度l設(shè)備維修潔凈度或無菌狀態(tài)遭到破壞，應(yīng)對(duì)該區(qū)域進(jìn)行必要的清潔、消毒或滅菌， 經(jīng)監(jiān)測(cè)合格方可生產(chǎn)操作內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第八章設(shè)備p管理要求管理要求u設(shè)備l盡可能在潔凈區(qū)外進(jìn)行操作、保養(yǎng)和維護(hù)l需滅菌的設(shè)備盡可能在完全裝配后進(jìn)行滅菌l關(guān)鍵設(shè)備(滅菌柜、空調(diào)凈化系統(tǒng)和工藝用水系統(tǒng)等)都必須驗(yàn)證并進(jìn)行計(jì)劃性維護(hù)l傳送帶不得在A/B級(jí)區(qū)與低級(jí)別潔凈區(qū)間穿越本身能連續(xù)滅菌的除外u無菌生產(chǎn)用的公用介質(zhì)

20、(壓縮空氣、氮?dú)?l經(jīng)過除菌過濾 l定期檢查的除菌過濾器和呼吸器的完整性內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第九章消毒p基本情況：共基本情況：共3 3條，均為條，均為3 3條沒變化條沒變化p管理要求管理要求u潔凈區(qū)清潔和消毒l一般情況消毒劑的種類應(yīng)多于一種 l紫外線殺菌效力有限不能替代化學(xué)消毒劑l定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況 l必要時(shí)用熏蒸方法降低潔凈區(qū)內(nèi)的微生物污染，l對(duì)熏蒸劑的殘留水平予以驗(yàn)證 u消毒劑lA/B級(jí)區(qū)使用無菌/經(jīng)無菌處理的消毒劑和清潔劑l配制的消毒劑和清潔劑應(yīng)存放清潔過的容器內(nèi)l監(jiān)測(cè)消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況 內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部

21、資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第十章生產(chǎn)管理p基本情況：共基本情況：共1515條條u第1稿16條，第2稿15條u刪除l第1稿“粉針劑的有效期不得超過生產(chǎn)所用無菌原料藥的有效期”l第1、2稿的“原水、制藥用水及水處理設(shè)施的化學(xué)和微生物污染狀態(tài)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)”u增加l必要時(shí)物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中包括細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查項(xiàng)目?jī)?nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第十章生產(chǎn)管理p無菌保證無菌保證u原則l生產(chǎn)的每個(gè)階段（包括滅菌前）應(yīng)采取措施降低污染l任何驗(yàn)證試驗(yàn)不能對(duì)生產(chǎn)造成不良影響l批次劃分應(yīng)明確注射劑：同一配制罐、一次配制、均質(zhì)產(chǎn)品；不同滅菌設(shè)備/同一滅菌設(shè)備分次滅菌，應(yīng)可追溯粉針劑：一批無

22、菌原料藥、同一連續(xù)生產(chǎn)周期、均質(zhì)產(chǎn)品凍干制劑：同一配制藥液、同一凍干設(shè)備、同一生產(chǎn)周期、均質(zhì)產(chǎn)品眼用制劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑：同一配制罐、一次配制、均質(zhì)產(chǎn)品內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第十章生產(chǎn)管理p無菌保證無菌保證u生產(chǎn)操作l減少潔凈區(qū)內(nèi)各種活動(dòng)，減少人員走動(dòng)l縮短藥液開始配制到滅菌/除菌過濾的時(shí)間，根據(jù)產(chǎn)品特性和貯存條件建立間隔時(shí)間l確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平，定期監(jiān)控，必要時(shí)，監(jiān)控?zé)嵩?細(xì)菌內(nèi)毒素u包材、容器和設(shè)備l潔凈區(qū)內(nèi)避免使用易脫落纖維的容器和物料，無菌生產(chǎn)中不得使用此類容器和物料l縮短包材、容器和設(shè)備的清洗、干燥和滅菌的間隔時(shí)間以及滅菌至使用的間隔

23、時(shí)間l最終清洗后包材、容器和設(shè)備應(yīng)避免被再次污染內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第十章生產(chǎn)管理p無菌保證無菌保證u包材、容器和設(shè)備l無菌生產(chǎn)用包材、容器、設(shè)備和物品應(yīng)滅菌通過雙扉滅菌柜進(jìn)行無菌生產(chǎn)區(qū)或其他方式進(jìn)行無菌生產(chǎn)區(qū)u制藥用水l應(yīng)符合注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 無菌原料藥的精制無菌藥品配制直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗A/B級(jí)區(qū)內(nèi)消毒劑和清潔劑的配制用水l必要時(shí)還應(yīng)監(jiān)測(cè)細(xì)菌內(nèi)毒素。應(yīng)保存監(jiān)測(cè)結(jié)果及所采取糾偏措施的相關(guān)記錄內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第十章生產(chǎn)管理p培養(yǎng)基的模擬試驗(yàn)培養(yǎng)基的模擬試驗(yàn)u驗(yàn)證頻次l首次每班次連續(xù)3次合格試驗(yàn)l通

24、常每班次半年進(jìn)行1次，每次至少一批l空氣凈化系統(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝和人員發(fā)生重大變更后重復(fù)進(jìn)行u條件l常規(guī)的生產(chǎn)中所有影響無菌結(jié)果的關(guān)鍵操作l生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)l生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的最差條件u批量較小的產(chǎn)品數(shù)量應(yīng)至少等于產(chǎn)品批量?jī)?nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第十章生產(chǎn)管理p培養(yǎng)基的模擬試驗(yàn)培養(yǎng)基的模擬試驗(yàn)u選擇適用的培養(yǎng)基l產(chǎn)品的劑型l培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度l培養(yǎng)基滅菌的適用性 u目標(biāo)是零污染 l灌裝數(shù)量少于5000支時(shí)，不得檢出污染品；l灌裝數(shù)量在5000至10000支時(shí)：有1支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗(yàn)有2支污染，需調(diào)查后進(jìn)行再驗(yàn)證l灌裝數(shù)量超過10000

25、支時(shí)：有1支污染，需調(diào)查有2支污染，需調(diào)查后進(jìn)行再驗(yàn)證l發(fā)生任何微生物污染時(shí)，均應(yīng)進(jìn)行調(diào)查內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第十一章滅菌工藝p基本情況：共基本情況：共9 9條條u第1稿8條，第2稿8條u增加l原 “最終滅菌”的術(shù)語，變成條款l滅菌方式各種滅菌方式都有適用范圍，必須與注冊(cè)批準(zhǔn)一致經(jīng)過驗(yàn)證u修改l必須采用物理檢測(cè)手段和生物指示劑驗(yàn)證滅菌效果l滅菌記錄作為產(chǎn)品放行的依據(jù)之一內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第十一章滅菌工藝p原則原則u最終滅菌l無菌藥品應(yīng)盡可能采用加熱方式進(jìn)行最終滅菌無菌保證水平（SAL）不得高于10-6濕熱滅菌F0值（標(biāo)準(zhǔn)

26、滅菌時(shí)間）應(yīng)大于8分鐘熱不穩(wěn)定產(chǎn)品，可用無菌生產(chǎn)操作/過濾除菌的替代方法流通蒸汽處理不屬于最終滅菌u其他滅菌方法l種類干熱離子輻射環(huán)氧乙烷除菌過濾內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第十一章滅菌工藝p驗(yàn)證驗(yàn)證u每年至少一次/設(shè)備重大變更再驗(yàn)證u驗(yàn)證l確認(rèn)滅菌設(shè)備腔室內(nèi)滅菌產(chǎn)品和物品的裝載方式l生物指示劑按供應(yīng)商要求保存和使用通過陽性確認(rèn)其質(zhì)量p滅菌滅菌u待滅菌物品須按規(guī)定的要求處理u滅菌工藝的設(shè)計(jì)應(yīng)保證滅菌要求u明確區(qū)分已滅菌和待滅菌產(chǎn)品標(biāo)簽內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第十二章滅菌方法p基本情況：共基本情況：共6 6條條u第1稿為兩章6個(gè)小章節(jié)共

27、26條，第2稿為兩章6個(gè)小章節(jié)共25條，內(nèi)容基本一致u目前將兩章合并，6個(gè)小章節(jié)變成相應(yīng)的6條p熱力滅菌熱力滅菌u采用自控和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)l應(yīng)能記錄系統(tǒng)及工藝運(yùn)行中出現(xiàn)的故障l應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證l有操作人員監(jiān)控l定期比對(duì)溫度顯示器與滅菌圖譜的數(shù)據(jù)內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第十二章滅菌方法p熱力滅菌熱力滅菌u溫度探頭l記錄的與控制溫度的分別設(shè)置，位置經(jīng)驗(yàn)證確認(rèn)l可用化學(xué)/生物指示劑監(jiān)控滅菌工藝,不得替代物理測(cè)試u滅菌記錄l每次滅菌均應(yīng)記錄滅菌過程的時(shí)間-溫度曲線l監(jiān)測(cè)每種裝載方式所需升溫時(shí)間l被滅菌產(chǎn)品/物品均達(dá)到設(shè)定溫度后開始計(jì)算滅菌時(shí)間u防止已滅菌產(chǎn)品/物品冷卻過程被污染l證明

28、生產(chǎn)過程中可剔除任何滲漏的產(chǎn)品/物品l接觸的冷卻介質(zhì)（液體/氣體）經(jīng)滅菌/除菌處理內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第十二章滅菌方法p濕熱滅菌濕熱滅菌u工藝監(jiān)測(cè)的參數(shù)：滅菌時(shí)間、溫度/壓力u設(shè)備要求l抽真空的滅菌器應(yīng)定期對(duì)腔室作檢漏測(cè)試l必要時(shí)記錄腔室底部排水口滅菌過程的溫度數(shù)據(jù)u包扎l被滅菌物品應(yīng)用合適的材料適當(dāng)包扎l所用材料和包扎方式應(yīng)有利于空氣排放、蒸汽穿透，并在滅菌后防止污染l在規(guī)定的溫度和時(shí)間內(nèi)，被滅菌物品所有部位均應(yīng)與滅菌介質(zhì)充分接觸內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第十二章滅菌方法p干熱滅菌干熱滅菌u設(shè)備要求l滅菌柜腔室內(nèi)的空氣應(yīng)循環(huán)并

29、保持正壓l進(jìn)入腔室的空氣應(yīng)經(jīng)高效過濾器過濾l高效過濾器應(yīng)經(jīng)完整性測(cè)試u用于除熱原l驗(yàn)證經(jīng)進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn)u干熱滅菌記錄l滅菌過程的溫度、時(shí)間l腔室內(nèi)、外壓差內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第十二章滅菌方法p輻射滅菌輻射滅菌u選擇原則l對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒有不理影響l符合中國藥典和注冊(cè)批準(zhǔn)u驗(yàn)證l確認(rèn)輻射劑量、輻射時(shí)間、包裝材質(zhì)、裝載方式l考察包裝密度變化對(duì)滅菌效果的影響u滅菌l劑量指示劑測(cè)定輻射劑量，生物指示劑附加手段l輻射指示片防止滅菌前后物品的混淆l應(yīng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)到總輻射劑量標(biāo)準(zhǔn)并有記錄內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第十二章滅菌方法p環(huán)氧乙

30、烷滅菌環(huán)氧乙烷滅菌u選擇原則：符合中國藥典和注冊(cè)批準(zhǔn)u驗(yàn)證l對(duì)產(chǎn)品不會(huì)造成破壞性影響l確認(rèn)包裝材質(zhì)和裝載方式對(duì)滅菌效果的影響l確認(rèn)排氣條件和時(shí)間確保殘留氣體及反應(yīng)產(chǎn)物降至設(shè)定的合格限度u滅菌l達(dá)到規(guī)定溫濕度條件后，盡快通入滅菌氣體l將適當(dāng)?shù)囊欢康纳镏甘緞┓旁诓煌恢帽O(jiān)測(cè)l滅菌后的物品存放在受控的通風(fēng)環(huán)境中內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第十二章滅菌方法p環(huán)氧乙烷滅菌環(huán)氧乙烷滅菌u記錄內(nèi)容l完成整個(gè)滅菌過程的時(shí)間l滅菌過程中腔室的壓力、溫度和濕度l環(huán)氧乙烷的濃度及總消耗量u納入批記錄l滅菌曲線l指示劑監(jiān)測(cè)結(jié)果內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝內(nèi)部資料未經(jīng)允許不得拷貝無菌制劑第十二章滅菌方法p非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌u選擇原則l可最終滅菌的產(chǎn)品不得以過濾除菌工藝替代最終滅菌工藝l可用0