化學(xué)制藥工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇

1、第二章第二章 藥物合成工藝藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇路線的設(shè)計(jì)和選擇 一、概述一、概述 n工藝路線工藝路線：一個(gè)化學(xué)合成藥物往往可通過(guò)多種不：一個(gè)化學(xué)合成藥物往往可通過(guò)多種不同的合成途徑制備，同的合成途徑制備，通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑稱(chēng)為該藥物的工藝路線合成途徑稱(chēng)為該藥物的工藝路線。n工藝研究的首要任務(wù)工藝研究的首要任務(wù)：在化學(xué)合成藥物的工藝研：在化學(xué)合成藥物的工藝研究中，首先是究中，首先是工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇，以確定一工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇，以確定一條經(jīng)濟(jì)而有效的生產(chǎn)工藝路線條經(jīng)濟(jì)而有效的生產(chǎn)工藝路線。 工藝路線設(shè)計(jì)與選擇的研究對(duì)象工藝路線設(shè)計(jì)與選擇的研究對(duì)象

2、： n在新藥研究的初期階段，對(duì)研究中新藥在新藥研究的初期階段，對(duì)研究中新藥（investigational drug，IND）的成本等經(jīng)濟(jì)問(wèn)）的成本等經(jīng)濟(jì)問(wèn)題考慮較少，化學(xué)合成工作一般以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模進(jìn)題考慮較少，化學(xué)合成工作一般以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模進(jìn)行。當(dāng)行。當(dāng)IND在臨床試驗(yàn)中顯示出優(yōu)異性質(zhì)之后，在臨床試驗(yàn)中顯示出優(yōu)異性質(zhì)之后，便要加緊進(jìn)行生產(chǎn)工藝研究，并根據(jù)社會(huì)的潛在便要加緊進(jìn)行生產(chǎn)工藝研究，并根據(jù)社會(huì)的潛在需求量確定生產(chǎn)規(guī)模。這時(shí)必須把藥物工藝路線需求量確定生產(chǎn)規(guī)模。這時(shí)必須把藥物工藝路線的工業(yè)化、最優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本放在首位。的工業(yè)化、最優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本放在首位。 （1）即將上市的新藥）即將上

3、市的新藥 （2）專(zhuān)利即將到期的藥物）專(zhuān)利即將到期的藥物 n藥物專(zhuān)利到期后，其它企業(yè)便可以仿制，藥物專(zhuān)利到期后，其它企業(yè)便可以仿制，藥物的價(jià)格將大幅度下降，成本低、價(jià)格藥物的價(jià)格將大幅度下降，成本低、價(jià)格廉的生產(chǎn)企業(yè)將在市場(chǎng)上具有更強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)廉的生產(chǎn)企業(yè)將在市場(chǎng)上具有更強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力，設(shè)計(jì)、選擇合理的工藝路線顯得尤為力，設(shè)計(jì)、選擇合理的工藝路線顯得尤為重要。重要。 （3）產(chǎn)量大、應(yīng)用廣泛的藥物）產(chǎn)量大、應(yīng)用廣泛的藥物 n某些活性確切老藥，社會(huì)需求量大、應(yīng)用某些活性確切老藥，社會(huì)需求量大、應(yīng)用面廣，如能設(shè)計(jì)、選擇更加合理的工藝路面廣，如能設(shè)計(jì)、選擇更加合理的工藝路線，簡(jiǎn)化操作程序、提高產(chǎn)品質(zhì)量、降低線，

4、簡(jiǎn)化操作程序、提高產(chǎn)品質(zhì)量、降低生產(chǎn)成本、減少環(huán)境污染，可為企業(yè)帶來(lái)生產(chǎn)成本、減少環(huán)境污染，可為企業(yè)帶來(lái)極大的經(jīng)濟(jì)效益和良好的社會(huì)效益。極大的經(jīng)濟(jì)效益和良好的社會(huì)效益。 二、藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)二、藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì) n（1）半合成半合成（semi synthesis）：）：由具有一定基本結(jié)構(gòu)由具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和物理處理過(guò)程制得復(fù)雜化合的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和物理處理過(guò)程制得復(fù)雜化合物的過(guò)程物的過(guò)程。n（2）全合成全合成（total synthesis）：）：以化學(xué)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的化以化學(xué)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的化工產(chǎn)品為起始原料，經(jīng)過(guò)一系列化學(xué)反應(yīng)和物理處理過(guò)程工產(chǎn)品為起始原料，

5、經(jīng)過(guò)一系列化學(xué)反應(yīng)和物理處理過(guò)程制得復(fù)雜化合物的過(guò)程制得復(fù)雜化合物的過(guò)程。 藥物合成工藝路線設(shè)計(jì)屬于有機(jī)合成化學(xué)中的藥物合成工藝路線設(shè)計(jì)屬于有機(jī)合成化學(xué)中的一個(gè)分支，從使用的原料來(lái)分，有機(jī)合成可分為全一個(gè)分支，從使用的原料來(lái)分，有機(jī)合成可分為全合成和半合成兩類(lèi)：合成和半合成兩類(lèi)： 合成路線的合成路線的設(shè)計(jì)策略設(shè)計(jì)策略也分為兩類(lèi)：也分為兩類(lèi)： n（1）由原料而定的合成策略由原料而定的合成策略：在由天然產(chǎn)：在由天然產(chǎn)物出發(fā)進(jìn)行半合成或合成某些化合物的衍物出發(fā)進(jìn)行半合成或合成某些化合物的衍生物時(shí)，通常根據(jù)原料來(lái)制定合成路線。生物時(shí)，通常根據(jù)原料來(lái)制定合成路線。n SMABCDE TM n（2）由產(chǎn)物

6、而定的合成策略由產(chǎn)物而定的合成策略：有目標(biāo)分子：有目標(biāo)分子作為設(shè)計(jì)工作的出發(fā)點(diǎn)，通過(guò)逆向變換，作為設(shè)計(jì)工作的出發(fā)點(diǎn)，通過(guò)逆向變換，直到找到合適的原料、試劑以及反應(yīng)為止，直到找到合適的原料、試劑以及反應(yīng)為止，是合成中最為常見(jiàn)的策略。這種是合成中最為常見(jiàn)的策略。這種逆合成逆合成（retrosynthesis）方法）方法，由，由E.J.Corey于于1964年正式提出。年正式提出。 n逆合成（逆合成（retrosynthesis）的過(guò)程是對(duì)目標(biāo)）的過(guò)程是對(duì)目標(biāo)分子進(jìn)行切斷（分子進(jìn)行切斷（disconnection），尋找合），尋找合成子（成子（synthon）及其合成等價(jià)物）及其合成等價(jià)物（synt

7、hetic equivalent）的過(guò)程。）的過(guò)程。 n切斷切斷（disconnection）：目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)剖析）：目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)剖析的一種處理方法，想象在的一種處理方法，想象在目標(biāo)分子中有價(jià)鍵被打目標(biāo)分子中有價(jià)鍵被打斷，形成碎片，進(jìn)而推出合成所需要的原料斷，形成碎片，進(jìn)而推出合成所需要的原料。 n切斷的方式有均裂和異裂兩種切斷的方式有均裂和異裂兩種，即切成自由基形即切成自由基形式或電正性、電負(fù)性形式，后者更為常用式或電正性、電負(fù)性形式，后者更為常用。n切斷的部位極為重要，原則是切斷的部位極為重要，原則是“能合的地方才能能合的地方才能切切”，合是目的，切是手段合是目的，切是手段，與，與200

8、余種常用的余種常用的有機(jī)反應(yīng)相對(duì)應(yīng)。有機(jī)反應(yīng)相對(duì)應(yīng)。 n合成子（合成子（synthon）：已切斷的分子的各）：已切斷的分子的各個(gè)組成單元，包括電正性、電負(fù)性和自由個(gè)組成單元，包括電正性、電負(fù)性和自由基形式?；问?。n合成等價(jià)物（合成等價(jià)物（synthetic equivalent）：具）：具有合成子功能的化學(xué)試劑，包括親電物種有合成子功能的化學(xué)試劑，包括親電物種和親核物種兩類(lèi)。和親核物種兩類(lèi)。 逆合成分析基本原則：逆合成分析基本原則： n每步都有合適又合理的反應(yīng)機(jī)理和合成每步都有合適又合理的反應(yīng)機(jī)理和合成方法；方法；n整個(gè)合成做到最大可能的簡(jiǎn)單化；整個(gè)合成做到最大可能的簡(jiǎn)單化；n有被認(rèn)可的（即

9、市場(chǎng)能夠供應(yīng)的）原料。有被認(rèn)可的（即市場(chǎng)能夠供應(yīng)的）原料。 例如除草劑莎稗磷的逆合成分析與合成路線例如除草劑莎稗磷的逆合成分析與合成路線: 逆合成分析：逆合成分析： 合成路線：合成路線： 逆合成方法的基本過(guò)程逆合成方法的基本過(guò)程： n（1）化合物結(jié)構(gòu)的宏觀判斷化合物結(jié)構(gòu)的宏觀判斷：找出基本結(jié)構(gòu)特：找出基本結(jié)構(gòu)特征，征，確定采用全合成或半合成策略確定采用全合成或半合成策略。n（2）化合物結(jié)構(gòu)的初步剖析化合物結(jié)構(gòu)的初步剖析：分清主要部分分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能團(tuán)），（基本骨架）和次要部分（官能團(tuán)），在通盤(pán)考在通盤(pán)考慮各官能團(tuán)的引入或轉(zhuǎn)化的可能性之后，慮各官能團(tuán)的引入或轉(zhuǎn)化的可能性之

10、后，確定目確定目標(biāo)分子的基本骨架標(biāo)分子的基本骨架，這是合成路線設(shè)計(jì)的，這是合成路線設(shè)計(jì)的重要基重要基礎(chǔ)礎(chǔ)。 n（3）目標(biāo)分子基本骨架的切斷目標(biāo)分子基本骨架的切斷：在確定目標(biāo)分：在確定目標(biāo)分子的基本骨架之后，子的基本骨架之后，對(duì)該骨架的第一次切斷對(duì)該骨架的第一次切斷，將，將分子骨架轉(zhuǎn)化為兩個(gè)大的合成子，分子骨架轉(zhuǎn)化為兩個(gè)大的合成子，第一次切斷部第一次切斷部位的選擇是整個(gè)合成路線的設(shè)計(jì)關(guān)鍵步驟位的選擇是整個(gè)合成路線的設(shè)計(jì)關(guān)鍵步驟。 n（4）合成等價(jià)物的確定與再設(shè)計(jì)合成等價(jià)物的確定與再設(shè)計(jì)：對(duì)所得到的：對(duì)所得到的合成子合成子選擇合適的合成等價(jià)物選擇合適的合成等價(jià)物，再，再以此為目標(biāo)分以此為目標(biāo)分子進(jìn)

11、行切斷子進(jìn)行切斷，尋找合成子與合成等價(jià)物。，尋找合成子與合成等價(jià)物。 n（5）重復(fù)上述過(guò)程，直至得到可購(gòu)得的原料）重復(fù)上述過(guò)程，直至得到可購(gòu)得的原料。n在化合物合成路線設(shè)計(jì)的過(guò)程中，除了上述的各在化合物合成路線設(shè)計(jì)的過(guò)程中，除了上述的各種構(gòu)建骨架的問(wèn)題之外，種構(gòu)建骨架的問(wèn)題之外，還涉及官能團(tuán)的引入、還涉及官能團(tuán)的引入、轉(zhuǎn)換和消除，官能團(tuán)的保護(hù)與去保護(hù)轉(zhuǎn)換和消除，官能團(tuán)的保護(hù)與去保護(hù)等；若系手等；若系手性藥物，還必須考慮性藥物，還必須考慮手性中心的構(gòu)建方法和在整手性中心的構(gòu)建方法和在整個(gè)工藝路線中的位置等個(gè)工藝路線中的位置等問(wèn)題。問(wèn)題。 合成路線設(shè)計(jì)的基本方法，是合成路線設(shè)計(jì)的基本方法，是逆合成

12、方法逆合成方法，即，即追溯追溯求源法求源法；在此基礎(chǔ)上，還有；在此基礎(chǔ)上，還有分子對(duì)稱(chēng)性法、模擬類(lèi)推分子對(duì)稱(chēng)性法、模擬類(lèi)推法、類(lèi)型反應(yīng)法法、類(lèi)型反應(yīng)法等。等。 n追溯求源法：從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其追溯求源法：從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過(guò)程一步一步逆向推導(dǎo)進(jìn)行尋源的思考化學(xué)合成過(guò)程一步一步逆向推導(dǎo)進(jìn)行尋源的思考方法，又稱(chēng)倒推法或逆向合成分析方法，又稱(chēng)倒推法或逆向合成分析 1、追溯求源法、追溯求源法 常見(jiàn)的切斷部位常見(jiàn)的切斷部位： n藥物分子中藥物分子中C-N、C-S、C-O等碳等碳-雜鍵雜鍵的部位，的部位，通常是該分子的通常是該分子的首先選擇切斷部位首先選擇切斷部位。n在在C

13、-C的切斷時(shí)，通常選擇與某些基團(tuán)相鄰或相的切斷時(shí)，通常選擇與某些基團(tuán)相鄰或相近的部位作為切斷部位近的部位作為切斷部位，由于該基團(tuán)的活化作用，由于該基團(tuán)的活化作用，是合成反應(yīng)容易進(jìn)行。是合成反應(yīng)容易進(jìn)行。n通常碳通常碳-雜鍵為易拆鍵，也易于合成。因此，雜鍵為易拆鍵，也易于合成。因此，先合先合成碳成碳-雜鍵，然后再建立碳雜鍵，然后再建立碳-碳鍵碳鍵。 例：抗真菌藥益康唑例：抗真菌藥益康唑 OClClClNNb(2-29)aOClClClNN(2-29)aa(2-31)NHN+HOClClClHOClClNN(2-30)ClCl+b(2-32)(2-29)b(2-31)+HOClClClClCl+N

14、HNOClClClClOClClClNN+(2-31)HOClClClOClClCl(2-33)ClClClOClNH2H2NClClNO2O2NFe/HCl1. NaNO2/HCl2. HCl/Cu2Cl2 (2-31)NHNHOClClClHOClClNN(2-30)OClClClNNClCl(2-29)OClClCl(2-33)NaBH4/CH3OH/CH3ONa2、分子對(duì)稱(chēng)法、分子對(duì)稱(chēng)法n對(duì)某些藥物或者中間體進(jìn)行結(jié)構(gòu)剖析時(shí)，常發(fā)現(xiàn)對(duì)某些藥物或者中間體進(jìn)行結(jié)構(gòu)剖析時(shí)，常發(fā)現(xiàn)存在分子對(duì)稱(chēng)性（存在分子對(duì)稱(chēng)性（molecular symmetry），具），具有分子對(duì)稱(chēng)性的化合物往往可由兩個(gè)相同

15、的分子有分子對(duì)稱(chēng)性的化合物往往可由兩個(gè)相同的分子經(jīng)化學(xué)合成反應(yīng)制得，或可以在同一步反應(yīng)中將經(jīng)化學(xué)合成反應(yīng)制得，或可以在同一步反應(yīng)中將分子的相同部分同時(shí)構(gòu)建起來(lái)。分子對(duì)稱(chēng)法也是分子的相同部分同時(shí)構(gòu)建起來(lái)。分子對(duì)稱(chēng)法也是藥物合成工藝路線設(shè)計(jì)中可采用的方法。藥物合成工藝路線設(shè)計(jì)中可采用的方法。n分子對(duì)稱(chēng)法的切斷部位：沿對(duì)稱(chēng)中心、對(duì)稱(chēng)軸、分子對(duì)稱(chēng)法的切斷部位：沿對(duì)稱(chēng)中心、對(duì)稱(chēng)軸、對(duì)稱(chēng)面切斷對(duì)稱(chēng)面切斷。 例如葉枯唑的逆合成分析例如葉枯唑的逆合成分析 3、模擬類(lèi)推法、模擬類(lèi)推法 n對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜、合成路線設(shè)計(jì)困難的藥物，可對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜、合成路線設(shè)計(jì)困難的藥物，可模擬類(lèi)似化合物的合成方法進(jìn)行合成路線設(shè)計(jì)模

16、擬類(lèi)似化合物的合成方法進(jìn)行合成路線設(shè)計(jì)。從初步的設(shè)想開(kāi)始，通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研，改進(jìn)他人尚從初步的設(shè)想開(kāi)始，通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研，改進(jìn)他人尚不完善的概念和方法來(lái)進(jìn)行藥物工藝路線設(shè)計(jì)。不完善的概念和方法來(lái)進(jìn)行藥物工藝路線設(shè)計(jì)。n模擬類(lèi)推法的要點(diǎn)在于適當(dāng)?shù)念?lèi)比和對(duì)有關(guān)化學(xué)模擬類(lèi)推法的要點(diǎn)在于適當(dāng)?shù)念?lèi)比和對(duì)有關(guān)化學(xué)反應(yīng)的了解。反應(yīng)的了解。 三、藥物合成工藝路線的評(píng)價(jià)與選擇三、藥物合成工藝路線的評(píng)價(jià)與選擇 n（1）化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)潔化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)潔，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡(jiǎn)短；要簡(jiǎn)短；n（2）所需的）所需的原輔材料品種少且易得原輔材料品種少且易得，并有，并有足夠數(shù)量的供足夠數(shù)量的供應(yīng)應(yīng)

17、；n（3）中間體容易提純中間體容易提純，質(zhì)量符合要求質(zhì)量符合要求，最好是多步反應(yīng)最好是多步反應(yīng)連續(xù)操作連續(xù)操作； 1、藥物合成工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、藥物合成工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)理想工藝路線的特點(diǎn)：理想工藝路線的特點(diǎn)： n（4）反應(yīng)在易于控制的條件下進(jìn)行反應(yīng)在易于控制的條件下進(jìn)行，如，如安全、安全、無(wú)毒無(wú)毒；n（5）設(shè)備條件要求不苛刻設(shè)備條件要求不苛刻；n（6）“三廢三廢”少且易于治理少且易于治理；n（7）操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離、純化易達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離、純化易達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；n（8）收率最佳、成本最低、經(jīng)濟(jì)效益最好收率最佳、成本最低、經(jīng)濟(jì)效益最好。 2、藥物合成工藝路線的選擇、藥物合成工藝路線的

18、選擇 n在化學(xué)合成藥物的工藝研究中常常遇到多條不同在化學(xué)合成藥物的工藝研究中常常遇到多條不同的合成路線，而每條合成路線中又由不同的化學(xué)的合成路線，而每條合成路線中又由不同的化學(xué)反應(yīng)組成，因此首先要了解化學(xué)反應(yīng)的類(lèi)型。反應(yīng)組成，因此首先要了解化學(xué)反應(yīng)的類(lèi)型。 1）化學(xué)反應(yīng)類(lèi)型的選擇）化學(xué)反應(yīng)類(lèi)型的選擇 “平頂型平頂型” 反應(yīng)和反應(yīng)和“尖頂型尖頂型”反應(yīng)反應(yīng) ( b )( a )最佳反應(yīng)條件 收率% 最佳反應(yīng)條件 收率% n尖頂型反應(yīng)來(lái)說(shuō)，反應(yīng)條件要求苛刻，稍有變化尖頂型反應(yīng)來(lái)說(shuō)，反應(yīng)條件要求苛刻，稍有變化就會(huì)使收率下降，副反應(yīng)增多；尖頂型反應(yīng)往往就會(huì)使收率下降，副反應(yīng)增多；尖頂型反應(yīng)往往與安全生

19、產(chǎn)技術(shù)、與安全生產(chǎn)技術(shù)、“三廢三廢”防治、設(shè)備條件等密防治、設(shè)備條件等密切相關(guān)。切相關(guān)。n工業(yè)生產(chǎn)傾向采用工業(yè)生產(chǎn)傾向采用“平頂型平頂型”類(lèi)型反應(yīng)類(lèi)型反應(yīng)，工藝操，工藝操作條件要求不甚嚴(yán)格，稍有差異也不至于嚴(yán)重影作條件要求不甚嚴(yán)格，稍有差異也不至于嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率，可減輕操作人員的勞動(dòng)強(qiáng)度。響產(chǎn)品質(zhì)量和收率，可減輕操作人員的勞動(dòng)強(qiáng)度。 2）合成步驟和總收率）合成步驟和總收率 n理想的藥物合成工藝路線應(yīng)具備合成步驟少，操理想的藥物合成工藝路線應(yīng)具備合成步驟少，操作簡(jiǎn)便，設(shè)備要求低，各步收率較高等特點(diǎn)。作簡(jiǎn)便，設(shè)備要求低，各步收率較高等特點(diǎn)。 n“直線方式直線方式”和和“匯聚方式匯聚方式”

20、DCBA-B-C-DA-B-CA-BAA-B-C-D-EE直線方式直線方式A-B-C-D-E-F-G-H-I-JD-E-F-G-H-I-JA-B-C D-E-F G-H-I-JA, B, C D, E, F G, H, I, J 匯聚方式匯聚方式總收率比較總收率比較:A-B-CA-B-C-D-E-F-G-H-I-JA + B A-BC90 %90 %90 %90 %A-B-C-DA-B-C-D-EA-B-C-D-E-FA-B-C-D-E-F-GA-B-C-D-E-F-G-HA-B-C-D-E-F-G-H-I90 %90 %90 %90 %90 %DEFGHJI“直線方式直線方式”的總收率的總收

21、率: 總收率為總收率為(0.90)9 x 100% = 38.74% A-B-CA-B-C-D-E-F-G-H-I-J D-E-F G-H-I-JA + B A-BCD + EG + HG-HIG-H-IJD-EF90 %90 %90 %90 %90 %90 %90 %90 %90 %D-E-F-G-H-I-J僅有僅有5步連續(xù)反應(yīng)，總收率為步連續(xù)反應(yīng)，總收率為(0.90)5 x 100% = 59.05% “匯聚方式匯聚方式”的總收率的總收率: (2-108)(2-106)NOH3CH3CHNOH3CH3COCH3NOH3CH3CHONNOH3CH3CSO2NH2HONNOH3CH3CSO2C

22、lHONNOH3CH3COHOOHONSNOC2H5NOH3CH3CCH3HOHOOHONSNNCH3OC2H5OOCH3OC2H5OOCH3CH3OC2H5OCH3CNOH(C2H5)2SO4/K2CO3NaCN/NaHSO45%Pd-C/HCOONH4Na2CO3PhCH2CH2NCO (2-107)ClSO3HNH3ClCOOC2H5NH2CH385.0%65.0%80.0%85.0%68.0%78.0%67.2% 格列美脲的合成格列美脲的合成 ：除：除-苯乙基異氰酸酯（苯乙基異氰酸酯（2-107）和反式）和反式-4-甲甲基環(huán)己胺（基環(huán)己胺（2-108）的制備與參加反應(yīng)具有）的制備與參加

23、反應(yīng)具有“匯聚方式匯聚方式”的特征的特征外，基本屬于外，基本屬于“直線方式直線方式”裝配，裝配，9步反應(yīng)的總收率為步反應(yīng)的總收率為13.3%3）原輔材料供應(yīng)）原輔材料供應(yīng) n選擇工藝路線，首先應(yīng)了解每一條合成路線所用選擇工藝路線，首先應(yīng)了解每一條合成路線所用的各種原輔材料的來(lái)源、規(guī)格和供應(yīng)情況，其的各種原輔材料的來(lái)源、規(guī)格和供應(yīng)情況，其基基本要求是利用率高、價(jià)廉易得；本要求是利用率高、價(jià)廉易得；n必須對(duì)不同合成路線所需的原料和試劑作全面地必須對(duì)不同合成路線所需的原料和試劑作全面地了解，包括理化性質(zhì)、相類(lèi)似反應(yīng)的收率、操作了解，包括理化性質(zhì)、相類(lèi)似反應(yīng)的收率、操作難易以及市場(chǎng)來(lái)源和價(jià)格等。難易以

24、及市場(chǎng)來(lái)源和價(jià)格等。 4）原輔材料更換和合成步驟改變）原輔材料更換和合成步驟改變 n對(duì)于相同的合成路線或同一個(gè)化學(xué)反應(yīng)，若能因地制宜地對(duì)于相同的合成路線或同一個(gè)化學(xué)反應(yīng)，若能因地制宜地更改原輔材料或改變合成步驟，雖然得到的產(chǎn)物是相同的，更改原輔材料或改變合成步驟，雖然得到的產(chǎn)物是相同的，但收率、勞動(dòng)生產(chǎn)率和經(jīng)濟(jì)效果會(huì)有很大的差別。但收率、勞動(dòng)生產(chǎn)率和經(jīng)濟(jì)效果會(huì)有很大的差別。更換原更換原輔材料和改變合成步驟常常是選擇工藝路線的重要工作之輔材料和改變合成步驟常常是選擇工藝路線的重要工作之一，也是制藥企業(yè)同品種間相互競(jìng)爭(zhēng)的重要內(nèi)容一，也是制藥企業(yè)同品種間相互競(jìng)爭(zhēng)的重要內(nèi)容。不僅是。不僅是為了獲得高收

25、率和提高競(jìng)爭(zhēng)力，而且有利于將排出廢物減為了獲得高收率和提高競(jìng)爭(zhēng)力，而且有利于將排出廢物減少到最低限度，消除污染，保護(hù)環(huán)境。少到最低限度，消除污染，保護(hù)環(huán)境。 5）反應(yīng)次序的合理安排）反應(yīng)次序的合理安排n在多步農(nóng)藥合成反應(yīng)中，合理安排反應(yīng)次序可以降低成本、在多步農(nóng)藥合成反應(yīng)中，合理安排反應(yīng)次序可以降低成本、縮短生產(chǎn)周期，其縮短生產(chǎn)周期，其基本原則基本原則為：為：n產(chǎn)率低的反應(yīng)盡量安排在前面產(chǎn)率低的反應(yīng)盡量安排在前面。如果將產(chǎn)率低的安排在。如果將產(chǎn)率低的安排在后面，則前面產(chǎn)率高的反應(yīng)產(chǎn)物作為后一步的原料將會(huì)有后面，則前面產(chǎn)率高的反應(yīng)產(chǎn)物作為后一步的原料將會(huì)有更大的損失，合成成本將提高。更大的損失，

26、合成成本將提高。n先難后易先難后易。難度大的反應(yīng)排在前面進(jìn)行，可以提高合成。難度大的反應(yīng)排在前面進(jìn)行，可以提高合成效果。效果。n原料價(jià)格高的反應(yīng)盡量安排在后面原料價(jià)格高的反應(yīng)盡量安排在后面。價(jià)格高的原料使用。價(jià)格高的原料使用的越晚，將使合成總成本越低。的越晚，將使合成總成本越低。 四、化學(xué)合成藥物的工藝研究四、化學(xué)合成藥物的工藝研究 n在藥物合成在藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇之后工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇之后，接下來(lái)接下來(lái)要進(jìn)行工藝條件研究要進(jìn)行工藝條件研究。 n一個(gè)藥物的合成一個(gè)藥物的合成工藝路線工藝路線通?？捎扇舾蓚€(gè)通?？捎扇舾蓚€(gè)合成工合成工序序組成，每個(gè)合成工序包含若干個(gè)組成，每個(gè)合成工序包含

27、若干個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)化學(xué)單元反應(yīng)，每個(gè)單元反應(yīng)又包括反應(yīng)和后處理兩部分每個(gè)單元反應(yīng)又包括反應(yīng)和后處理兩部分，后處后處理是產(chǎn)物的分離、精制的物理處理過(guò)程理是產(chǎn)物的分離、精制的物理處理過(guò)程，只有經(jīng)，只有經(jīng)過(guò)適當(dāng)而有效的后處理才能得到符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的過(guò)適當(dāng)而有效的后處理才能得到符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥物。藥物。 n在合成工藝上多傾向于在同一反應(yīng)器中，在合成工藝上多傾向于在同一反應(yīng)器中，連續(xù)地加入原輔材料，以進(jìn)行一個(gè)以上的連續(xù)地加入原輔材料，以進(jìn)行一個(gè)以上的化學(xué)單元反應(yīng)，成為一個(gè)合成工序；即化學(xué)單元反應(yīng)，成為一個(gè)合成工序；即多多個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)合并成一個(gè)合成工序的生個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)合并成一個(gè)合成工序的生產(chǎn)工藝，習(xí)稱(chēng)為

28、產(chǎn)工藝，習(xí)稱(chēng)為“一勺燴一勺燴”工藝工藝。 化學(xué)反應(yīng)的化學(xué)反應(yīng)的內(nèi)因和外因內(nèi)因和外因n主要是指反應(yīng)物和反應(yīng)試劑分子中原子的結(jié)合狀主要是指反應(yīng)物和反應(yīng)試劑分子中原子的結(jié)合狀態(tài)、鍵的性質(zhì)、立體結(jié)構(gòu)、官能團(tuán)的活性，各種態(tài)、鍵的性質(zhì)、立體結(jié)構(gòu)、官能團(tuán)的活性，各種原子和官能團(tuán)之間的相互影響及物化性質(zhì)等，原子和官能團(tuán)之間的相互影響及物化性質(zhì)等，是是設(shè)計(jì)和選擇藥物合成工藝路線的理論依據(jù)設(shè)計(jì)和選擇藥物合成工藝路線的理論依據(jù)。 1、化學(xué)反應(yīng)的、化學(xué)反應(yīng)的內(nèi)因內(nèi)因2、化學(xué)反應(yīng)的外因、化學(xué)反應(yīng)的外因n即即反應(yīng)條件反應(yīng)條件，也就是各種化學(xué)反應(yīng)的一些共同點(diǎn)：配料比、，也就是各種化學(xué)反應(yīng)的一些共同點(diǎn)：配料比、反應(yīng)物的濃度與

29、純度、加料次序、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度與反應(yīng)物的濃度與純度、加料次序、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度與壓力、溶劑、催化劑、壓力、溶劑、催化劑、pH值、設(shè)備條件，以及反應(yīng)終點(diǎn)值、設(shè)備條件，以及反應(yīng)終點(diǎn)控制、產(chǎn)物分離與精制、產(chǎn)物質(zhì)量監(jiān)控等等。在各種化學(xué)控制、產(chǎn)物分離與精制、產(chǎn)物質(zhì)量監(jiān)控等等。在各種化學(xué)反應(yīng)中，反應(yīng)條件變化很多，千差萬(wàn)別，但又相輔相成或反應(yīng)中，反應(yīng)條件變化很多，千差萬(wàn)別，但又相輔相成或相互制約。有機(jī)反應(yīng)大多比較緩慢，且副反應(yīng)很多，因此，相互制約。有機(jī)反應(yīng)大多比較緩慢，且副反應(yīng)很多，因此，反應(yīng)速率和生成物的分離、純化等常常成為化學(xué)合成藥物反應(yīng)速率和生成物的分離、純化等常常成為化學(xué)合成藥物工藝研究中的難題工藝研究中的難題。 反應(yīng)條件和影響因素反應(yīng)條件和影響因素: n（1）配料比配料比：參與反應(yīng)的各物料之間物質(zhì)量的：參與反應(yīng)的各物料之間物質(zhì)量的比例稱(chēng)為配料比（也稱(chēng)投料比）。通常物料量以比例稱(chēng)為配料比（也稱(chēng)投料比）。通常物料量以摩爾為單位，則稱(chēng)為物料的摩爾比。摩爾為單位，則稱(chēng)為物料的