高尿酸血癥-優(yōu)立通

1、目錄高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)理、診斷標(biāo)準(zhǔn)高尿酸血癥與腎臟病的相關(guān)性優(yōu)立通強(qiáng)效降低尿酸值、安全達(dá)標(biāo)高尿酸血癥痛風(fēng)患者藥物治療一線選擇 血清尿酸值 年發(fā)病率 5年發(fā)病率 10 mg/dl 70% 30% 800 mg/24 h為生成過(guò)多分組及處理： - Feb 40 mg 組： 秋水仙堿0.3 mg bid；Feb 40 mg qd po - Feb 80 mg 組： 秋水仙堿0.3 mg bid；Feb 80 mg qd po - Feb 120 mg 組： 秋水仙堿0.3 mg bid；Feb 120 mg qd po - Placebo組： 秋水仙堿0.3 mg bid；安慰劑口服觀察指標(biāo)：考察非

2、布司他治療期間降低及維持尿酸水平6.0 mg/dl 情況非布司他非布司他不同劑量在不同類別患者降低血尿酸值均療效顯著不同劑量在不同類別患者降低血尿酸值均療效顯著l n：達(dá)標(biāo)數(shù)：達(dá)標(biāo)數(shù) N：受試數(shù)：受試數(shù)l 非布司他非布司他3個(gè)劑量組無(wú)個(gè)劑量組無(wú)論對(duì)于分泌減少還是生論對(duì)于分泌減少還是生成增加的患者，都能有成增加的患者，都能有效降尿酸效降尿酸l 非布司他降尿酸效果具非布司他降尿酸效果具有一定劑量相關(guān)性有一定劑量相關(guān)性非布司他非布司他對(duì)于不同類型的高尿酸血癥患者均療效顯著對(duì)于不同類型的高尿酸血癥患者均療效顯著l 在排泄不良型的患者中在排泄不良型的患者中使用非布司他，絕對(duì)值使用非布司他，絕對(duì)值上，血尿

3、酸均值下降的上，血尿酸均值下降的幅度更大幅度更大l 非布司他非布司他3個(gè)劑量組無(wú)個(gè)劑量組無(wú)論對(duì)于分泌減少還是生論對(duì)于分泌減少還是生成增加的患者，都能有成增加的患者，都能有效降尿酸效降尿酸目前市場(chǎng)上降尿酸藥物的不足別嘌醇促尿酸劑腎功能損害+腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)+需要1日多次服用+藥物相互作用+尿酸值達(dá)標(biāo)率不高+致命性的副作用，過(guò)敏等+非選擇性的酶抑制作用+痛風(fēng)治療史上的突破2013年1960年2008年1967年1950年13世紀(jì)2009年FDA批準(zhǔn)：非布司他片上市2013年6月26日 2004年初在日本申請(qǐng)上市 2008年10月歐洲EMEA 上市 2009年2月美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市 2012ACR指南推

4、薦高尿酸血癥治療一線用藥。非布司他 u 非布司他（Febuxostat）由日本帝人公司研發(fā)，為新一代黃嘌呤氧化酶抑制劑u 美國(guó)FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥用于痛風(fēng)高尿酸血癥治療u 高尿酸血癥、痛風(fēng)患者藥物治療的一線用藥u 痛風(fēng)性腎病的首選藥物 2012ACR首選抑制尿酸合成藥物 2012ACR指南推薦首選降尿酸藥物 黃嘌呤氧化酶抑制劑 - 非布司他（非布索坦，febuxostat） （A） - 別嘌呤醇（A）2012，ACR痛風(fēng)臨床診治指南嘌呤合成過(guò)程嘧啶合成過(guò)程PNP：嘌呤核苷磷酸化酶-參與嘌呤代謝產(chǎn)生鳥(niǎo)嘌呤OMPDC：乳清酸核苷酸脫羧酶-參與嘧啶代謝合成DNAXO：黃嘌呤氧化酶-產(chǎn)生尿酸次黃嘌呤黃嘌

5、呤尿 酸別嘌醇非布司他PNP:嘌呤核苷磷酸化酶OMPDC:乳清酸核苷酸脫羧酶XO:黃嘌呤氧化酶XO:黃嘌呤氧化酶(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-) 作用機(jī)制不同于別嘌呤醇的、新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑 對(duì)黃嘌呤氧化酶(XO)高度選擇性抑制 不影響其它嘌呤、嘧啶合成和代謝 不良反應(yīng) 非布司他NNNHNOH別嘌醇別嘌醇 作用機(jī)制同時(shí)抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶(XO) 高效抑制，具有強(qiáng)力降低尿酸的作用； 小劑量即可發(fā)揮較高活性，相對(duì)安全。 全有效，無(wú)需調(diào)整劑量，且耐受性良好 對(duì)于不適合于別嘌呤醇治療的患者療效確切，且安全，耐受性良好不同于別嘌呤醇的、新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑還原型XO氧化

6、型XO黃嘌呤氧化酶XO非布司他(-)(-)別嘌醇(-)鉬蝶呤中心自氧化藥代動(dòng)力學(xué) 吸收：生物利用度47%。食物不影響其降尿血酸效果 分布：血漿蛋白結(jié)合率99.2 半衰期 ：58h 代謝：藥物主要經(jīng)肝臟代謝 排泄：非布司他通過(guò)肝臟和腎臟途徑進(jìn)行消除。代謝后的非活性物質(zhì)49%通過(guò)腎臟排泄、45%經(jīng)過(guò)糞便排泄，屬于多途徑排泄合并有腎功能不全患者治療思考抑制尿酸生成藥（非布司他）抑制尿酸生成藥別嘌醇促進(jìn)尿酸排泄藥別嘌醇和苯溴馬隆合用輕中度腎功能不全患者通常無(wú)需減少劑量，重度腎功能不全患者慎重給藥使用劑量減量避免重度不良反應(yīng)事件*效果減弱因?yàn)槟I功能低下輕中度腎功能不全患者通常無(wú)需減少劑量，重度腎功能不全

7、患者慎重給藥*骨髓抑制（粒細(xì)泡減少癥、再生不良性貧血、皮膚過(guò)敏反應(yīng)，肝功能損害？根據(jù)腎功能，別嘌醇的使用劑量參考Ccr50ml/分100-300/日30ml/分Ccr50ml/分100mg/日Ccr30ml/分50mg/日血液透析患者透析結(jié)束時(shí)100mg腹膜透析患者50mg/日血液中羥基嘌呤安全濃度范圍20ug/ml日本高尿酸血癥.痛風(fēng)治療指南（第2版）使用促尿酸排泄藥物適用范圍 尿酸排泄低下型 因?yàn)楦弊饔靡蛩夭缓糜靡种颇蛩岷铣伤幰种颇蛩嵘伤幬镞m用范圍 尿酸產(chǎn)生過(guò)多型 尿路結(jié)石既往史患者 輕中度腎功能不全患者 因?yàn)楦弊饔貌荒苁褂么倌蛩崤判顾幋倌蛩崤判顾巹e嘌醇非布司他尿中尿酸排泄量尿路結(jié)石的可

8、能性副作用的可能性給予排泄低下型患者給藥的話血液中羥基嘌呤濃度受腎功能影響很少如果給予尿酸產(chǎn)生過(guò)多患者給藥別嘌呤醇肝臟代謝肝臟代謝非布司他腎臟尿中排泄糞中排泄尿中排泄腎臟排泄路徑：別嘌呤醇是在肝臟代謝后成為活性產(chǎn)物-羥基嘌呤，只通過(guò)腎臟排泄，是單途徑排泄。所以，腎功能不全的患者需要調(diào)整劑量。排泄路徑：非布司他是在肝臟代謝后成為非活性產(chǎn)物，通過(guò)膽汁和腎臟排泄，是多途徑排泄。包括糞便和尿，所以輕、中度肝、腎功能不全患者，無(wú)需調(diào)整劑量。非布司他腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量隨機(jī), 雙盲，多中心研究題目類型方法結(jié)論出處II期臨床研究隨機(jī), 雙盲，多中心研究153例尿酸值例尿酸值8.0mg/dL的痛風(fēng)的痛風(fēng)

9、患者，隨機(jī)分為非布司他組（患者，隨機(jī)分為非布司他組（40， 80或或120 mg）及安慰劑組）及安慰劑組降血尿酸非布司他各劑量組降血尿酸非布司他各劑量組VS安慰劑安慰劑組，均有顯著性差異組，均有顯著性差異(P0.001 )。非布司他強(qiáng)效、快速降低血尿酸。Becker et al.Arthritis Rheum.2005;52:916-923FOCUS研究 II期臨床試驗(yàn)隨機(jī)開(kāi)放實(shí)驗(yàn)116例痛風(fēng)患者，為期例痛風(fēng)患者，為期5年的開(kāi)放年的開(kāi)放性研究，考察非布司他治療期間降性研究，考察非布司他治療期間降低及維持尿酸水平低及維持尿酸水平6.0 mg/dl 情況情況非布司他非布司他 80mg或或120mg

10、/d時(shí)，時(shí)，93%患者維持患者維持UA非布非布司他司他 40mg別嘌呤醇別嘌呤醇(300/200mg)對(duì)于輕度/中度腎功能不全的患者，非布司他與別嘌呤醇相比，非布司他強(qiáng)效安全。Becker et al. Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R63非布司他具有腎臟保護(hù)作用，可抑制氧化壓力 血肌酐、尿白蛋白、胱抑素C和氧化LDL在非布司他組顯著下降。Sezai A, Soma M, Nakata K, Hata M, Yoshitake I, Wakui S, et al. Comparison of febuxostat and allopurinol f

11、or hyperuricemia in cardiac surgery patients (NU-FLASH Trial). Circulation journal : official journal of the Japanese Circulation Society. 2013;77(8):2043-9. Epub 2013/05/17.FOCUS的事后分析：非布司他治療的患者， sUA每降低1 mg/dL，eGFR相對(duì)于未治療情況下，能改善1 mL/min。Whelton A, Macdonald PA, Zhao L, Hunt B, Gunawardhana L. Renal f

12、unction in gout: long-term treatment effects of febuxostat. Journal of clinical rheumatology : practical reports on rheumatic & musculoskeletal diseases. 2011;17(1):7-13. Epub 2010/12/21.非布司他：腎臟保護(hù)作用歐洲指南推薦非布司他是治療痛風(fēng)的新選擇非布司他，也是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，具有不同于別嘌醇的作用機(jī)制，對(duì)于輕中度腎臟或肝臟損害的患者來(lái)說(shuō)，劑量不需改變非布司他40 mg對(duì) 80 mg 和120 mg 均

13、有長(zhǎng)效Hamburger M, et al. Postgrad Med. 2011 Nov;123(6 Suppl 1):3-36. 2011年年 EULAR指南建議：指南建議： 美國(guó)指南推薦非布司他是治療痛風(fēng)的新選擇Khanna D, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Oct;64(10):1431-46. 2012年年 ACR指南建議：指南建議：推薦非布司他作為痛風(fēng)患者的推薦非布司他作為痛風(fēng)患者的 一線降尿酸療法（一線降尿酸療法（ULT）藥物）藥物2012ACR指南ULT治療方案選擇降尿酸藥物治療方案一線：一線：XOI包括別嘌醇及非布司他包

14、括別嘌醇及非布司他促尿酸排泄藥聯(lián)合用藥尿酸酶普瑞凱希(peglotiease)2012年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）Arthritis Care Res 2012，64（10）：1431&1447 優(yōu)立通榮獲“國(guó)家仿制藥重大專項(xiàng)”基金 優(yōu)立通擁有“非布司他的晶型及制備方法”的發(fā)明專利40年來(lái)FDA首個(gè)批準(zhǔn)用于治療高尿酸血癥痛風(fēng)的新藥作用機(jī)制新穎全新高效的選擇性XO抑制劑抗痛風(fēng)療效更強(qiáng) 大樣本臨觀證明療效優(yōu)于別嘌醇，安全性高患者依從性高一天一次、服用方便 非布司他-高尿酸血癥.痛風(fēng)治療首選國(guó)際指南推薦非布司他作為痛風(fēng)患者藥物治療一線用藥優(yōu)立通高尿酸血癥、痛風(fēng)患者治療方案一般開(kāi)始劑量40mg，每日一次

15、如果2周后，血尿酸水平仍不低于6mg/dl，建議劑量增至80mg，每日一次最大使用劑量120mg/天此劑量對(duì)血尿酸水平較高的患者效果好不受進(jìn)餐和食物限制溫開(kāi)水送服增加劑量每次一般間隔12周調(diào)整一次根據(jù)需要，可根據(jù)血尿酸監(jiān)測(cè)結(jié)果增加劑量秋水仙堿或非甾體類藥物聯(lián)合預(yù)防治療6-8周優(yōu)立通（非布司他片）簡(jiǎn)明處方資料【藥品名稱】 通用名稱：非布司他片 英文名稱： Febuxostat Tablets 【適 應(yīng) 癥】 適用于痛風(fēng)患者高尿酸血癥的長(zhǎng)期治療。 【用法用量】 非布司他片的口服推薦劑量為40 mg 或80 mg，每日一次。 特殊人群： 肝功能不全者：輕、中度的肝功能不全（Child-PughA、B級(jí)）的患者無(wú)需改變劑量 腎功能不全者：輕、中度的腎功能不全（Clcr30-89ml/min）的患者無(wú)需改變劑量?！静涣挤磻?yīng)】不