環(huán)孢素與他克莫司對(duì)比

1、環(huán)孢素與他克莫司的區(qū)別環(huán)孢素與他克莫司的區(qū)別藥學(xué)部藥學(xué)部 臨床藥學(xué)臨床藥學(xué)內(nèi)容提要內(nèi)容提要 藥理學(xué)藥理學(xué) 藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué) 不良反應(yīng)（腎毒性）不良反應(yīng)（腎毒性） 血藥濃度監(jiān)測(cè)血藥濃度監(jiān)測(cè)藥理作用藥理作用環(huán)孢素A （cyclosporin A，CsA）他克莫司/FK506（tacrolimus）環(huán)孢菌素是從土壤中分離出來(lái)的真菌(多孢木霉菌)分泌的11個(gè)氨基酸組成的環(huán)形肽。他克莫司是從鏈霉菌屬(筑波鏈霉菌)分離出來(lái)的一種大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑。環(huán)孢素環(huán)孢素A A和他克莫司屬和他克莫司屬鈣調(diào)磷酸酶鈣調(diào)磷酸酶( (calcineurincalcineurin，CnCn) )抑制劑抑制劑。環(huán)孢素作用機(jī)

2、制環(huán)孢素選擇性、可逆性抑制IL-2介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞增殖,主要作用在免主要作用在免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)期，即疫反應(yīng)的誘導(dǎo)期，即抗原識(shí)別和克抗原識(shí)別和克隆增殖階段隆增殖階段，對(duì)細(xì)胞免疫和胸腺依，對(duì)細(xì)胞免疫和胸腺依賴性抗原的賴性抗原的體液免疫體液免疫有較有較高的選擇性抑制作用?？乖岢始?xì)胞抗原提呈細(xì)胞T輔助細(xì)胞輔助細(xì)胞CD4供體供體 HLAIL-1IL-2T輔助細(xì)胞輔助細(xì)胞CD4T輔助細(xì)胞輔助細(xì)胞CD8IL-2受體受體IL-2受體受體IL-4,5,6受體受體IL-4,5,6CD4CD8B 細(xì)胞細(xì)胞B 細(xì)胞細(xì)胞CD4CD8B 細(xì)胞細(xì)胞補(bǔ)體激活補(bǔ)體激活腎腎 臟臟免疫反應(yīng)的激活和擴(kuò)增免疫反應(yīng)的激活和擴(kuò)增細(xì)胞免疫細(xì)

3、胞免疫體液免疫體液免疫IL-2Buurman WA et al. J Immuol. 1986;136:4035-4039Morris PJ. Cyclosporine. In: Morris PJ, ed. Kidney transplantation: Principles and Practice. 3rd ed 1988:285-317他克莫司的免疫作用機(jī)制他克莫司的免疫作用機(jī)制T細(xì)胞受體細(xì)胞受體細(xì)胞外細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)T細(xì)胞細(xì)胞細(xì)胞核細(xì)胞核離子離子通道通道信號(hào)信號(hào)IL-2基因基因脫磷酸作用脫磷酸作用他克莫司免疫作用機(jī)制：他克莫司免疫作用機(jī)制：FK506-FKBP12FK506-FKB

4、P12復(fù)合物通過(guò)抑復(fù)合物通過(guò)抑制鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白磷酸酶制鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白磷酸酶抑制活化抑制活化T T細(xì)胞核因子細(xì)胞核因子(NF-AT)(NF-AT)活性，從而降低活性，從而降低IL-2IL-2的轉(zhuǎn)錄水平，的轉(zhuǎn)錄水平，抑制抑制T T細(xì)胞活化而發(fā)揮免疫抑制作用細(xì)胞活化而發(fā)揮免疫抑制作用Lancet 1997; 349:330Drugs 2003; 63:1247-1297FK506FK506能抑制能抑制B B細(xì)胞（抑制細(xì)胞（抑制IL-10 IL-10 、IL-8IL-8） CsA FKCsA FK免疫抑制作用：免疫抑制作用： 抑制強(qiáng)度 IL2抑制作用 對(duì)CD4的作用 對(duì)CD8的作用 對(duì)對(duì)IL1

5、0IL10的作用的作用 - - 對(duì)對(duì)TGFTGF 的作用的作用: : 提高提高TGFTGF - - 抑制抑制TGFTGF 受體受體 - - IL-10免疫增強(qiáng)作用*活化IL-2非依賴性T細(xì)胞的活性;*提高B細(xì)胞的功能,使抗體產(chǎn)生增加;*增加CD8+ T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性。*急性排異腎組織中IL-10表達(dá)增加。*給予外源性IL-10可以加重移植物排異反應(yīng)，而用IL-10抗體 則能明顯延長(zhǎng)移植物的存活時(shí)間。*SLE患者外周血IL-10分泌細(xì)胞數(shù)明顯較正常人多;*SLE活動(dòng)時(shí)，血清中IL-10水平明顯增高;*動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)給予外源性IL-10能誘發(fā)SLE;*NZB/W小鼠給予抗IL-10抗體能預(yù)防S

6、LE的發(fā)生。*TGF-增加細(xì)胞外基質(zhì)蛋白合成，減少其正常降解。 基底膜成分（型膠原、硫酸肝素） 間質(zhì)基質(zhì)成分（型膠原、纖連蛋白）*TGF-促進(jìn)ECM積聚通過(guò)激活基質(zhì)降解抑制酶(TIMPs、PAI) 抑制基質(zhì)降解酶的活性（MMPs、PA）。*TGF-抑制上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)。 對(duì)腎小球系膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞，TGF-具有雙重作用， 高濃度是抑制細(xì)胞增殖，低濃度時(shí)促進(jìn)細(xì)胞增生。*TGF-誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為可以產(chǎn)生大量ECM的肌 成纖維細(xì)胞。他克莫斯 vs CsA*FK506能更有效地抑制IL-10的產(chǎn)生。*CsA刺激TGF-的產(chǎn)生,FK506抑制TGF-的產(chǎn)生。*FK506免疫抑制作用是C

7、sA的100倍。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)他克莫司/MTX抗II-IVGvHD優(yōu)于CsA/MTX納入研究的質(zhì)量等級(jí)均較高藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)脂溶性，脂溶性，經(jīng)胃腸經(jīng)胃腸道吸收；空腹時(shí)道吸收；空腹時(shí)吸收速率和程度最大吸收速率和程度最大，高脂飲食，高脂飲食降低其生物利用度，但膽汁不會(huì)降低其生物利用度，但膽汁不會(huì)影響其吸收；影響其吸收；用藥用藥1-3小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值。小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值。生物利用度生物利用度：兒童7-55%； 成人7-32%；平均口服生物利用度20-25%服用方法：服用方法：宜空腹或至少進(jìn)食前宜空腹或至少進(jìn)食前1小時(shí)小時(shí)或進(jìn)食后或進(jìn)食后2小時(shí)服用達(dá)到最大吸收。小時(shí)服用達(dá)到最大吸收。他克莫

8、司他克莫司 脂溶性，脂溶性，其口服生物利用度約為其口服生物利用度約為30，可隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)和藥物，可隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)和藥物劑量的增加而增加。劑量的增加而增加?？诜筮_(dá)峰時(shí)間約為口服后達(dá)峰時(shí)間約為 2.5h。 由于環(huán)孢素對(duì)胃部有刺激，不宜空腹由于環(huán)孢素對(duì)胃部有刺激，不宜空腹服用，最好飯后吃。服用，最好飯后吃。CsACsA他克莫司他克莫司分布分布在血液中，在血液中，33%-47%于血漿、于血漿、41%-58%于紅細(xì)胞；于紅細(xì)胞；在血漿中，在血漿中，90%與血漿蛋白結(jié)合（主要是脂蛋白）。與血漿蛋白結(jié)合（主要是脂蛋白）。在血液中，與紅細(xì)胞高度結(jié)合，全血在血液中，與紅細(xì)胞高度結(jié)合，全血/血漿濃度分布比

9、血漿濃度分布比20:1;在血漿中，在血漿中，98.8%與血漿蛋白結(jié)合（主要是血清白蛋白和與血漿蛋白結(jié)合（主要是血清白蛋白和-1-酸糖蛋白）酸糖蛋白）;低血細(xì)胞比容和低蛋白水平導(dǎo)致游離藥物增加，使藥物清除率升高低血細(xì)胞比容和低蛋白水平導(dǎo)致游離藥物增加，使藥物清除率升高環(huán)孢素在血液中的分布環(huán)孢素在血液中的分布紅細(xì)胞紅細(xì)胞41%-58% %粒細(xì)胞粒細(xì)胞5-12%29.7%-42.3%血漿中與脂蛋白結(jié)合血漿中與脂蛋白結(jié)合淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞4-9%血漿中游離的血漿中游離的環(huán)孢素環(huán)孢素3.3-4.7%他克莫司在血液中的分布紅細(xì)胞紅細(xì)胞8595%白細(xì)胞白細(xì)胞血漿蛋白血漿蛋白HDLLDLVLDL 及及 游離他克

10、莫司游離他克莫司各占各占0.14%分布對(duì)他克莫司不良反應(yīng)的影響 他克莫司他克莫司 常見(jiàn)常見(jiàn)(1/100；1/10) 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 血液系統(tǒng)常見(jiàn)血液系統(tǒng)常見(jiàn)：貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、白細(xì)胞增多、紅細(xì)胞分析異常；神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)：癲癇發(fā)作、意識(shí)障礙、感覺(jué)異常和遲鈍、外周神經(jīng)病變、眩暈、書寫障礙、神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào) 。檢測(cè)指標(biāo)異常對(duì)血藥濃度的影響 代謝主要為肝臟（細(xì)胞色素P450-3A），部分在腸壁。消除半衰期為1027小時(shí)左右他克莫司他克莫司主要在肝臟，部分在腸壁，主要代謝酶CYP3A4。半衰期半衰期個(gè)體差異大：健康者全血平均半衰期23-46h 。成人及兒童肝移植患者：11.7和12.

11、4h；成人腎移植患者：15.6hCsA肝功能肝功能不全者不全者需調(diào)整需調(diào)整劑量劑量。排排 泄泄 環(huán)孢素環(huán)孢素 他克莫司他克莫司由膽汁經(jīng)糞便排泄94%由腎由腎經(jīng)小經(jīng)小便排便排出出6%原形0%由膽汁經(jīng)糞便排泄97%由腎由腎經(jīng)小經(jīng)小便排便排出出2%原形1% 藥物過(guò)量時(shí)，透析不能清除!不良反應(yīng)不良反應(yīng) CsA FK 多毛、齒齦增生 高血壓 高膽固醇血癥 腎毒性腎毒性 高血糖 神經(jīng)系統(tǒng) 腎毒性無(wú)明顯差異q血管損傷（內(nèi)皮細(xì)胞損傷）血栓性微血管病q血管收縮（入球小動(dòng)脈收縮為主） 系統(tǒng)性高血壓 腎內(nèi)血管收縮 腎小球低灌注、低濾過(guò)，GFR下降q慢性腎間質(zhì)纖維化 與CsA增加TGF-表達(dá)有關(guān)。 急性腎毒性定義 腎

12、小球?yàn)V過(guò)率、腎血流量可逆性降低，呈劑量依賴性原因 強(qiáng)效收縮入球小動(dòng)脈 激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS）臨床特征 開(kāi)始治療后早起出現(xiàn) 一過(guò)性血清肌酐升高 高血壓 減低劑量或停藥后迅速恢復(fù)正常由下列因素介導(dǎo) 內(nèi)皮素活性增強(qiáng) 血管緊張素II水平升高 內(nèi)皮合成、分泌NO的減少Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S):135S-138STransplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S): 220S-223S慢性腎毒性 血流動(dòng)力學(xué)改變導(dǎo)致結(jié)構(gòu)改變 非劑量依賴性 不可逆 可以導(dǎo)致腎功能異常和ESRF

13、 由下列細(xì)胞因子介導(dǎo) 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-) 血小板生長(zhǎng)因子(PDGF) 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF) 腫瘤壞死因子(TNF-)Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S):135S-138STransplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S): 220S-223S減輕腎毒性的各種藥物（減輕腎毒性的各種藥物（1） 鈣拮抗劑（鈣拮抗劑（CA）：）： 通過(guò)擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，減低腎血管阻力，提高腎通過(guò)擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，減低腎血管阻力，提高腎血流，增加腎有效濾過(guò)壓，使血流，增加腎有效濾過(guò)壓，使GFR升高。升高。 具有

14、防護(hù)具有防護(hù)CsA-NT的的CA有三類有三類：（：（1）二氫吡啶）二氫吡啶類，包括硝苯地平、氨氯地平等。類，包括硝苯地平、氨氯地平等。（2）苯烷胺）苯烷胺類，異搏定。（類，異搏定。（3）苯硫氮卓類，地爾硫卓。）苯硫氮卓類，地爾硫卓。 二氫吡啶類不影響二氫吡啶類不影響CsA血濃度，且抑制心肌收縮血濃度，且抑制心肌收縮和傳導(dǎo)等副作用小，為首選。和傳導(dǎo)等副作用小，為首選。減輕腎毒性的各種藥物（減輕腎毒性的各種藥物（2） 乙酮可可堿：乙酮可可堿：一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，阻斷阻斷cAMP轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)變?yōu)锳MP，能改善血流流變學(xué)、降，能改善血流流變學(xué)、降低血小板因子的活性，

15、刺激血管內(nèi)皮釋放前列環(huán)低血小板因子的活性，刺激血管內(nèi)皮釋放前列環(huán)素。素。 鎂：鎂：鎂離子是一種天然的弱鈣離子拮抗劑，有擴(kuò)鎂離子是一種天然的弱鈣離子拮抗劑，有擴(kuò)血管和維持細(xì)胞膜穩(wěn)定的作用。使用血管和維持細(xì)胞膜穩(wěn)定的作用。使用CsA時(shí)患者時(shí)患者常出現(xiàn)低鎂血癥，而低鎂血癥的程度與常出現(xiàn)低鎂血癥，而低鎂血癥的程度與CsA-NT的發(fā)生和發(fā)展有顯著的相關(guān)性。適當(dāng)補(bǔ)鎂對(duì)防治的發(fā)生和發(fā)展有顯著的相關(guān)性。適當(dāng)補(bǔ)鎂對(duì)防治CsA-NT有一定意義。有一定意義。 減輕腎毒性的各種藥物（減輕腎毒性的各種藥物（3） 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素）和血管緊張素受體拮抗劑（受體拮抗劑（

16、ARB） L-精氨酸（精氨酸（L-Arg）：）：是合成是合成NO的基本原料，可的基本原料，可明顯加快明顯加快NO的化學(xué)合成。的化學(xué)合成。 抗氧化劑：抗氧化劑：如維生素如維生素E等等 心鈉素（心鈉素（ANF）：）：ANF為一種強(qiáng)的利鈉利尿因子，為一種強(qiáng)的利鈉利尿因子，能擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，收縮出球小動(dòng)脈，從而增加能擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，收縮出球小動(dòng)脈，從而增加GFR。ANF還能抑制腎素還能抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性。血管緊張素系統(tǒng)活性。 按照腎功能監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整劑量按照腎功能監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整劑量（以腎功能異常時(shí)為例）（以腎功能異常時(shí)為例）肌酐水平較基礎(chǔ)值升高肌酐水平較基礎(chǔ)值升高30%（兩次檢查，間隔一周）（兩

17、次檢查，間隔一周） 減量減量25-5025-50 %肌酐升高值肌酐升高值 30%繼續(xù)治療繼續(xù)治療肌酐升高值肌酐升高值30%，或者，或者肌肌酐值大于酐值大于200umol/L200umol/L一個(gè)月內(nèi)停藥一個(gè)月內(nèi)停藥肌酐升高值肌酐升高值15%重新考慮是否繼續(xù)治療重新考慮是否繼續(xù)治療血藥濃度監(jiān)測(cè)及劑量調(diào)整環(huán)孢素血藥濃度監(jiān)測(cè)谷濃度谷濃度峰濃度峰濃度谷濃度谷濃度峰濃度峰濃度C0與移植排斥和藥物中毒相關(guān)性較差，不能有效減少發(fā)生藥物中毒的可能性提高藥物療效，降低毒性反應(yīng)和不良反應(yīng)有重要的臨床意義。 C2與AUC相關(guān)性高于C0，在預(yù)測(cè)、判斷是否發(fā)生排斥反應(yīng)、尤其是有無(wú)肝腎毒性的發(fā)生明顯優(yōu)于C0 100g/L

18、-400g/L600g/L-1000g/L他克莫司治療不同疾病血藥濃度不同疾病名稱疾病名稱起始劑量起始劑量(m mg/kg/D)目標(biāo)濃度目標(biāo)濃度(ng/ml)移植7530020腎小球疾病5080/1002.164.2類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎1.53mg/D炎性腸病10重癥肌無(wú)力10078*Pharmacology 2013;91:259-266*Scand J Rheumatol. 2010;39(4):271-8*J Gastroenterol. 2008;43(10):774-9不同的血藥濃度會(huì)出現(xiàn)不同的不良反應(yīng)Indian J Gastroenterol. 2014;33(3):219-25受累系

19、統(tǒng)受累系統(tǒng)血藥濃度血藥濃度ng/mL常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)總的不良反應(yīng)發(fā)生的血藥濃度：7 7.9 ng/mL神經(jīng)系統(tǒng)58震顫，頭痛，感覺(jué)異常，失眠心血管系統(tǒng)高血壓消化系統(tǒng)惡心，腹瀉泌尿系統(tǒng)泌尿系統(tǒng)811腎功能受損（血肌酐升高）腎功能受損（血肌酐升高）內(nèi)分泌系統(tǒng)無(wú)相關(guān)性糖尿病血液系統(tǒng)相關(guān)貧血，白細(xì)胞減少癥和血小板減少癥水電解質(zhì)平衡高鉀血癥脂質(zhì)代謝相關(guān)高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥Ann Transplant. 2014;19:494-8Dig Dis Sci. 2012;57(1):204-9參考文獻(xiàn)Martindale The Complete Drug Reference 36th editionAmerican Journal of Transplantation 2015; XX: 113Pharmacology 2013;91:259-266Indian J Gastroenterol. 2014;33(3):219-25Ann Transplant. 2014;19:494-8王超，腎移植后環(huán)孢素A濃度監(jiān)測(cè)及其影響因素J.中國(guó)組織工程研究，20