枸杞多糖聯(lián)合白芍總苷治療復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍的療效評(píng)定

1、枸杞多糖聯(lián)合白芍總苷治療復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍的療效評(píng)定王婧姣1，李莉1，徐武清2，漆明1【摘要】 目的:評(píng)價(jià)枸杞多糖聯(lián)合白芍總苷在治療復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍(Recurrent Aphthous Ulcer,RAU)中的長(zhǎng)期臨床療效及不良反應(yīng)。方法: 將160例RAU患者隨機(jī)分為兩組,治療組80例采用寧夏枸杞提取物枸杞多糖聯(lián)合白芍總苷治療，對(duì)照組80例只采用白芍總苷治療，兩組療程均為6個(gè)月。根據(jù)中華口腔醫(yī)學(xué)會(huì)粘膜病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)的“RAU療效評(píng)價(jià)試行標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。結(jié)果: 枸杞多糖聯(lián)合白芍總苷組治療RAU患者總體有效率顯著優(yōu)于白芍總苷組，且不良反應(yīng)較輕；兩組RAU患者在治療期內(nèi)的總間歇期均延長(zhǎng)，潰瘍總數(shù)

2、目均減少，其對(duì)間歇期的影響，存在顯著性差異（p0.01）；對(duì)潰瘍數(shù)目的影響，未見(jiàn)明顯差異（p 0.05）。結(jié)論: 枸杞多糖聯(lián)合白芍總苷治療RAU長(zhǎng)期療效顯著，不良反應(yīng)輕微?！娟P(guān)鍵詞】枸杞多糖；白芍總苷復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍【中國(guó)圖書(shū)分類(lèi)法分類(lèi)號(hào)】【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】AThe clinical evaluation of Total Glucosides of Paeony and Lyeium Barbaom Polysaccharide in the treatment of Recurrent Aphthous UlcerWANG Jingjiao1,LI Li1,XU Wu Qing2, QI Mi

3、ng1*(1. Stomatology hospital of ningxia medical university general hospital;2.Ningxia medical university institute of traditional Chinese medicinel,yinchuan 750004,)【Abstract】Objective: To evaluate the long-term clinical efficacy and adverse reactions of the joint of LBP and TGP, which in the treatm

4、ent of recurrent aphthous ulcers (RAU). Methods: A total of 160 RAU patients were randomly基金項(xiàng)目：寧夏科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：201125）作者單位：1.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院口腔醫(yī)院2.寧夏醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，寧夏銀川750004通訊作者：漆明，寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院口腔醫(yī)院，E-mail: qiming61 divided into two groups. The treatment group of 80 patients were treated with TGP and LBP extracting f

5、rom Ningxia lyeium barbaom,and another 80 patients in the control group were treated with TGP only.The course for two groups was 6 months.Then evaluate the efficacy according to the RAU Evaluation trial standardsof Chinese Stomatological Association Professional Committee of mucosal disease.Results:

6、 The efficiency of LBP combined with TGP group was significantly better than the TGP group, with less adverse reactions. Total intermittent period of two RAU thanthe TGP group, with less adverse reactions. Total intermittent period of two RAU patients groups were extended,and there was a significant

7、 difference of its intermittent period (p0.05). Conclusion: The LBP combined with TGP treatment of RAU had a good long-term efficacy,safety and minor adverse reactions.【Key words】Lyeium Barbaom Polysaccharide; Total glucosides of paeony; Recurrent aphthous ulcer復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍（Recurrent aphthous ulcer,RAU）

8、是最常見(jiàn)的一種口腔粘膜潰瘍性疾病，目前病因不明，但免疫功能紊亂在RAU發(fā)病中起一定作用已被大多數(shù)學(xué)者所認(rèn)可1，故臨床上對(duì)間歇期短、潰瘍數(shù)目多的RAU患者多采用免疫調(diào)節(jié)劑進(jìn)行治療。枸杞多糖(Lyeium barbaom polysaccharide,LBP)有提高免疫力、抗癌、抗病毒、抗炎等藥理作用，且來(lái)源廣泛，療效穩(wěn)定，無(wú)毒副作用2。白芍總苷（Total glucosides of paeony，TGP），具有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)等作用3。近幾年這兩種藥物在一些自身免疫性疾病的臨床療效中已得到很多學(xué)者的肯定。本研究將LBP與TGP聯(lián)合用于RAU的治療，旨在找到一種治療復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍更具

9、療效的方法。1 資料與方法1.1 一般資料 選擇2011年4月2012年10月就診于寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院口腔內(nèi)科符合口腔粘膜病學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)的RAU患者160例，隨機(jī)分為兩組，治療組80例，男36例，女44例；年齡2476歲，平均年齡44歲；對(duì)照組80例，男41例，女39例；年齡2378歲，平均年齡46歲；兩組在性別、年齡、就診時(shí)潰瘍間歇期及潰瘍數(shù)目等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對(duì)象至少有2次RAU發(fā)病史、且有1年以上病史、口腔潰瘍每月發(fā)作至少2次。排除標(biāo)準(zhǔn)：MjAU、白塞病；具有貧血、消化性潰瘍、急性感染性疾病、自身免疫性疾病、克隆病等全身性疾病；24小時(shí)內(nèi)使用過(guò)鎮(zhèn)痛藥，

10、1個(gè)月內(nèi)使用消炎藥、抗生素，3個(gè)月內(nèi)全身使用免疫抑制劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇激素類(lèi)藥物；3個(gè)月內(nèi)吸煙及嗜酒者；腫瘤患者；妊娠婦女；對(duì)治療不適應(yīng)、不能堅(jiān)持者。1.2 方法 治療組 枸杞多糖軟膠囊(寧夏沃福百瑞生物食品工程有限公司，多糖含量40%，規(guī)格0.75g/粒)，每次2粒，每日2次，飯前服用，長(zhǎng)期服用；白芍總苷膠囊（寧波立華制藥有限公司，規(guī)格0.3g/粒），每次2粒（0.6g），每日3次，飯后服用，8周為一療程。對(duì)照組 單獨(dú)服用白芍總苷膠囊，用法同上。兩組分別在服用藥物前和治療3個(gè)月后進(jìn)行免疫功能檢測(cè)（包括IgA、IgG、IgM、C3、C4、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率）；在3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)隨訪，通過(guò)問(wèn)診和口腔檢查

11、觀察二組用藥對(duì)RAU患者口腔粘膜總潰瘍數(shù)目及總間歇時(shí)間的影響。在患者潰瘍急性發(fā)作期及疼痛難耐時(shí)兩組均使用復(fù)方氯己定地塞米松貼膜劑局部貼服及口潔素漱口。1.3療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：按照中華口腔醫(yī)學(xué)會(huì)口腔粘膜膜病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)制定的“復(fù)發(fā)性阿弗它潰瘍療效評(píng)價(jià)試行標(biāo)準(zhǔn)”為依據(jù)，以IN分級(jí)法進(jìn)行。總間歇時(shí)間(interval，I)：評(píng)價(jià)時(shí)段無(wú)潰瘍時(shí)間總和。總潰瘍數(shù)(number，N)：評(píng)價(jià)時(shí)段潰瘍復(fù)發(fā)數(shù)目總和。I1-總間歇時(shí)間延長(zhǎng)；I0-總間歇時(shí)間無(wú)改變；N1-總潰瘍數(shù)減少；N0-總潰瘍數(shù)無(wú)改變。顯效：I1N1，即總間歇時(shí)間延長(zhǎng)和總潰瘍數(shù)減少；有效：I1N0 或 I0N1，即總間歇時(shí)間延長(zhǎng)和總潰瘍數(shù)無(wú)改變，或者，

12、總間歇時(shí)間無(wú)改變和總潰瘍數(shù)減少；無(wú)效：I0N0，即總間歇時(shí)間無(wú)改變和總潰瘍數(shù)無(wú)改變。有效率（%）=（顯效人數(shù)+有效人數(shù)）/總治療人數(shù)100%1.4 統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS11.5專(zhuān)業(yè)統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差（s）表示，采用t檢驗(yàn)，以p0.05）見(jiàn)表1。治療6個(gè)月后LBP+TGP組的總有效率為91.2%，高于TGP組總有效率，具有明顯差異（2=4.28，p0.05）見(jiàn)表2。表1 TGP組和LBP+TGP組RAU患者治療3個(gè)月時(shí)效果的比較Tab 1 The effects of two groups in the treatment of RAU for 3 mon

13、thsn顯效有效無(wú)效總有效率TGP組8023342371.3%LBP+TGP組8029361581.3%表2 TGP組和LBP+TGP組RAU患者治療6個(gè)月時(shí)效果的比較Tab 2 The effects of two groups in the treatment of RAU for 6 monthsn顯效有效無(wú)效總有效率TGP組8026342075.0%LBP+TGP組803340791.2%2.2 TGP組和LBP+TGP組RAU患者在觀察時(shí)間段間歇期時(shí)間均有增加；兩組藥物對(duì)RAU總間歇期影響的比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，t=4.81，存在顯著性差異（p0.056個(gè)月9.586.0813.636.9

14、83.930.01總體比較16.3410.7522.6012.404.810.012.3 TGP組和LBP+TGP組患者在觀察時(shí)間段潰瘍發(fā)生數(shù)目均有減少；兩組藥物對(duì)RAU潰瘍數(shù)目變化影響的比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，p0.05，兩組療效無(wú)明顯差異，見(jiàn)表5。 表5 兩組藥物對(duì)RAU潰瘍數(shù)目變化影響的比較（個(gè)）Tab 5 The effect of numbers of RAU ulcers in two groups觀察時(shí)間TGP組LBP+TGP組tp潰瘍數(shù)（天，s）3個(gè)月5.252.675.702.121.660.056個(gè)月3.162.052.891.431.350.05總體比較8.414.728.593

15、.550.380.052.4 TGP組患者在治療3個(gè)月后，C4及LTT有明顯變化（p0.05），LBP+TGP組患者IgG 、IgA、C4及LTT較治療前均有明顯差異（p0.05），見(jiàn)表6。表6 兩組藥物治療3個(gè)月后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化（s）Tab 6 The Changes in laboratory parameters of two groups for 3 months組別IgGIgAIgMC3C4LTTTGP組療前12.344.042.751.091.090.641.100.260.250.0776.886.81療后12.893.442.931.271.120.511.130.310.28

16、0.10*75.208.23*p0.05p0.05LBP+ TGP組療前11.773.892.821.230.980.581.120.320.260.0876.285.77療后12.343.25*3.141.36*0.900.521.160.360.290.12*74.397.32*p0.05p0.05p0.05p0.052.5 TGP組和LBP+TGP組患者服用藥物后的不良反應(yīng)，見(jiàn)表7。表7 兩組藥物治療后的不良反應(yīng)Tab 7 The adverse reactions of two groups組別n惡心輕度頭痛輕度腹瀉食欲減退合計(jì)TGP組80226515（18.8%）LBP+TGP組80

17、01236（7.5%）3 討論RAU是一種常見(jiàn)的口腔粘膜的潰瘍性損害，其病因及發(fā)病機(jī)制至今不明，近年來(lái)認(rèn)為RAU患者存在免疫功能紊亂1。因此腎上腺皮質(zhì)激素、免疫抑制或增強(qiáng)劑等免疫調(diào)節(jié)類(lèi)藥物成為治療RAU的常用藥物，但由于長(zhǎng)期服用會(huì)引起骨髓抑制、肝腎功能損失等一系列不良反應(yīng)，從而限制了在臨床上的應(yīng)用。如何能有效的控制疾病，又不出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，合理選擇藥物尤為重要。白芍總苷（TGP）是由芍藥植物根中提取的一組糖苷類(lèi)物質(zhì)，其主要的藥物活性成分為芍藥苷，具有多途徑抑制自身免疫反應(yīng)，抗炎、止痛、保肝的作用4。中醫(yī)認(rèn)為其性微寒、味微苦，脾經(jīng)、歸肝，具有養(yǎng)血柔肝、斂陰收汗、緩急止痛、免疫調(diào)節(jié)之功效5。近

18、幾年，TGP已逐漸應(yīng)用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎6 、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)直性脊柱炎7、干燥綜合征8等疾病的治療，并取得了較好的治療作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，TGP對(duì)糜爛型口腔扁平苔蘚有顯著的臨床療效，使得TGP對(duì)口腔粘膜病的治療得到了肯定及關(guān)注。在前期的臨床研究中，我們也以維生素B2為對(duì)照使用TGP治療復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍，結(jié)果顯示白芍總苷膠囊的療效顯著優(yōu)于維生素B2 9，證實(shí)了TGP對(duì)于RAU的臨床療效。枸杞(Lycium barbaom)，盛產(chǎn)于我國(guó)的寧夏、甘肅、內(nèi)蒙古、河北等地，其中寧夏枸杞享負(fù)盛名，它是一種名貴的藥食同材的中藥材，在醫(yī)療保健業(yè)、飲料加工業(yè)、食品業(yè)用途廣泛，暢銷(xiāo)海內(nèi)外。枸杞多糖(LBP)是從枸

19、杞的干燥成熟果實(shí)中，經(jīng)脫脂、水提、反復(fù)醇沉，所得的一種小分子水溶性多糖化合物，是一類(lèi)重要的天然活性物質(zhì)，其最大優(yōu)點(diǎn)是毒副作用小，來(lái)源廣泛，具有調(diào)節(jié)免疫、降血糖、抗腫瘤、抗氧化、防衰老和保護(hù)生殖系統(tǒng)等作用，可以有效減少化療和放射線治療的副作用10。中醫(yī)認(rèn)為L(zhǎng)BP味甘，性平，具有補(bǔ)肝腎、益精血、明目之功能。本課題研究顯示，LBP聯(lián)合TGP治療RAU取得了較好的臨床療效，在用藥的前3個(gè)月聯(lián)合用藥與單獨(dú)白芍總苷用藥的總體有效率無(wú)明顯差異，但在6個(gè)月后聯(lián)合用藥的總體有效率高達(dá)91.2%，對(duì)照組總體有效率只有75%，具有明顯差異性（p0.05），但隨著治療時(shí)間的增加，其延長(zhǎng)潰瘍間歇期方面顯著優(yōu)于TGP組（

20、p0.05）。因此，本研究結(jié)果提示LBP聯(lián)合TGP治療復(fù)發(fā)性口腔阿弗他潰瘍，具有良好的療效，長(zhǎng)期服用，療效更顯著。近年來(lái)眾多研究發(fā)現(xiàn)，LBP對(duì)機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)可以表現(xiàn)為對(duì)免疫器官、非特異性免疫應(yīng)答和特異性免疫應(yīng)答三個(gè)方面的影響11。何彥麗等12發(fā)現(xiàn)經(jīng) LBP 治療后的肝癌小鼠胸腺質(zhì)量、指數(shù)均有所增加，有利于增強(qiáng)機(jī)體的免疫力。文獻(xiàn)報(bào)道，LBP可以通過(guò)促進(jìn)小鼠骨髓DC細(xì)胞的成熟來(lái)達(dá)到抗瘤作用；并對(duì)小鼠 NK 細(xì)胞活性有明顯提高作用，提高免疫抑制小鼠 NK 的殺傷活性13-14。LBP對(duì)細(xì)胞免疫功能和體液免疫功能方面的改善也多有報(bào)道。李雷和盛偉均15-16報(bào)道，LBP對(duì)籃球及排球運(yùn)動(dòng)員的免疫調(diào)節(jié)作

21、用明顯，其機(jī)制是上調(diào)CD3+、CD4+細(xì)胞亞群，提高IgA、IgG 的濃度，下調(diào)CD8+細(xì)胞亞群，增強(qiáng)免疫應(yīng)答。劉燕17等人建立復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍SD大鼠模型，經(jīng)LBP治療后，RAU大鼠口腔粘膜上皮愈合良好，能夠提高RAU大鼠外周血內(nèi)CD4+T細(xì)胞數(shù)量及CD4+/CD8+的比值；戴壽芝18研究結(jié)果顯示老年人服用枸杞子后IgA、IgG、IgM的水平均升高，與本研究結(jié)果一致。本研究顯示RAU患者在接受LBP與TGP聯(lián)合用藥后，免疫功能調(diào)節(jié)起效快，在用藥3個(gè)月后IgG、IgA、C4、LTT均較治療前有明顯差異（p0.05）。由于LBP與TGP都具有免疫雙向調(diào)節(jié)功能，可共同改善機(jī)體免疫狀態(tài)，同時(shí)中醫(yī)也認(rèn)

22、為，白芍藥酸寒，與枸杞合用，能滋肝柔肝、肝腎同補(bǔ)，即具有相互協(xié)調(diào)作用，又有酸斂收澀之效19；故本研究聯(lián)合兩種藥物治療RAU患者，在副作用減小的前提下增強(qiáng)藥效，使機(jī)體在潰瘍發(fā)作期能夠快速做出反應(yīng)，增強(qiáng)或減弱免疫應(yīng)答，從而提高機(jī)體免疫水平，進(jìn)而改善臨床癥狀。從不良反應(yīng)觀察兩組均未出現(xiàn)骨髓抑制及肝腎功能異常等副作用，只出現(xiàn)了不同程度的胃腸道反應(yīng)及輕微頭痛。兩組之間比較，聯(lián)合用藥組不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯減少，與對(duì)照組相比較有顯著性差異（p0.05），未經(jīng)特殊處理，癥狀一周后可自行消失，提示枸杞多糖聯(lián)合白芍總苷用藥安全性高，可減少患者不良反應(yīng)的發(fā)生。對(duì)于需要長(zhǎng)期治療的患者，以及肝腎功能受損的患者，是一個(gè)較

23、好的用藥選擇。本研究采用LBP聯(lián)合TGP治療RAU，療效顯著，副作用小，適合患者長(zhǎng)期服用，具有一定的臨床價(jià)值，今后我們將繼續(xù)觀察隨訪，并深入研究層面，進(jìn)一步分析及論證其治療RAU的作用機(jī)制。參考文獻(xiàn)1 晁春娥.復(fù)發(fā)性口腔潰瘍發(fā)病機(jī)制與治療的臨床研究J.中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥,2010,17(3):16-17.2 Gong H,Shen P,Jin L,et al.Therapeutic effeets of Lyeium barbarum polysa-ccharide on irradiation or chemotherapy-induced my elosuppressive miceJ.Cancer Biother RadioPharm,2005,20:155-162.3 陳菲菲,朱曉芳,高慧,等.白芍總苷對(duì)接觸性皮炎小鼠核因子-B、CD1a因子、腫瘤壞死因子的影響J.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2010,14(11):5-8.4 周強(qiáng),栗占國(guó).白芍總苷的藥理作用及其在自身免疫性疾病中的應(yīng)用J.中國(guó)新藥與臨床雜志,2003,22(11):687-690.5 沈曉東,黃黛瑛.白芍抗炎鎮(zhèn)痛的藥理學(xué)研究進(jìn)展J.中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2009,3(24):197-199.6 童延清,李暉.白芍總苷治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨