心臟疾病的生化標(biāo)志物

1、臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)1Chapter 10 臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)2一一. 概述概述 二二. 冠心病危險(xiǎn)因素學(xué)說冠心病危險(xiǎn)因素學(xué)說 五五. 心力衰竭和高血壓病的生化改變心力衰竭和高血壓病的生化改變（自學(xué)）（自學(xué)） 四四. 急性心肌損傷生化標(biāo)志物急性心肌損傷生化標(biāo)志物 三三. 心血管疾病的分子生物學(xué)概述（自學(xué)）心血管疾病的分子生物學(xué)概述（自學(xué)） 教學(xué)內(nèi)容教學(xué)內(nèi)容臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)3主要內(nèi)容主要內(nèi)容 IntroductionRisk Factors for Coronary Heart DiseaseBiochem

2、ical Markers of AMI312臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)4 第一節(jié)第一節(jié) 概述概述 發(fā)達(dá)國家的第一位死因發(fā)達(dá)國家的第一位死因我國城市人口我國城市人口的前三位死因的前三位死因臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)5冠心病冠心病心肌疾病心肌疾病心力衰竭心力衰竭臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)6冠心病冠心病無癥狀無癥狀 動(dòng)脈硬化初期動(dòng)脈硬化初期穩(wěn)定性心絞穩(wěn)定性心絞痛痛 冠狀動(dòng)脈狹窄冠狀動(dòng)脈狹窄7070，活動(dòng)后心肌供血不足，活動(dòng)后心肌供血不足不穩(wěn)定性心絞痛不穩(wěn)定性心絞痛 休息時(shí)心絞痛，持續(xù)時(shí)間較長休息時(shí)心絞痛，持續(xù)時(shí)間較長(20min)(20min)， 少數(shù)心肌纖維壞死少數(shù)心

3、肌纖維壞死急性心肌梗死急性心肌梗死 血管完全堵塞，心臟無血供，大面積心肌壞死血管完全堵塞，心臟無血供，大面積心肌壞死心源性猝死心源性猝死臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)7急性冠狀動(dòng)脈綜合癥的類型及主要臨床病理變化急性冠狀動(dòng)脈綜合癥的類型及主要臨床病理變化 臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)8臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)9 Risk FactorRisk Factor：是指個(gè)體固有的生理、：是指個(gè)體固有的生理、心理因素或生活環(huán)境中的其他因素。它們心理因素或生活環(huán)境中的其他因素。它們的存在可促使疾病發(fā)生，去掉以后可減緩的存在可促使疾病發(fā)生，去掉以后可減緩甚至阻止疾病的發(fā)生。甚至阻止疾

4、病的發(fā)生。 第二節(jié)第二節(jié) 冠心病危險(xiǎn)因素學(xué)說冠心病危險(xiǎn)因素學(xué)說 臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)10危險(xiǎn)因素并不等同于病因。危險(xiǎn)因素并不等同于病因。危險(xiǎn)因素不是診斷指標(biāo)。危險(xiǎn)因素不是診斷指標(biāo)。同一疾病可能有多種危險(xiǎn)因素，臨床常用同一疾病可能有多種危險(xiǎn)因素，臨床常用 相對(duì)危險(xiǎn)度相對(duì)危險(xiǎn)度（RRRR）表達(dá)其危險(xiǎn)程度。表達(dá)其危險(xiǎn)程度。 RRRR是指暴露于某一危險(xiǎn)因素的人與未暴是指暴露于某一危險(xiǎn)因素的人與未暴露于此危險(xiǎn)因素或與危險(xiǎn)因素低于某一水平露于此危險(xiǎn)因素或與危險(xiǎn)因素低于某一水平者相比較，發(fā)病概率的比值。者相比較，發(fā)病概率的比值。 臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)11冠冠心心病病 年齡、性

5、別、吸煙年齡、性別、吸煙 慢性炎癥慢性炎癥 血脂水平異常血脂水平異常 ？ 凝血功能異常凝血功能異常 危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素生化指標(biāo)生化指標(biāo) 高血壓高血壓臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)12最有價(jià)值的冠心病危險(xiǎn)因素最有價(jià)值的冠心病危險(xiǎn)因素l高血脂高血脂: :冠心病發(fā)病率急劇上升；我國目前也將冠心病發(fā)病率急劇上升；我國目前也將TCTC、HDLHDLC C和和TCTCHDL-CHDL-C作為冠心病臨床診斷的輔助指標(biāo)。作為冠心病臨床診斷的輔助指標(biāo)。lhshs-CRP-CRP: :CRPCRP升高反映了動(dòng)脈硬化存在低度的炎癥過程或升高反映了動(dòng)脈硬化存在低度的炎癥過程或和粥樣斑塊的脫落。和嚴(yán)重感染時(shí)的和粥樣

6、斑塊的脫落。和嚴(yán)重感染時(shí)的CRPCRP不同，冠心病人不同，冠心病人的的CRPCRP僅輕度升高。僅輕度升高。l凝血因子異常：凝血因子異常：冠心病冠心病病人常見血小板活性增加，粘附、病人常見血小板活性增加，粘附、聚集于血管壁上，斑塊破裂后導(dǎo)致局部血栓形成，是冠心聚集于血管壁上，斑塊破裂后導(dǎo)致局部血栓形成，是冠心病發(fā)展加劇的主要因素之一。病發(fā)展加劇的主要因素之一。臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)13C反應(yīng)蛋白反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）基本特性基本特性 CRP：一種能與肺炎球菌：一種能與肺炎球菌C多糖體反應(yīng)形成復(fù)合多糖體反應(yīng)形成復(fù)合物的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白。由肝細(xì)胞所合成

7、，含物的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白。由肝細(xì)胞所合成，含5個(gè)多肽鏈亞單位，非共價(jià)地結(jié)合為盤形多聚體。個(gè)多肽鏈亞單位，非共價(jià)地結(jié)合為盤形多聚體。 超敏超敏CRP（high-sensitivity c-reactive protein，hs-CRP）：臨床上將用較敏感的方法測(cè)出的較）：臨床上將用較敏感的方法測(cè)出的較低濃度的血清低濃度的血清CRP稱為稱為hs-CRP。臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)14C反應(yīng)蛋白反應(yīng)蛋白臨床意義臨床意義 炎癥和組織損傷的非特異性標(biāo)志物炎癥和組織損傷的非特異性標(biāo)志物 主要在細(xì)菌感染、風(fēng)濕病等炎性疾病中升高。主要在細(xì)菌感染、風(fēng)濕病等炎性疾病中升高。CRP在在1.01.5mgdL

8、以上往往伴有急性或慢性炎癥。以上往往伴有急性或慢性炎癥。 心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子Hs-CRP0.3mgdL時(shí)，心血管疾病的危險(xiǎn)性大大增加時(shí)，心血管疾病的危險(xiǎn)性大大增加其升高幅度與冠狀動(dòng)脈疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。其升高幅度與冠狀動(dòng)脈疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。在心肌損傷發(fā)生的早期即出現(xiàn)增高，且在心肌損傷發(fā)生的早期即出現(xiàn)增高，且“窗口期窗口期”較短，較短，在心肌損傷的早期診斷和預(yù)后評(píng)估有較好的臨床價(jià)值。在心肌損傷的早期診斷和預(yù)后評(píng)估有較好的臨床價(jià)值。 臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)15凝血因子凝血因子動(dòng)脈血栓形成的主要危險(xiǎn)因素：動(dòng)脈血栓形成的主要危險(xiǎn)因素：1血漿纖維蛋白原：通過損傷

9、血管壁內(nèi)皮細(xì)胞、血漿纖維蛋白原：通過損傷血管壁內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)平滑肌的增生和遷移，影響動(dòng)脈硬化的發(fā)促進(jìn)平滑肌的增生和遷移，影響動(dòng)脈硬化的發(fā)生、發(fā)展。生、發(fā)展。2凝血因子凝血因子VII：凝血因子：凝血因子VII是一種蛋白酶，分是一種蛋白酶，分子量為子量為63kD，凝血因子，凝血因子VII在外源性凝血途徑在外源性凝血途徑的啟動(dòng)中起關(guān)鍵性作用，在動(dòng)脈血栓形成過程的啟動(dòng)中起關(guān)鍵性作用，在動(dòng)脈血栓形成過程中意義重大，因子中意義重大，因子VII升高是冠心病獨(dú)立的危險(xiǎn)升高是冠心病獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。因素。臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)16冠心病實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的選擇和評(píng)價(jià)冠心病實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的選擇和評(píng)價(jià) 冠心病危險(xiǎn)因

10、素的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，可以對(duì)冠心病進(jìn)冠心病危險(xiǎn)因素的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，可以對(duì)冠心病進(jìn)行積極的預(yù)防，對(duì)改善冠心病的發(fā)病率和死亡率行積極的預(yù)防，對(duì)改善冠心病的發(fā)病率和死亡率有非常重要的意義。有非常重要的意義。 在臨床上可以根據(jù)各地區(qū)的條件，有選擇地對(duì)高在臨床上可以根據(jù)各地區(qū)的條件，有選擇地對(duì)高危人群進(jìn)行普查。危人群進(jìn)行普查。 這些指標(biāo)的正常參考范圍和臨床意義仍有待于進(jìn)這些指標(biāo)的正常參考范圍和臨床意義仍有待于進(jìn)一步的研究。一步的研究。臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)17 第三節(jié)第三節(jié) 心血管疾病的分子生物學(xué)概述心血管疾病的分子生物學(xué)概述 一、高血壓的異常基因一、高血壓的異常基因 二、冠心病的遺傳基因二、冠心

11、病的遺傳基因 臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)181.1.高血壓是高度遺傳病高血壓是高度遺傳病 高血壓是有家族集聚性的多基因疾病，遺高血壓是有家族集聚性的多基因疾病，遺傳背景較強(qiáng)。傳背景較強(qiáng)。2.2.高血壓候選基因高血壓候選基因 血管緊張素原（血管緊張素原（AGTAGT）基因，人）基因，人AGTAGT基因位基因位于染色體于染色體1q421q421q43,1q43,長約長約12kb12kb，包含，包含5 5個(gè)外顯個(gè)外顯子和子和4 4個(gè)內(nèi)含子。個(gè)內(nèi)含子。 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACEACE）基因、血管緊）基因、血管緊張素張素IIII受體（受體（ARTART）基因）基因。一、高血壓

12、的異?；蛞?、高血壓的異?；?臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)19二、冠心病的遺傳基因二、冠心病的遺傳基因 1 1. . 冠心病也有明顯的遺傳傾向，但不如高血壓強(qiáng)。冠心病也有明顯的遺傳傾向，但不如高血壓強(qiáng)。2. 2. 脂質(zhì)代謝紊亂脂質(zhì)代謝紊亂: apoE: apoE的多態(tài)性的多態(tài)性3. 3. 血漿纖溶酶原激活劑抑制物血漿纖溶酶原激活劑抑制物-1-1（PAI-1PAI-1）基因：）基因：4. 4. 糖尿病糖尿?。篐LA-DHLA-D區(qū)和胰島素基因區(qū)區(qū)和胰島素基因區(qū)。臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)20 Definition （AMI），），心肌心肌的缺血性壞死的缺血性壞死 Charac

13、teristics 持久的胸骨后疼痛、休克、心律失常、持久的胸骨后疼痛、休克、心律失常、 心力衰竭心力衰竭心電圖進(jìn)行性改變心電圖進(jìn)行性改變發(fā)熱、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高發(fā)熱、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高心肌損傷標(biāo)志物增高心肌損傷標(biāo)志物增高 第四節(jié)第四節(jié) 急性心肌損傷生化標(biāo)志物急性心肌損傷生化標(biāo)志物臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)21急急性性心心肌肌梗梗死死臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)22 EnzymesEnzymesAspartate aminotransferase (AST) isozymesLactate dehydrogenase (LDH) isozymesCreatine kinase (CK

14、) isozymes ProteinProteinMyoglobin （Mb）Cardiac troponin （cTn） Quality of CK isozymes臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)23Creatine Kinase DistributionDistribution 骨骼肌、心肌、腦和其它組織骨骼肌、心肌、腦和其它組織 FunctionsFunctions Creatine Phosphocreatine + ADP CompositionComposition M M和和B B亞基組成的二聚體亞基組成的二聚體，MW 85kDCK臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)24C

15、reatine Kinase IsoenzymesIsoenzymes CK-MM（1-3）, CK-MB（1-2）, CK-BB DistributionDistribution腦：腦：CK-BB心?。盒募。?CK-MM 80%，CK-MB 20%骨骼肌骨骼肌 ：CK-MM 9899%，CK-MB 12% 臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)25Clinical Significance of CK 早期診斷早期診斷AMIAMICK-MB： 46h升高，升高，1624h達(dá)高峰達(dá)高峰CK-MB2CK-MB1 ： CK-MB21.0U/L且比值且比值1.5其濃度和急性心肌梗死面積有一定的相關(guān)性其

16、濃度和急性心肌梗死面積有一定的相關(guān)性 判斷再發(fā)心肌梗死判斷再發(fā)心肌梗死 34d恢復(fù)正?；謴?fù)正常臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)26Lactate Dehydrogenase (LDH) DistributionDistribution：肝臟、心臟、骨骼肌、肺、脾等肝臟、心臟、骨骼肌、肺、脾等組織細(xì)胞組織細(xì)胞胞漿胞漿和和線粒體線粒體中中 CompositionComposition：由兩個(gè)亞基由兩個(gè)亞基(H和和M)組成的四聚組成的四聚體，體，LDH1-5， MW 135kD Healthy personHealthy person： LDH2LDH1LDH3LDH4LDH5 臨床生物化學(xué)與檢

17、驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)27臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)28Clinical Significance of LDH Low specificity * LDH1LDH2大于大于1 可提高特異性可提高特異性臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)29局限性局限性 6h6h內(nèi)血清酶正常不能排除內(nèi)血清酶正常不能排除AMIAMI的診斷的診斷l(xiāng)ow specificity 心肌酶同時(shí)還存在于人體其他組織器官心肌酶同時(shí)還存在于人體其他組織器官臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)30High specificityHigh sensitivityLong window phaseRapid analysi

18、s功能功能 分布分布 組成組成 一條多肽鏈和一條多肽鏈和1 1個(gè)血紅素個(gè)血紅素 骨骼肌、心肌和平滑肌骨骼肌、心肌和平滑肌 在肌細(xì)胞內(nèi)貯存和運(yùn)輸在肌細(xì)胞內(nèi)貯存和運(yùn)輸氧氧Myoglobin（Mb）臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)32Models of myoglobin and hemoglobin臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)33Clinical Significance High sensitivity最早出現(xiàn)：最早出現(xiàn)：1 12h2h升高，升高， 6 69h9h達(dá)高峰達(dá)高峰 正相關(guān)：升高幅度與梗死面積和心肌壞死程度正相關(guān)：升高幅度與梗死面積和心肌壞死程度再梗死的判斷：再梗死的判斷：

19、242436h36h內(nèi)可恢復(fù)正常內(nèi)可恢復(fù)正常陰性預(yù)測(cè)價(jià)值：陰性預(yù)測(cè)價(jià)值：100%100% Low specificity 同時(shí)存在于骨骼肌、平滑肌中同時(shí)存在于骨骼肌、平滑肌中通過腎臟排泄來清除通過腎臟排泄來清除 臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)34Troponin (Tn) Function：橫紋肌收縮的調(diào)節(jié)蛋白橫紋肌收縮的調(diào)節(jié)蛋白 Distribution：骨骼肌和心肌骨骼肌和心肌 Molecular constitution Troponin T（TnT）：結(jié)合原肌球蛋白亞單位，快、結(jié)合原肌球蛋白亞單位，快、慢骨骼肌型，心肌型（慢骨骼肌型，心肌型（cTnTcTnT）Troponin I

20、（TnI）：抑制亞單位，快、慢骨骼肌型，抑制亞單位，快、慢骨骼肌型，心肌型（心肌型（cTnIcTnI）Troponin C（TnC）：鈣結(jié)合亞單位鈣結(jié)合亞單位臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)35心肌肌鈣蛋白心肌肌鈣蛋白肌肉的顯微結(jié)構(gòu)肌肉的顯微結(jié)構(gòu) 從圖中可見整齊排列在肌節(jié)（從圖中可見整齊排列在肌節(jié)（Z ZZ Z）之間的細(xì)絲和粗絲，放大的粗）之間的細(xì)絲和粗絲，放大的粗絲未端的橫橋和細(xì)絲上的肌動(dòng)蛋白相連，當(dāng)肌鈣蛋白接受鈣離子引起變構(gòu)絲未端的橫橋和細(xì)絲上的肌動(dòng)蛋白相連，當(dāng)肌鈣蛋白接受鈣離子引起變構(gòu)后，肌動(dòng)蛋白拉動(dòng)橫橋，使粗絲在細(xì)絲中滑動(dòng)，肌節(jié)縮短，肌肉收縮。后，肌動(dòng)蛋白拉動(dòng)橫橋，使粗絲在細(xì)絲中滑

21、動(dòng)，肌節(jié)縮短，肌肉收縮。臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)37Clinical significance High specificity最具特異性的標(biāo)志物最具特異性的標(biāo)志物L(fēng)ag phase 48h 長窗口期長窗口期 ( cTnI 7d，cTnT 10d ) High sensitivity 不穩(wěn)定型心絞痛的診斷：敏感度高于不穩(wěn)定型心絞痛的診斷：敏感度高于CK，不僅，不僅能檢測(cè)出能檢測(cè)出AMI，而且能檢測(cè)微小損傷。，而且能檢測(cè)微小損傷。與梗死面積相關(guān)與梗死面積相關(guān)心肌梗死后血中主要心臟標(biāo)志的動(dòng)態(tài)變化心肌梗死后血中主要心臟標(biāo)志的動(dòng)態(tài)變化臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)39方法學(xué)及其發(fā)展方

22、法學(xué)及其發(fā)展Endpoint Method Kinetics Method Immunologic Method心心臟臟標(biāo)標(biāo)志志物物的的分分類類早期標(biāo)志物早期標(biāo)志物中晚期標(biāo)志物中晚期標(biāo)志物排除標(biāo)志物排除標(biāo)志物 確證標(biāo)志物確證標(biāo)志物Mb, CK-MB, cTnT/ILDH, cTnT/ IMb, cTnT / IcTnT and cTnI臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)41AMI標(biāo)志物的評(píng)價(jià)和應(yīng)用標(biāo)志物的評(píng)價(jià)和應(yīng)用 動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè) 僅反映心肌細(xì)胞的壞死，不能反映心肌缺血僅反映心肌細(xì)胞的壞死，不能反映心肌缺血 縮短測(cè)定周期：縮短測(cè)定周期：1h1h 標(biāo)志物的選擇：標(biāo)志物的選擇：cTnTcTnT/I/I為心肌損傷的首選項(xiàng)為心肌損傷的首選項(xiàng)目，目，MbMb用于用于AMIAMI的早期排除診斷的早期排除診斷臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)42內(nèi)內(nèi)容容小小結(jié)結(jié)CHD危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素AMI生化標(biāo)志生化標(biāo)志血脂、炎癥、凝血因子血脂、炎癥、凝血因子LDH、CK、Mb、CTn臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)43病例分析病例分析 病史：患者戚病史：患者戚，男，男，68歲，干部。一日前開歲，干部。一日前開始自覺乏力、胸部不適、活動(dòng)時(shí)心悸、氣急；今日始自覺乏力、胸部不適、活動(dòng)時(shí)心悸、氣急；今日晨起后開