全面看待氯吡格雷

1、 關(guān)注抗血小板藥物治療：全面看待氯吡格雷提要 氯吡格雷藥理學(xué)特性氯吡格雷藥理學(xué)特性 影響氯吡格雷抗血小板效應(yīng)的因素影響氯吡格雷抗血小板效應(yīng)的因素氯吡格雷：藥代動力學(xué)特性氯吡格雷：藥代動力學(xué)特性n口服吸收率口服吸收率50%50%n85%85%被脂酶水解滅活被脂酶水解滅活n15%15%在在肝臟肝臟轉(zhuǎn)化為活性代謝物，起主要催化作用是轉(zhuǎn)化為活性代謝物，起主要催化作用是CYP3A4CYP3A4、CYP2C19CYP2C19、CYP2B6CYP2B6、CYP1A2CYP1A2也有一定作用。也有一定作用。n血漿半衰期為血漿半衰期為 8 8小時小時，活性代謝物半衰期為，活性代謝物半衰期為3030分鐘分鐘n4

2、4倍倍劑量劑量，可使活性代謝產(chǎn)物濃度可使活性代謝產(chǎn)物濃度加倍加倍n肝硬化病人血藥濃度明顯增高，但活性代謝產(chǎn)物濃度和抗肝硬化病人血藥濃度明顯增高，但活性代謝產(chǎn)物濃度和抗血小板藥效與健康人相似血小板藥效與健康人相似氯吡格雷：藥效動力學(xué)特性氯吡格雷：藥效動力學(xué)特性l 氯吡格雷是一個前體藥氯吡格雷是一個前體藥( (自身沒有活性自身沒有活性) )l 活性代謝物與血小板活性代謝物與血小板P2Y12P2Y12受體受體 不可逆不可逆 結(jié)合結(jié)合, ,使血小板使血小板永久失活永久失活l 口服后口服后2 2小時逐漸顯效，連續(xù)用藥小時逐漸顯效，連續(xù)用藥 5 5 天達(dá)穩(wěn)態(tài)天達(dá)穩(wěn)態(tài)( (抑制抑制5 5 M M ADPAD

3、P誘導(dǎo)的誘導(dǎo)的聚集率聚集率 5050% % , , 出血時間為基線的出血時間為基線的1.5-21.5-2倍倍) )l 效應(yīng)具有劑量及時間依耐性效應(yīng)具有劑量及時間依耐性, , 不受血透影響不受血透影響l 停藥停藥 5 5 天血小板聚集功能恢復(fù)天血小板聚集功能恢復(fù)75mg氯吡格雷是動脈粥樣硬化血氯吡格雷是動脈粥樣硬化血栓形成的適宜治療劑量栓形成的適宜治療劑量N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20DAY 7DAY 28氯吡格雷氯吡格雷安慰劑安慰劑10 mg25 mg50 mg75 mg100 mg250 mg b.i.d.-2

4、0-100102030405060Mean % Inhibition血小板聚集抑制血小板聚集抑制噻氯吡啶噻氯吡啶Boneu B, Destelle G (on behalf of CAPRIE study group). Platelet anti-aggregating activity and tolerance of Clopidogrel in atherosclerotic patients. Thrombo & Haemo. 1996; 76(6): 939-9432012年日本COMPASS研究證實：75mg氯吡格雷安全性良好 日本一項針對75歲以下或體重超過50kg的非

5、心源性缺血性卒中患者開展了一項COMPASS研究，結(jié)果顯示75mg氯吡格雷二級預(yù)防的出血安全性并不差于50mg。Shinichiro Uchiyama，et al. Cerebrovasc Dis. 2012;34(3):229-39.治療中止后治療中止后5天內(nèi)血小板活性逐天內(nèi)血小板活性逐漸回到正常水平漸回到正常水平(n=9) 0123456-20-100102030405060Mean % Inhibition (+/- SEM)7氯吡格雷停藥天數(shù)氯吡格雷停藥天數(shù) 血小板聚集抑制率血小板聚集抑制率停藥后無反跳效應(yīng)！停藥后無反跳效應(yīng)！負(fù)荷量維持量給藥方案負(fù)荷量維持量給藥方案n300mg負(fù)荷量：

6、30min 起效(ADP誘導(dǎo)的聚集抑制），5小時抑制達(dá)80%, 持續(xù)24小時.n75mg維持量: 抑制血小板聚集80% （2-10天)n停藥后：血小板抑制(27%) 持續(xù)7天n出血時間：負(fù)荷量后2h延長，d3達(dá)1.6倍基線，d3-10 穩(wěn)定于2.1倍n連續(xù)用藥12周：血小板抑制血小板抑制 42.9 11.6%, BT （0.71.4倍基線）倍基線）提要提要 氯吡格雷藥理學(xué)特性氯吡格雷藥理學(xué)特性 影響氯吡格雷抗血小板效應(yīng)的因素影響氯吡格雷抗血小板效應(yīng)的因素血小板反應(yīng)存在多樣性分布血小板反應(yīng)存在多樣性分布 各種治療均存在反應(yīng)的多樣性各種治療均存在反應(yīng)的多樣性 5M ADP-誘導(dǎo)的血小板聚集率誘導(dǎo)的

7、血小板聚集率 (%) -20-10,011,2031,4051,6071,8091,100患者數(shù)患者數(shù)低反應(yīng)者缺血性低反應(yīng)者缺血性事件率更高事件率更高?高反應(yīng)者出血高反應(yīng)者出血風(fēng)險更高風(fēng)險更高?: Serebruany V et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:24651 Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1505-1516 .血小板反應(yīng)多樣性的可能機(jī)制Bhatt DL. J Amer Coll Cardiol 2004 ADP受體受體 (P2RY12)各種影響細(xì)胞色素各種影響細(xì)胞色素P450 (C

8、YP2C19)代謝代謝氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物生成減少生成減少血小板聚集率血小板聚集率 心血管事件率心血管事件率 ABCB1調(diào)控調(diào)控藥物吸收分布藥物吸收分布肝臟細(xì)胞色素肝臟細(xì)胞色素P450代謝酶代謝酶 (CYP3A4, CYP2C19)氯吡格雷的反應(yīng)多樣性多因素共同作用PPICYP 2C19Taken from Simon et al. NEJM 2009; 360: 363-75薈萃分析：在薈萃分析：在PCIPCI或非或非PCIPCI治療的治療的ACSACS患者，患者，CYP2C19CYP2C19功功能下降與氯吡格雷治療后發(fā)生不良臨床結(jié)局相關(guān)能下降與氯吡格雷治療后發(fā)生不良臨床

9、結(jié)局相關(guān)Mega et al JAMA. 2010;304(16):1821-1830CURE ACTIVE遺傳學(xué)研究：遺傳學(xué)研究：2010年年ESC揭曉的最新證據(jù)揭曉的最新證據(jù)在近在近6000例例ACS和房顫的患者中，和房顫的患者中，CYP2C19功能下降的慢代謝型患者，與功能功能下降的慢代謝型患者，與功能正常的代謝型患者相比，隨訪正常的代謝型患者相比，隨訪12個月的復(fù)合療效終點事件率是無差異的；個月的復(fù)合療效終點事件率是無差異的； 不同代謝類型的患者，出血風(fēng)險等安全性終點事件率也無差別不同代謝類型的患者，出血風(fēng)險等安全性終點事件率也無差別以上結(jié)果提示：以上結(jié)果提示：CYP2C19遺傳多態(tài)性

10、與患者接受氯吡格雷治療后的臨床預(yù)后沒遺傳多態(tài)性與患者接受氯吡格雷治療后的臨床預(yù)后沒有必然的聯(lián)系有必然的聯(lián)系CYP2C19CYP2C19功能缺失型等位基因功能缺失型等位基因 (LOF)(LOF)：攜帶者攜帶者 vs. vs. 非攜帶者，臨床獲益趨勢是一致的非攜帶者，臨床獲益趨勢是一致的CYP2C19功能缺失型等位基因（功能缺失型等位基因（LOF）攜）攜帶帶者與非攜者與非攜帶帶者相比，者相比，臨臨床床終終點具有點具有顯顯著的著的統(tǒng)計統(tǒng)計學(xué)一致性：學(xué)一致性：一一級療級療效效終終點點 (交互性交互性P值值=0.84), 次次級療級療效效終終點點 (交互性交互性P值值=0.87) 安全性安全性終終點點

11、(交互性交互性P值值=0.74)Par G et al. Effects of CYP2C19 Genotype on Outcomes of Clopidogrel Treatment. NEJM 2010; 29th Aug online pubulication顯著的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性：一級療效終點顯著的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性：一級療效終點 (P=0.02)，二級療效終點，二級療效終點 (P=0.03).CYP2C19CYP2C19功能完整型等位基因功能完整型等位基因 (GOF)(GOF)：攜帶者攜帶者 vs. vs. 非攜帶者，臨床獲益趨勢是一致的非攜帶者，臨床獲益趨勢是一致的Par G et al.

12、 Effects of CYP2C19 Genotype on Outcomes of Clopidogrel Treatment. NEJM 2010; 29th Aug online pubulicationACTIVE A遺傳學(xué)遺傳學(xué): 2C19不同基因型患者臨床終點事件率無顯著差別不同基因型患者臨床終點事件率無顯著差別 Data on file, ACTIVE A genomic study analysisN= 601，Clop. + ASAN= 613，ASA alone共7個國家的1214患者入選（東歐國家患者為主，無中國患者）其他影響：臨床其他影響：臨床/醫(yī)療相關(guān)因素醫(yī)療相關(guān)因

13、素q 治療依從性下降治療依從性下降 / 過早停藥過早停藥q 藥物藥物相互作用藥物藥物相互作用q 藥物品質(zhì)藥物品質(zhì)PREMIER登記研究：登記研究：過早停用氯吡格雷導(dǎo)致缺血性事件率的升高過早停用氯吡格雷導(dǎo)致缺血性事件率的升高K-M曲線分析DES后30天早期停用氯吡格雷治療或未停藥患者的1-12個月 內(nèi)心?；蚱渌侔l(fā)缺血事件發(fā)生率Spertus JA et al. Circulation 2006; 113:2803-09.月月Mortality (%)1510500123456789101112P0.001持續(xù)治療持續(xù)治療早期停藥早期停藥N at RiskContinuedDiscontinue

14、d43168431684316743166430654296542062美國美國19中心，中心，2002-2004年年N=572，隨訪到，隨訪到12個月個月AMI患者植入至少患者植入至少1枚枚DES 心梗后心梗后1個月，個月，13.6%患者已經(jīng)停用氯患者已經(jīng)停用氯吡格雷吡格雷停用者特征停用者特征年齡更大年齡更大更多未婚更多未婚受教育程度較低受教育程度較低經(jīng)濟(jì)不寬裕經(jīng)濟(jì)不寬裕更多心血管病病史更多心血管病病史接受出院前指導(dǎo)和康復(fù)指導(dǎo)的比例接受出院前指導(dǎo)和康復(fù)指導(dǎo)的比例更低更低回顧性研究回顧性研究MEDCO顯示：顯示： PPI可能減弱氯吡格雷效能PPI聯(lián)合氯吡格雷聯(lián)合氯吡格雷治療，使心血管事治療，使

15、心血管事件率升高件率升高!符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的同一種藥物為何會產(chǎn)生藥效差異同一種藥物為何會產(chǎn)生藥效差異? 阿司匹林二種晶型：晶型比型溶出速率快50%,等量口服血藥濃度高70% 利福定四種晶型：晶型、晶型為有效晶型，晶型和晶型為無效晶型尼群地平四種晶型：晶型為優(yōu)勢晶型，生物利用度高且穩(wěn)定，國產(chǎn)品為未進(jìn)行晶型控制的混合物，以晶型為主。晶型藥物優(yōu)勢藥物晶型舉例1997年上市之初為晶型I 2001年2002年申請晶型II專利晶型II與晶型I等效晶型II比晶型I更穩(wěn)定波立維及晶型的故事1. INN: International Non-proprietary Name，國際非專利名稱3D結(jié)構(gòu)目前

16、波立維是晶型 II結(jié)構(gòu) 晶型 I 單斜晶型立體構(gòu)象 理化穩(wěn)定性更高的結(jié)構(gòu)理化穩(wěn)定性較差=90=90 晶型 II 正交晶型立體構(gòu)象硫酸氫氯吡格雷INN1 & 多晶型 氯吡格雷不同晶型的比較晶型 II型 I型晶型不同帶來的不同熱力學(xué)特性穩(wěn)定 不穩(wěn)定吸濕性 非吸濕性 吸濕生產(chǎn)過程 固定裝料 按含水量裝料貯存穩(wěn)定性 好差貯存條件 無特別要求遮光、密閉，干燥處保存,20以下有效期三年兩年藥品變質(zhì)是偶然的嗎？ 在夏季、潮濕藥房貯存情況下的 產(chǎn)品出現(xiàn)變色引發(fā)藥物儲存和用藥安全的廣泛討論“相對來說，采用鋁塑泡罩等獨立包裝的藥品比瓶裝藥，在防潮、避光、隔離空氣等方面更具有優(yōu)勢，有利于增加藥物的穩(wěn)定性”

17、“即使是同樣化學(xué)成分的藥物，由于制作工藝不同，藥品的療效和穩(wěn)定性也可能不一樣，也會有不同的儲存要求”如何應(yīng)對藥物“隱性”變質(zhì)帶來的不良反應(yīng)風(fēng)險？ R-旋光異構(gòu)體無抗血小板活性 人體耐受性差 是氯吡格雷中最主要的雜質(zhì)成分通常規(guī)定R-旋光異構(gòu)體的檢測范圍應(yīng)該是:在原料生產(chǎn)階段，含量不得高于1.0%在藥品出廠前檢測，含量不得超過1.0% 在達(dá)到藥品的有效期檢測，含量不得超過1.5% NOOClSHChiralSOHOHOO 晶型晶型I : 不穩(wěn)定，活性S型易轉(zhuǎn)化為R型(失活) 晶型晶型II : 穩(wěn)定，活性S型不易轉(zhuǎn)化為R型氯吡格雷主要雜質(zhì)：R-旋光異構(gòu)體 動物試驗結(jié)果表明：R-旋光異構(gòu)體含量在體內(nèi)的

18、升高，可導(dǎo)致皮疹、驚厥等不良反應(yīng) 早期的動物研究結(jié)果表明：波立維進(jìn)入體內(nèi)后R-旋光異構(gòu)體的手性反轉(zhuǎn)比例極低，絕大多數(shù)以S-旋光異構(gòu)體在體內(nèi)代謝起效，從而避免了不良反應(yīng)的發(fā)生Reist M et al. Drug Metabolism and Disposition. 2000;28:1405-1410氯吡格雷主要雜質(zhì)：R-旋光異構(gòu)體 2003年, 比利時魯汶大學(xué)的科研人員檢測了市場現(xiàn)存的18種聲稱含氯吡格雷的波立維仿制藥；這18種仿制藥的質(zhì)量直接與波立維 相比較18個copies, 5個國家印度, 中國, 阿根廷,烏拉圭 ,多米尼加共和國 不同氯吡格雷產(chǎn)品雜質(zhì)含量測定魯汶大學(xué)研究結(jié)果檢測方法說明每個樣本都在室溫40C、相對濕度75%條件下包裝待檢，包裝即刻后分兩個時間點分別測所有樣本的純度和雜質(zhì)含量： Time 0 : 包裝完成即刻 Time 3m： 初始包裝后在上述規(guī)定的溫度、濕度條件下存放3個月 含量測定9個仿制品低于允許范圍95105含量95%印度中國50% of the samples did not comply with the 95105% limits for content國產(chǎn)某仿制品(No16)雜質(zhì)含量高出波立維近5倍波立維與國產(chǎn)氯吡格雷相比，不良反應(yīng)更少，安全性更佳11.