大容量輸液制劑的生產(chǎn)工藝

1、大容量輸液制劑的生產(chǎn)工藝大容量輸液生產(chǎn)工藝流程以及環(huán)境要求原輔料輸液瓶飲用水二級反滲透濃配理瓶純化水過濾瓶外清洗過濾稀配檢驗(yàn)合格多效蒸餾粗濾注射用水超聲波洗瓶精濾丁基膠塞過濾自動清洗機(jī) 壓塞 * 灌裝 *鋁蓋軋蓋貼簽裝箱全項(xiàng)檢驗(yàn)合格燈檢滅菌入庫待驗(yàn)標(biāo)簽紙箱成品出廠* 局部100級100000級區(qū)域10000級區(qū)域大容量輸液認(rèn)證檢查要點(diǎn)大輸液又名可滅菌大容量注射劑，是指將配制好的藥液灌入大于50 ml的輸液瓶或袋內(nèi)，加塞、加蓋、密封后用蒸汽熱壓滅菌而制備的滅菌注射劑。1、 機(jī)構(gòu)與人員a) 主管生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人均應(yīng)具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，并具有藥品生

2、產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)，并履行其職責(zé)。b) 企業(yè)負(fù)責(zé)人和各級管理人員應(yīng)定期接受藥品管理法律法規(guī)培訓(xùn)。c) 質(zhì)量檢驗(yàn)、生產(chǎn)、維修保養(yǎng)、清潔人員應(yīng)定期進(jìn)行衛(wèi)生和微生物學(xué)基礎(chǔ)知識、潔凈作業(yè)等方面的培訓(xùn)和考核，并具有實(shí)際操作技能。2、 廠房設(shè)施的管理要點(diǎn)及檢查重點(diǎn)a) 潔凈區(qū)：我國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范對最終滅菌的無菌藥品生產(chǎn)廠房潔凈度級別的要求是：濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配應(yīng)在100000級潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行；稀配、濾過、灌封、直接接觸藥品的包裝材料的最終處理等操作應(yīng)在10000級潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行；物料、中間品應(yīng)經(jīng)過物流緩沖間或傳遞柜進(jìn)、出潔凈區(qū)。稱量配料間如產(chǎn)塵應(yīng)與潔凈走廊呈相對負(fù)壓，必要時設(shè)捕塵設(shè)施。中國藥典規(guī)定：

3、 微生物限度檢查、無菌檢查應(yīng)在100級或10000級背景下的局部100級區(qū)內(nèi)進(jìn)行，并與生產(chǎn)區(qū)分開。 微生物限度檢查與無菌檢查用的實(shí)驗(yàn)室和空氣凈化系統(tǒng)最好彼此分開，以盡可能減少對無菌檢查的干擾。b) 空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)能確保潔凈區(qū)的潔凈度級別、溫濕度、壓差等符合生產(chǎn)工藝要求并經(jīng)過驗(yàn)證。初效、中效過濾器應(yīng)明確清洗/更換周期，高效過濾器應(yīng)定期檢測其完整性，如有泄漏或阻塞應(yīng)及時更換?？諝鈨艋到y(tǒng)應(yīng)每天24小時運(yùn)行，停用后再次運(yùn)行應(yīng)進(jìn)行清潔、消毒并經(jīng)過再驗(yàn)證，符合要求的方可開始生產(chǎn)。c) 與產(chǎn)品直接接觸的壓縮空氣、氮?dú)狻⒍趸嫉容o助設(shè)施 這些氣體因與產(chǎn)品直接接觸，不得對產(chǎn)品帶來污染。應(yīng)對系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證。PQ

4、測試項(xiàng)目包括潔凈度級別、含水量、含油量等。d) 注射用水(WFI)系統(tǒng)以純化水為原水，經(jīng)多效蒸餾制得。制水系統(tǒng)應(yīng)能提供足夠量的符合質(zhì)量要求的注射用水。注射用水制備和分配系統(tǒng)材質(zhì)應(yīng)無毒、耐腐蝕，設(shè)計和安裝應(yīng)避免死角和盲管；儲罐應(yīng)密閉，并安裝有經(jīng)完整性檢查合格的無菌級別的疏水性過濾器，設(shè)有保溫裝置； 管道通過卡箍連接，有一定的傾斜度，最低位出水，閥門用隔膜閥而不是球閥；注射用水的儲存應(yīng)采用80o C以上保溫或65o C以上保溫循環(huán)，應(yīng)有溫度控制和指示裝置；設(shè)有必要的取樣口包括注射用水儲罐的入水口、總出水口和總回水口，并便于取樣；儲罐、增壓泵、管道可以排空便于清潔、消毒或滅菌。e) 純蒸汽系統(tǒng) 純蒸

5、汽通常用于與產(chǎn)品接觸物品的滅菌及產(chǎn)品的最終滅菌，質(zhì)量應(yīng)符合要求，純蒸汽系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證并定期監(jiān)測。3、 設(shè)備a) 配制系統(tǒng)稱量用秤的精度應(yīng)符合物料的稱量要求，并定期校驗(yàn)，貼有合格標(biāo)志。配制罐體積應(yīng)與生產(chǎn)批量相匹配，材質(zhì)應(yīng)符合要求，禁用鐵類容器或露鐵搪瓷桶，配有攪拌、降溫等裝置，可定容。配制罐宜自帶稱量系統(tǒng)或液位電極、或液位標(biāo)尺，如采用玻璃液位管應(yīng)能拆卸，以便清洗。因配制需要在低于30、 CO2飽和的注射用水溶解原輔料，應(yīng)有有效的控溫裝置，CO2輸送管道終端應(yīng)連有0.45 m或精度更高的疏水性過濾器。配有粗濾所需要的0.45m 過濾器。配有終端過濾所需要的2個0.22m過濾器及過濾器完整性測試設(shè)備

6、。過濾器的安裝應(yīng)符合工藝要求，一個0.22m的過濾器應(yīng)可能接近灌封機(jī)（歐盟無菌藥品附錄要求），與產(chǎn)品直接接觸的過濾器材質(zhì)應(yīng)不得吸附藥液組分和釋放異物（應(yīng)有驗(yàn)證數(shù)據(jù)支持）。反復(fù)使用的過濾芯應(yīng)滅菌干燥后保存，并規(guī)定有滅菌有效期和使用次數(shù)。配制系統(tǒng)宜采用密閉系統(tǒng)，并配有自動清洗、消毒或滅菌裝置。管道通過卡箍連接，使用結(jié)束應(yīng)能排空。b) 大輸液生產(chǎn)聯(lián)動線理瓶機(jī)：將拆包取出的輸液瓶按順序排列起來，并逐個送至洗瓶機(jī)。洗瓶機(jī)：應(yīng)安裝在100000級潔凈區(qū)。洗瓶能力應(yīng)能滿足工藝需要，洗凈后瓶子的清潔度符合要求。 灌封系統(tǒng)：應(yīng)安裝在10000級潔凈區(qū)，能有效控制裝量，灌裝過程中藥液無濺壁現(xiàn)象，在藥液灌裝完成后，

7、要立即封口，以免藥液被污染或空氣氧化，瓶子封口完好。灌裝頭、灌裝管道等灌裝器具應(yīng)按規(guī)定的程序清潔、消毒或滅菌?？刂婆c顯示關(guān)鍵參數(shù)的儀表如：溫度，傳送速度應(yīng)經(jīng)過定期校驗(yàn)，并貼有合格校驗(yàn)標(biāo)簽。c) 滅菌設(shè)備用高壓滅菌釜對產(chǎn)品進(jìn)行濕熱滅菌的方法包括冷空氣重力置換法、預(yù)真空法、脈沖真空法、蒸汽-空氣和蒸汽-水-空氣滅菌法、過熱水浸沒滅菌法。企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性選擇合適的滅菌設(shè)備，能滿足產(chǎn)品的最終滅菌和生產(chǎn)用器具的滅菌要求。滅菌設(shè)備應(yīng)具滅菌溫度、時間自動監(jiān)測、記錄裝置，其能力應(yīng)與生產(chǎn)批量相適應(yīng)。儀表經(jīng)過校驗(yàn)，并貼有校驗(yàn)合格標(biāo)志。直接與產(chǎn)品接觸的器具和產(chǎn)品的滅菌應(yīng)用純蒸汽。檢漏用色水宜經(jīng)過滅菌處理。d) 文

8、件每臺主要設(shè)備都應(yīng)建立設(shè)備使用標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）、清潔、消毒或滅菌標(biāo)準(zhǔn)操作程序、維護(hù)保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作程序、使用記錄和設(shè)備檔案。4、 物料的管理要點(diǎn)及檢查重點(diǎn)a) 物料的采購應(yīng)由具有產(chǎn)品專業(yè)知識的人員負(fù)責(zé)，從企業(yè)質(zhì)量審計合格的供應(yīng)商處采購。b) 原輔料的檢驗(yàn)、貯存及分發(fā)物料應(yīng)保存于企業(yè)規(guī)定的適宜的環(huán)境中并有明確的標(biāo)識，質(zhì)控部門應(yīng)按批取樣、檢驗(yàn)、簽發(fā)。取樣應(yīng)具有代表性，樣品應(yīng)按企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。原輔料應(yīng)經(jīng)質(zhì)量部門簽發(fā)后在有效期內(nèi)使用。不合格的原輔料不得用于生產(chǎn)。c) 包裝材料 大容量輸液灌裝的瓶子或袋子經(jīng)檢驗(yàn)合格后方可投入使用。藥品標(biāo)簽和說明書應(yīng)與藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的內(nèi)容、式樣、文字相一致，

9、經(jīng)企業(yè)質(zhì)量管理部門校對無誤后印制、發(fā)放、使用。標(biāo)簽發(fā)放、使用、銷毀應(yīng)有記錄。d) 不合格品 不合格物料、產(chǎn)品應(yīng)專區(qū)存放，應(yīng)有易于識別的明顯標(biāo)志，并按有關(guān)規(guī)定及時處理，并有記錄。對不合格產(chǎn)品應(yīng)查明原因并采取必要的糾正措施。e) 退回產(chǎn)品、收回產(chǎn)品應(yīng)按相關(guān)程序處理并作適當(dāng)記錄。5、 驗(yàn)證的管理要點(diǎn)及檢查重點(diǎn)a) HVAC系統(tǒng)及潔凈室的驗(yàn)證新車間應(yīng)進(jìn)行前驗(yàn)證，包括IQ、OQ和PQ，車間運(yùn)行一定時間或停止運(yùn)行后再次使用前應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。驗(yàn)證測試項(xiàng)目應(yīng)重點(diǎn)檢查潔凈度級別（塵埃粒子、微生物）、高效過濾器完整性（DOP）、壓差、溫、濕度（應(yīng)能滿足生產(chǎn)工藝要求）、局部100級區(qū)的氣流流型、潔凈室的清潔及消毒措施

10、等。b) 壓縮空氣、氮?dú)?、二氧化碳等輔助系統(tǒng)的驗(yàn)證 新系統(tǒng)應(yīng)進(jìn)行前驗(yàn)證，包括IQ、OQ和PQ，系統(tǒng)運(yùn)行一定時間后應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。氣體儲存及分配系統(tǒng)材質(zhì)應(yīng)無毒，并設(shè)終端過濾器。驗(yàn)證測試項(xiàng)目應(yīng)包括潔凈度級別（塵埃粒子、微生物）、含水量、含油量等。c) 注射用水系統(tǒng)的驗(yàn)證 新的注射用水系統(tǒng)應(yīng)進(jìn)行前驗(yàn)證，包括IQ、OQ和PQ。 注射用水儲罐和分配系統(tǒng)選用材質(zhì)應(yīng)無毒、耐腐蝕，管道的設(shè)計和安裝應(yīng)避免了死角、盲管，儲罐應(yīng)安裝有疏水性過濾器，儲罐和管道應(yīng)能排空，注射用水及分配系統(tǒng)的保溫效果應(yīng)能達(dá)到設(shè)計要求（80o C以上保溫或65o C以上保溫循環(huán)）。 注射用水質(zhì)量應(yīng)不低于中國藥典（2005年版）注射用水質(zhì)量標(biāo)

11、準(zhǔn)，驗(yàn)證測試時間應(yīng)不少于3周，并應(yīng)監(jiān)測季節(jié)變化對水質(zhì)的影響。 企業(yè)應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果規(guī)定注射用水系統(tǒng)的清洗、滅菌周期。企業(yè)應(yīng)制定注射用水系統(tǒng)監(jiān)測計劃， 包括對微生物、內(nèi)毒素、理化指標(biāo)，并按計劃對水質(zhì)進(jìn)行監(jiān)測并有完整記錄，鼓勵企業(yè)做趨勢分析、年度回顧。d) 大容量輸液聯(lián)動機(jī)組的驗(yàn)證 新系統(tǒng)應(yīng)進(jìn)行前驗(yàn)證，包括IQ、OQ和PQ，系統(tǒng)運(yùn)行一定時間后應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。洗瓶機(jī)清洗安瓿后的潔凈程度（清洗后往安瓿中加入注射用水，振搖后檢查澄明度和不溶性顆粒）。灌裝機(jī)裝量準(zhǔn)確性、灌裝后對瓶子或袋子密封的效果等。 e) 濕熱滅菌工藝的驗(yàn)證中國藥典（2005年版）要求，對熱穩(wěn)定的產(chǎn)品，可采用過度殺滅法，其無菌保證水平（SA

12、L）應(yīng)10-12，熱穩(wěn)定較差產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間F0一般不低于8分鐘，此情況下，應(yīng)在生產(chǎn)全過程中，對產(chǎn)品中污染的微生物嚴(yán)加監(jiān)控，并采取各種措施降低微生物污染水平，確保被滅菌產(chǎn)品達(dá)到無菌保證要求。在注射液生產(chǎn)中，產(chǎn)品的最終滅菌和與產(chǎn)品直接接觸的器具如過濾器的滅菌等采用濕熱滅菌。該產(chǎn)品最終滅菌的工藝參數(shù)為121°C 20分鐘。進(jìn)行滅菌驗(yàn)證時，被滅菌物品的數(shù)量和裝載方式、滅菌溫度和時間或F0必須在驗(yàn)證方案中明確規(guī)定，至少進(jìn)行3次空載熱分布試驗(yàn)，每種裝載方式都至少進(jìn)行3次負(fù)載熱穿透試驗(yàn)，并選用合適的生物指示劑?？蛰d熱分布試驗(yàn)和負(fù)載熱穿透試驗(yàn)至少用12個熱電偶，應(yīng)有熱電偶分布示意圖，熱電偶在每次

13、使用前后均應(yīng)進(jìn)行校正。121°C蒸汽滅菌通常選用中嗜熱脂肪芽孢桿菌作為生物指示劑。驗(yàn)證過程中應(yīng)考慮滅菌參數(shù)的上限和下限，保證滅菌效果和產(chǎn)品質(zhì)量。f) 工藝驗(yàn)證 工藝驗(yàn)證應(yīng)在潔凈室系統(tǒng)、壓縮空氣及氮?dú)庀到y(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、熱力滅菌系統(tǒng)、檢測方法等驗(yàn)證合格且人員經(jīng)相關(guān)培訓(xùn)考核合格后進(jìn)行。 應(yīng)連續(xù)3批產(chǎn)品驗(yàn)證合格。驗(yàn)證的批量應(yīng)與工藝規(guī)程規(guī)定的相同，關(guān)鍵工藝控制參數(shù)如配制工序中的pH值、溫度、攪拌時間、瓶輸送帶速度、灌裝工序中的裝量、最終滅菌的溫度及時間等是應(yīng)在工藝規(guī)程規(guī)定的范圍之內(nèi)。 采集的用于檢驗(yàn)的樣品應(yīng)足夠，能反映整批產(chǎn)品的質(zhì)量。如檢查安瓿是否清洗干凈時，應(yīng)在清洗安瓿的前、中、后期取樣對

14、安瓿的潔凈度進(jìn)行檢查；檢查裝量時，應(yīng)在灌裝的前、中、后期采集了足夠的樣品并分別進(jìn)行檢驗(yàn)；成品應(yīng)按滅菌柜次取樣并分別作無菌試驗(yàn)等。工藝驗(yàn)證應(yīng)包括最差條件，如從配制到灌裝或滅菌的時間間隔要求、灌裝期間進(jìn)入灌裝間人員的數(shù)量、設(shè)備出現(xiàn)故障時進(jìn)行必要的檢修等。灌裝期間應(yīng)對灌裝間進(jìn)行微生物監(jiān)測，監(jiān)測結(jié)果應(yīng)作為產(chǎn)品放行審核的一部分。變更控制和偏差管理應(yīng)符合規(guī)定，對出現(xiàn)的偏差應(yīng)進(jìn)行了調(diào)查和記錄等。g) 清潔驗(yàn)證 不同產(chǎn)品共用生產(chǎn)設(shè)備，或產(chǎn)品不穩(wěn)定生成了降解產(chǎn)物，或清潔過程引入了外來物質(zhì)如清潔劑等，應(yīng)進(jìn)行清潔驗(yàn)證。清潔驗(yàn)證是對某一具體的清潔程序進(jìn)行驗(yàn)證。 重點(diǎn)檢查清潔程序的可操作性、清潔過程中是否引入了外來物質(zhì)

15、、允許殘留量計算的依據(jù)、化學(xué)殘留量檢測方法的靈敏度、是否考慮了所有共用設(shè)備、管道中的殘留等。 清潔驗(yàn)證判斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括目測、漂洗液取樣檢驗(yàn)和棉簽擦拭取樣檢驗(yàn)。棉簽擦拭取樣檢驗(yàn)應(yīng)做回收率試驗(yàn)作為取樣、檢測方法的依據(jù)。 清潔驗(yàn)證通常與工藝驗(yàn)證同時進(jìn)行，并應(yīng)包括最差條件如產(chǎn)品批量、生產(chǎn)完成后到清潔的時間間隔、清潔液用量等。h) 檢驗(yàn)方法驗(yàn)證采用藥典未收載的檢驗(yàn)方法時，應(yīng)進(jìn)行檢驗(yàn)方法驗(yàn)證。檢驗(yàn)方法驗(yàn)證內(nèi)容應(yīng)包括準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、檢測限、定量限、線性、范圍、耐用性等。微生物限度檢查和無菌試驗(yàn)方法的驗(yàn)證過程和內(nèi)容應(yīng)符合中國藥典的指導(dǎo)原則。i) 驗(yàn)證文件驗(yàn)證文件應(yīng)包括驗(yàn)證主計劃、驗(yàn)證方案、SOP、驗(yàn)證報

16、告。驗(yàn)證計劃應(yīng)明確驗(yàn)證項(xiàng)目、驗(yàn)證順序、組織機(jī)構(gòu)職責(zé)等，驗(yàn)證方案應(yīng)包括驗(yàn)證目的、范圍、職責(zé)、方法、接受標(biāo)準(zhǔn)、相關(guān)文件、變更控制及再驗(yàn)證等，SOP應(yīng)具體，具有可操作性，驗(yàn)證報告應(yīng)匯總驗(yàn)證全過程、結(jié)果、結(jié)論及建議等。6、 生產(chǎn)管理a) 配制及粗濾過程原料含量換算及稱量過程應(yīng)有記錄并有第二人復(fù)核。配制工藝參數(shù)如溶液的溫度、通入CO2的時間、攪拌速度及時間等應(yīng)在驗(yàn)證過的工藝規(guī)程規(guī)定的范圍之內(nèi)，如有偏差應(yīng)有記錄并進(jìn)行調(diào)查。配制好的藥液質(zhì)量如PH值、含量等應(yīng)符合要求。不合格的中間產(chǎn)品不得進(jìn)入下一道工序。配制完成后，按要求用0.45m折疊式過濾芯對藥液進(jìn)行了過濾。設(shè)備清潔、消毒或滅菌應(yīng)按規(guī)定的程序進(jìn)行，并有錄

17、。清潔后的設(shè)備宜干燥保存，不應(yīng)有積水。物料、中間品、設(shè)備應(yīng)有明確的狀態(tài)標(biāo)識。如配制的藥液應(yīng)標(biāo)明產(chǎn)品名稱、批號、批量、工序名稱（待粗濾或已粗濾）、日期/時間、操作人員等。b) 精濾及灌封過程安瓿經(jīng)洗瓶機(jī)清洗，潔凈度符合要求。一些重要參數(shù)如傳送速度等控制在驗(yàn)證的范圍內(nèi)，應(yīng)有滅菌/熱原應(yīng)有自動監(jiān)測記錄。安瓿滅菌后在規(guī)定的時間范圍內(nèi)使用。應(yīng)按程序?qū)Υ譃V后的藥液用0.22m過濾芯進(jìn)行了精濾。精濾前、后應(yīng)對過濾器進(jìn)行完整性試驗(yàn)并合格。應(yīng)按規(guī)定程序進(jìn)行灌封。正式灌裝前應(yīng)檢查裝量、安瓿高度、殘氧率以及灌封出的藥液澄明度。灌裝過程中應(yīng)按規(guī)定定期取樣檢查裝量、外觀。從配液開始到灌封開始的時間間隔不應(yīng)超過6小時。灌

18、裝過程應(yīng)在規(guī)定時間內(nèi)完成。操作人員應(yīng)按標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行灌裝操作，操作應(yīng)熟練符合規(guī)范。應(yīng)按規(guī)定程序及時清場并有記錄。潔凈區(qū)內(nèi)消毒劑宜臨用新配，并輪換使用消毒劑以避免產(chǎn)生耐藥菌株。c) 產(chǎn)品滅菌配藥操作從溶解開始到滅菌結(jié)束需控制在24小時內(nèi)完成，藥液從灌裝封到滅菌結(jié)束應(yīng)控制在4小時完成。滅菌溫度應(yīng)為121，保溫時間應(yīng)為20分鐘。產(chǎn)品滅菌的批量與裝載方式應(yīng)與驗(yàn)證時一致。現(xiàn)場核對產(chǎn)品滅菌釜滅菌參數(shù)的設(shè)定與相應(yīng)的文件規(guī)定是否一致。應(yīng)有滅菌柜自動監(jiān)測記錄。滅菌結(jié)束后應(yīng)進(jìn)行檢漏并有記錄。d) 目檢及包裝目檢人員的視力應(yīng)符合要求并按文件規(guī)定對產(chǎn)品進(jìn)行目檢。照度為000LX000Lx。標(biāo)簽及其上面打印的批號、生

19、產(chǎn)日期、有效期應(yīng)有人員核對并有記錄。e) 文件 生產(chǎn)工藝應(yīng)與注冊批準(zhǔn)工藝一致。工藝規(guī)程應(yīng)完整包括：品名、劑型、處方和確定的批量、生產(chǎn)工藝的操作要求、物料、中間產(chǎn)品、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)及貯存注意事項(xiàng)、物料平衡的計算方法、成品容器、包裝材料的要求。批生產(chǎn)記錄應(yīng)能反映生產(chǎn)的全過程，特別是關(guān)鍵的數(shù)據(jù)及參數(shù)不得遺漏。記錄應(yīng)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、及時，修改數(shù)據(jù)應(yīng)保留原始數(shù)據(jù)仍可辨認(rèn)。批記錄審核應(yīng)包括物料的批號及用量、關(guān)鍵的工藝參數(shù)如產(chǎn)品滅菌的溫度、時間及自動監(jiān)測記錄、產(chǎn)品精濾用濾芯的規(guī)格及完整性測試記錄、從配制到灌裝、灌裝過程以及從灌裝到滅菌的時間間隔、物料平衡計算及記錄、偏差調(diào)查及處理記錄等。 7、

20、質(zhì)量管理a) 質(zhì)量管理部門根據(jù)需要設(shè)置的實(shí)驗(yàn)室應(yīng)與藥品生產(chǎn)區(qū)分開。生物檢定、微生物限度檢定應(yīng)分室進(jìn)行。b) 應(yīng)有與藥品生產(chǎn)規(guī)模、品種、檢驗(yàn)要求相適應(yīng)的場所、儀器、設(shè)備以及足夠數(shù)量的經(jīng)過培訓(xùn)、考核合格的質(zhì)量管理和檢驗(yàn)人員。c) 企業(yè)應(yīng)有經(jīng)過批準(zhǔn)的書面的物料、中間品、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程。d) 用于配料的物料應(yīng)經(jīng)檢驗(yàn)合格，配料用的注射用水使用點(diǎn)，在配料進(jìn)行前應(yīng)取樣作內(nèi)毒素檢查。e) 應(yīng)按文件規(guī)定及時完成中間產(chǎn)品取樣檢測，如粗濾前應(yīng)對配制的藥液取樣進(jìn)行pH 與含量等，不合格中間品不得進(jìn)入下一道工序。如采用特殊處理方式，如某些產(chǎn)品因中間品檢驗(yàn)需要較長時間，未等檢驗(yàn)結(jié)果就進(jìn)入下一道工序，應(yīng)有相應(yīng)文件規(guī)定，并經(jīng)過驗(yàn)證。f) 無菌產(chǎn)品應(yīng)按滅菌柜次取樣并分別做無菌試驗(yàn)，應(yīng)包括滅菌釜內(nèi)冷點(diǎn)取樣，取樣數(shù)量與檢驗(yàn)用量應(yīng)符合中國藥典要求。g) 無菌檢驗(yàn)供試品處理方法應(yīng)經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證。檢驗(yàn)用培養(yǎng)基至少應(yīng)按干粉批號每批進(jìn)行靈敏度試驗(yàn)，試驗(yàn)用檢定菌品種應(yīng)符合中國藥典要求。h) 無菌試驗(yàn)結(jié)果判斷：陽性對照管培養(yǎng)4872小時應(yīng)生長良好，陰性對照不得有菌生長。若供試品管中任何一管顯渾濁并確認(rèn)有菌生長，判供試品不符合規(guī)定，除非能充分證明試驗(yàn)結(jié)果無效，即生長的微生物非供試品所含。無菌試驗(yàn)經(jīng)確認(rèn)無效后方可重試。i) 內(nèi)毒素檢測每批鱟試劑應(yīng)做靈敏度復(fù)核試驗(yàn)，測試應(yīng)