新篩疾病意義

1、新生兒遺傳代謝疾病簡(jiǎn)介理化分析室 楊瀟明遺傳性代謝病（inherited metabolic disorders,IMD）即先天性代謝缺陷（Inborn errors of metabolism，IEM），許多種類都是在人生第一階段即新生兒期內(nèi)起病。IMD種類繁多，共同的發(fā)病率約為1/1500人，在一個(gè)新生兒醫(yī)生的職業(yè)生涯中可能不會(huì)遇到某些極為罕見(jiàn)的IMD,但幾乎所有的新生兒醫(yī)生在執(zhí)業(yè)過(guò)程中都常會(huì)遇到這些疾病。IMD涉及機(jī)體各系統(tǒng)組織器官，往往以各系統(tǒng)危重病癥表現(xiàn)起病，在新生兒疾病病因?qū)W中居重要地位。部分種類的IMD已有特效治療方法，早期快速診斷前提下的及早干預(yù)是降低病死率及遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥

2、發(fā)生率關(guān)鍵所在；即使是一些目前尚無(wú)特效治療方法的病種，明確診斷對(duì)于母親今后懷孕的產(chǎn)前診斷也很必要。故IMD的早期識(shí)別是新生兒科醫(yī)生重大課題。疾病名稱病因簡(jiǎn)介臨床表現(xiàn)相關(guān)診斷治療手段氨基酸代謝疾病楓糖尿病楓糖尿病(maple syrup urine disease)是由于催化亮氨酸、異亮氨酸和擷氨酸的支鏈酮酸脫梭酶缺乏，使得支鏈氨基酸的代謝無(wú)法進(jìn)行脫羧基反映。呈常染色體隱性遺傳。典型楓糖尿病出生時(shí)正常，但生后幾日內(nèi)身體或尿中很快出現(xiàn)特異性的焦糖氣味，嗜睡，拒食，呼吸急促，黃疸，昏迷和抽搐。血清中支鏈氨基酸，別異亮氨酸明顯升高。別異亮氨酸是異亮氨酸酮酸的轉(zhuǎn)氨基產(chǎn)物，為本病的特異性產(chǎn)物。多數(shù)患兒于生

3、后一個(gè)月內(nèi)死亡，如果在生后10天內(nèi)給予治療，則可正常發(fā)育。食用不含支鏈氨基酸的牛奶，在血清檢測(cè)下補(bǔ)充普通牛奶和其他食品以保證生長(zhǎng)發(fā)育所需的支鏈氨基酸.積極治療急性發(fā)作，以防止異常氨基酸分解代謝和負(fù)氮平衡。高(同型)胱氨酸尿癥/高甲硫氨酸血癥高胱氨酸尿癥或稱同型胱氨酸尿癥(homocystinuria)，又稱假性Marfan綜合征，是含硫氨基酸蛋氨酸（甲硫氨酸）代謝過(guò)程中缺乏相應(yīng)的酶而引起的遺傳病，為常染色體遺傳性代謝性疾病，突變基因可能位于2 號(hào)染色體短臂。智力低下，骨骼畸形，眼球晶狀體脫位，心臟血管疾病及血栓等臨床癥狀。1.尿中出現(xiàn)大量含硫氨基酸，硝普鈉試驗(yàn)可呈強(qiáng)陽(yáng)性，以高胱氨酸、高半胱氨酸

4、及蛋氨酸為主。  2.血漿高胱氨酸、蛋氨酸水平增高，血漿抗凝血酶活性降低，常伴血管內(nèi)血栓形成傾向。 其他輔助檢查： 1.X 線檢查 可見(jiàn)骨骼畸形。 2.CT 或MRI 可見(jiàn)閉塞性血管病，如腎和腦的血栓形成和梗死嚴(yán)格限制食物中蛋氨酸的攝入量，采用低蛋氨酸膳食，采用特殊配方奶粉，有時(shí)智力可達(dá)到與正常兒相近的水平。同時(shí)服用大劑量維生素B6。酪氨酸血癥型、型、III型是一種因酪氨酸代謝過(guò)程中的酶缺陷所引起的酪氨酸代謝異常、嚴(yán)重肝損傷及腎小管缺陷的常染色體隱性遺傳性臨床綜合征。急性高酪氨酸血癥常發(fā)作于16個(gè)月，患者常有食欲不振，嘔吐，腹瀉，腹脹及低血糖病

5、癥，另有肝臟損傷。慢性高酪氨酸血癥多在一歲后發(fā)展病狀，包括生長(zhǎng)遲緩，進(jìn)行性肝硬化，多重腎缺損，抗VD性佝僂病等。型多以眼睛皮膚病變?yōu)橹?，表現(xiàn)為流淚，畏光，手足底水泡或糜爛。血、尿酪氨酸及其代謝產(chǎn)物增加，確診有賴于檢測(cè)肝活檢標(biāo)本中的各種酶的活性。產(chǎn)前檢查可通過(guò)測(cè)定羊水中的酪氨酸代謝產(chǎn)物以及測(cè)羊絨毛組織中酶的活性來(lái)判斷?？刹捎玫捅奖彼岷偷屠野彼岬奶厥饽谭埏嬍持委?，配合藥物NTBC，但對(duì)防止肝臟受損和恢復(fù)肝功能無(wú)效。肝移植是惟一有效的療法。瓜氨酸血癥（I、II型）瓜氨酸血癥是因?yàn)槟蛩匮h(huán)中的精氨酸琥珀酸合成酶(ASS)缺陷導(dǎo)致尿素循環(huán)受阻高氨血癥，引起腦組織廣泛局部性壞死和水腫。常染色體隱性遺傳。

6、致病基因定位于9q34-qter，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)共有10個(gè)相關(guān)基因拷貝分布在8條染色體上。根據(jù)發(fā)病年齡分三型：1新生兒型 患兒生后數(shù)天即出現(xiàn)癥狀，煩躁、喂養(yǎng)困難、嘔吐等，Moro反射消失，肌張力亢進(jìn)、抽搐、昏迷，一般于新生兒期死亡。2亞急性型起病略緩慢，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯。 3晚發(fā)型一般在l2歲后發(fā)病，表現(xiàn)嚴(yán)重。血中瓜氨酸升高，有乳酸尿、代謝性酸中毒。產(chǎn)前診斷可采用：羊水上清瓜氨酸含量測(cè)定；培養(yǎng)的羊水或絨毛酶活性測(cè)定；胎兒組織或細(xì)胞蛋白對(duì)14C-瓜氨酸結(jié)合試驗(yàn)；DNA連鎖分析。新生兒型限制蛋白攝人，加必需氨基酸(精氨酸)，可以使存活期延長(zhǎng)。精氨酸血癥也稱精氨酸酶缺乏癥(arginase deficien

7、cy)，或高精氨酸血癥，由于精氨酸酶缺乏，使精氨酸不能分解成尿素和鳥(niǎo)氨酸，血、尿中精氨酸濃度增高，造成腦、肝、腎損傷，引起一系列臨床表現(xiàn)。本癥呈常染色體隱體遺傳，基因定位于6q23。基因長(zhǎng)115kb，含8個(gè)外顯子，已在患者發(fā)現(xiàn)小片段的缺失和錯(cuò)義突變。生后不久即出現(xiàn)煩躁，嘔吐；患兒2歲內(nèi)，出現(xiàn)"剪刀"步態(tài)，痙攣性雙側(cè)癱，驚厥、嚴(yán)重智力低下，腦電圖異常。轉(zhuǎn)氨酶增高，肝腫大。不同程度存在高氨血癥，而高精氨酸血癥和轉(zhuǎn)氨酶增高持續(xù)存在。紅細(xì)胞、白細(xì)胞中精氨酸酶缺乏?？梢匀√耗殠аM(jìn)行產(chǎn)前診斷。應(yīng)早診斷、早治療?；純簯?yīng)喂必需氨基酸(除精氨酸外)食物，年齡較大患者可予低蛋白飲食和苯甲酸

8、鈉。鳥(niǎo)氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥鳥(niǎo)氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶(,OTC)是尿素生成過(guò)程中所必須的酶之一。OTC 缺乏則不能合成瓜氨酸,導(dǎo)致尿素合成中斷,使氨基酸分解代謝的最終代謝產(chǎn)物之一游離氨不能解毒,引起血氨增高,氨對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用導(dǎo)致一系列生化異常和臨床癥狀。該病其遺傳方式為X連鎖顯性遺傳重癥患兒常在出生后數(shù)日內(nèi)發(fā)生嘔吐、拒食、嗜睡、驚厥、肌張力低下、昏迷等癥狀，甚或死亡；輕癥則間隙性反復(fù)發(fā)作，嗜睡、易激惹、不寧、共濟(jì)失調(diào)等;進(jìn)食高蛋白、感染、外傷、手術(shù)等都是可能的誘發(fā)因素。智能落后、小頭畸形、肝腫大等常見(jiàn)。血鳥(niǎo)氨酸濃度增高，精氨酸濃度正常。生化檢查顯示：血氨，尿乳清配異常增高對(duì)本病的治療原則是

9、糾正患兒的生化代謝異常，但同時(shí)又應(yīng)保障其生長(zhǎng)發(fā)育的營(yíng)養(yǎng)需求。高脯氨酸血癥 型、型高脯氨酸血癥型由于脯氨酸氧化酶(proline oxidase)缺乏所致，使脯氨酸不能代謝成二氫吡咯-5-羧酸(PC)，故血中脯氨酸濃度增高，尿中無(wú)PC。高脯氨酸血癥型由于'二氫吡咯-5-羥酸脫氫酶缺乏，故尿內(nèi)有PC，同時(shí)血脯氨酸水平增高。而高羥脯氨酸血癥。常染色體隱性遺傳，基因尚未定位高脯氨酸血癥型表現(xiàn)為腎病(腎炎伴神經(jīng)性耳聾、腎盂腎炎等)，多伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如驚厥、智力低下，型較輕，可無(wú)癥狀，或僅有智力低下，無(wú)腎臟損害。高羥脯氨酸血癥一般表現(xiàn)為智力低下，顯微血尿。血脯氨酸或羥脯氨酸濃度增高，高脯氨酸

10、血癥型尿內(nèi)無(wú)二氫吡咯-5-羧酸，而型存在無(wú)有效治療方法，幾乎所有含蛋白的飲食中都含脯氨酸，故很難開(kāi)展飲食療法。非酮癥性高甘氨酸血癥甘氨酸是分子結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的生糖氨基酸，在人體合成代謝過(guò)程中具有重要作用，參與嘌呤類、谷胱甘肽、肌酸和-氨基-酮戊酸（-氨基乙酰丙酸，- aminolevulinic acid，ALA）等的合成；也是人體內(nèi)含量極多的膠原、彈性蛋白和膠蛋白等結(jié)構(gòu)蛋白的主要組成氨基酸。新生兒型本型最為多見(jiàn)，患兒多為足月順產(chǎn)，出生后的無(wú)癥狀期為6小時(shí)8天。約2/3患兒在生后48小時(shí)內(nèi)發(fā)病，患兒逐漸出現(xiàn)嗜睡、肌張力減低和拒食，常見(jiàn)眼球不自主游動(dòng)和間隙性眼肌麻痹。深腱反射由正常而亢進(jìn)；逐漸出現(xiàn)昏

11、迷、肌陣攣性抽動(dòng)、呃逆、呼吸暫停等癥狀。非典型性包括在出生后6個(gè)月發(fā)病的嬰兒型和在233歲之間始發(fā)病的晚發(fā)型，前者酷似新生兒型，但臨床癥狀較輕，智能低下不如新生兒型顯著；后者以進(jìn)行性痙攣性癱瘓和視神經(jīng)萎縮為主，亦有出現(xiàn)智能輕度低下、癲癇、舞蹈手足徐動(dòng)癥等。非酮癥性高甘氨血癥的診斷必須同時(shí)檢測(cè)腦脊液和血漿中的甘氨酸含量、并計(jì)算其比值來(lái)確定。本病的治療多主張從早期開(kāi)始，飲食療法用低甘氨酸飲食，無(wú)甘組氨酸飲食時(shí)可采用低蛋白飲食，防止病情發(fā)展。高鳥(niǎo)氨酸血癥/低瓜氨酸血癥也稱鳥(niǎo)氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥,高血氨癥的一種。本病為常染色體隱性遺傳生后不久出現(xiàn)嘔吐，喂養(yǎng)困難，嗜睡、驚厥、昏迷、呼吸暫?；蚧杳裕橇Φ?/p>

12、下。血鳥(niǎo)氨酸濃度增高，精氨酸濃度正常。瓜氨酸濃度降低。生化檢查顯示：血氨，尿乳清配異常增高特殊奶粉控制，低蛋白食物控制，配合降血氨藥物，必要時(shí)補(bǔ)充瓜氨酸組氨酸血癥組氨酸血癥也是氨基酸先天性代謝障礙性疾病。由于組氨酸酶的缺乏，使組氨酸的分解代謝受阻，組氨酸脫氨基減少，從而血中組氨酸含量增多，并由尿中排出，腦脊液中組氨酸含量也增高?；冀M氨酸血癥的小兒表現(xiàn)差異較大，在初生時(shí)為正常，嬰幼兒期易患感染，體格發(fā)育一般為正常，也有身體矮小者。智力發(fā)育可能為正常，但約半數(shù)以上有智力低下，程度輕重不等，常見(jiàn)行為、情緒障礙，學(xué)習(xí)困難。語(yǔ)言障礙為本病的突出特點(diǎn)，患兒聽(tīng)力正常，但有聽(tīng)覺(jué)記憶障礙，措辭、造句困難和構(gòu)音錯(cuò)

13、誤。有人認(rèn)為組氨酸可能對(duì)語(yǔ)言中樞有特殊的損害作用，因?yàn)橹橇φ５男阂灿姓Z(yǔ)言障礙的表現(xiàn)。另外小兒還可能有驚厥、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)障礙等異常。 本病在新生兒期無(wú)癥狀時(shí)即可檢測(cè)血中組氨酸含量，如持續(xù)增多可幫助診斷。小兒尿中咪唑丙酮酸增多是本病的特點(diǎn)，也可幫助確診。本病的治療多主張從早期開(kāi)始，飲食療法用低組氨酸飲食，無(wú)低組氨酸飲食時(shí)可采用低蛋白飲食，防止病情發(fā)展。持續(xù)性高苯丙氨酸血癥苯丙酮尿癥是由于苯丙氨酸代謝途徑中酶缺陷所致，因患兒尿液中排出大量苯丙酮酸等代謝產(chǎn)物而得名。pKU是氨基酸代謝障礙中較常見(jiàn)的一種，屬常染色體隱性遺傳。患兒出生時(shí)都正常，通常在36個(gè)月時(shí)始初現(xiàn)癥狀。1歲時(shí)癥狀明顯。以智能發(fā)

14、育落后為主，可有行為異常、多動(dòng)甚或有肌痙攣或癲癇小發(fā)作，少數(shù)呈現(xiàn)肌張力增高和健反射亢進(jìn)。BH4缺乏型PKU患兒的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)較早且較嚴(yán)重：常見(jiàn)肌張力減低，嗜睡和驚厥，智能落后明顯；如不經(jīng)治療，常在幼兒期死亡。另有黑色素合成不足，毛發(fā)、皮膚和虹膜色澤變淺。其他 嘔吐和皮膚濕疹常見(jiàn)；尿和汗液有鼠尿臭味。血中氨基酸分析和尿液有機(jī)酸分析 血漿和尿液的氨基酸、有機(jī)酸分析不僅為本病提供生化診斷依據(jù)，同時(shí)也可鑒別其他可能的氨基酸、有機(jī)酸代謝缺陷。測(cè)定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量，可以鑒別各型PKU對(duì)有本病家族史的夫婦必須采用DNA分析或檢測(cè)羊水中蝶呤等方法對(duì)其胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。治療開(kāi)始時(shí)年齡愈小，效果愈

15、好。對(duì)嬰兒可喂給特制的低苯丙氨酸奶粉；為幼兒添加輔食時(shí)應(yīng)以淀粉類、蔬菜和水果等低蛋白質(zhì)食物為主。飲食控制至少需持續(xù)到青春期以后。 Bo4、5羥色氨酸和L-DOPA   BH4缺乏型PKU患兒除飲食控制外，尚應(yīng)給予此類藥物。Citrin缺陷?。ㄐ律鷥焊蝺?nèi)膽汁淤積癥和成年發(fā)病型瓜氨酸血癥型）Citrin缺陷病是SLC25A13基因突變導(dǎo)致位于線粒體內(nèi)膜的載體蛋白citrin功能不足而形成的一種遺傳代謝病。本病目前已報(bào)道的臨床表型有2種,分別是成人發(fā)病瓜氨酸血癥2型和citrin缺陷導(dǎo)致的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥。前者多在較大兒童或成人發(fā)病,高氨血癥導(dǎo)致的神經(jīng)精神癥狀明顯, 表現(xiàn)出經(jīng)

16、常煩躁不安、意識(shí)喪失、癲癇發(fā)作，或者在飲酒之后引發(fā)腦昏睡甚至死亡，預(yù)后往往不良;而后者在嬰兒期發(fā)病,表現(xiàn)為肝大、黃疸和肝臟功能異常，大部分患兒預(yù)后良好。血中多種氨基酸升高，伴多種酰基肉堿升高。飲食調(diào)理，并在接受日常醫(yī)療服務(wù)時(shí)，拒絕接受糖類、甘油類輸液。氨甲酰磷酸合成酶缺乏癥又名II型先天性高氨血癥(congenital hyperammone-mia，type II)。致病原因是氨甲酰磷酸合成酶缺乏，使尿素循環(huán)阻斷，血氨增高，對(duì)腦產(chǎn)生毒性。呈AR遺傳。凡嬰兒出現(xiàn)高氨血癥均應(yīng)懷疑。臨床表現(xiàn)為l-6周起病，嗜睡，嘔吐，肌張力低下，進(jìn)高蛋白食物可加重病情，早年夭折。存活長(zhǎng)者有嚴(yán)重的智能發(fā)育不全和神經(jīng)

17、并發(fā)癥，經(jīng)早期積極治療者則可正常發(fā)育。個(gè)別患者有高甘氨酸血癥(hyperglycinemia)、周期性中性粒細(xì)胞減少及酸中毒。確診依據(jù)酶活性測(cè)定低蛋白飲食。有機(jī)酸代謝疾病丙酸血癥   丙酸血癥(propionic acidemia)是丙酸分解代謝過(guò)程中的一種遺傳性缺陷，系丙酰輔酶A 羧化酶(propionyl CoA carboxylase)缺乏所致，為常染色體隱性遺傳。在新生兒期出現(xiàn)嚴(yán)重酸中毒，表現(xiàn)為拒食、嘔吐、嗜睡和肌張力低下，脫水、驚厥、肝大亦較常見(jiàn)。部分病例發(fā)病較晚，表現(xiàn)為急性腦病，或發(fā)作性酮癥酸中毒，雖有嚴(yán)重酸中毒

18、但對(duì)堿替代治療反應(yīng)緩慢。診斷需測(cè)定血或尿中丙酸及其代謝產(chǎn)物濃度，以及白細(xì)胞或成纖維細(xì)胞中丙酰輔酶A 羧化酶活性，酶活性測(cè)定才能最終確診。對(duì)高危新生兒測(cè)定臍血中酶活性可診斷。其他輔助檢查：腦電圖、腦CT 檢查，可見(jiàn)異常腦波、腦萎縮，腹部B 超可見(jiàn)肝臟腫大。X 線檢查可見(jiàn)骨質(zhì)疏松低蛋白、低丙酸前體飲食為目前最佳治療，增加喂養(yǎng)次數(shù)。通過(guò)電解質(zhì)平衡血液酸性，嚴(yán)重時(shí)可通過(guò)血液透析。加以補(bǔ)充肉堿。甲基丙二酸血癥甲基丙二酸血癥(methylmaloni cacidemia)也稱甲基丙二酸尿癥，屬常染色體隱性遺傳。臨床主要表現(xiàn)為早嬰期起病，嚴(yán)重的間歇性酮酸中毒，血和尿中

19、甲基丙二酸增多，常伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥候。一般于新生兒或早嬰兒期發(fā)病。常見(jiàn)嗜睡、生長(zhǎng)發(fā)育不良、反復(fù)發(fā)作性嘔吐、脫水、呼吸窘迫和肌張力低下。部分有智能落后、肝大和昏迷。1.血常規(guī)檢查 白細(xì)胞減少、血小板減少和貧血，為巨幼紅細(xì)胞和巨紅細(xì)胞貧血、多形核白細(xì)胞核分葉過(guò)多和血小板減少等。   2.血液和尿液檢查 血清鈷胺素和葉酸濃度均濃度正常，有代謝性酸中毒，有酮血或酮尿癥，有高氨血癥和低血糖癥。    3.患者尿或血中有大量甲基丙二酸 輕癥病例甲基丙二酸水平較低。羊水或中期妊娠孕母尿中甲基丙二酸濃度或培養(yǎng)羊水細(xì)胞中酶活性測(cè)定可

20、進(jìn)行產(chǎn)前診斷。         其他輔助檢查：B 超可發(fā)現(xiàn)肝臟腫大，腦電圖異常腦波，智力檢查有智力水平落后等表現(xiàn)。飲食治療有效。應(yīng)盡早開(kāi)始限制蛋白質(zhì)攝入量，減少甲基丙二酸前體氨基酸的攝入。左卡尼汀和口服抗生素可能有效。部分病例對(duì)補(bǔ)充大劑量維生素B12 有效異戊二酸血癥由于異戊二酸輔酶A去氫酶缺乏所致。發(fā)病年齡為01歲，急性期癥狀包括嘔吐，缺乏食欲，無(wú)精打采，嗜睡，神經(jīng)癥狀，體溫低。通常發(fā)作原因?yàn)樯虾粑栏腥净驍z取太多高蛋白食物。異戊酸血癥與U型戊二酸血癥均可出現(xiàn)特征性的“汗腳臭”味是診斷這兩種疾病依據(jù)之一

21、。異戊酸血癥與U型戊二酸血癥均可出現(xiàn)特征性的“汗腳臭”味是診斷這兩種疾病依據(jù)之一。尿液有機(jī)酸層析可持續(xù)地檢測(cè)到異戊酞甘二酸.感染或大量進(jìn)食蛋白質(zhì)后，還可檢測(cè)到3-經(jīng)異戊酸。本病給予低蛋白或低亮氨酸飲食及三種支鏈氨基酸飲食效果較好。口服甘氨酸可以預(yù)防并發(fā)癥，但需注意高甘氨酸血癥所致的神經(jīng)毒性反應(yīng).也可口服L-肉毒堿。戊二酸血癥型是一種胺基酸代謝異常的遺傳疾病，主要是因?yàn)槲於o酶A去氫酶這個(gè)分解賴胺酸(lysine)與色胺酸以及羥賴胺酸代謝途徑中的酵素有缺陷所導(dǎo)致，造成有毒的代謝中間產(chǎn)物戊二酸在人體內(nèi)過(guò)量堆積，堆積血液與組織中且排泄于尿液，造成急性的代謝異常與漸進(jìn)性的神經(jīng)癥狀，影響患者的腦部組織

22、，導(dǎo)致日后的生理發(fā)育障礙與智能遲緩等后遺癥。 本癥屬常染色體隱性遺傳嬰兒期的晚期以神經(jīng)癥狀為主，包括運(yùn)動(dòng)障礙，漸進(jìn)式的手足舞蹈癥，肌肉低張到僵硬、麻痹、角弓反張，也可能有癲癇或昏睡昏迷等急性發(fā)作病發(fā)的晚期可出現(xiàn)血糖過(guò)低，中度到重度的酸中毒，高血氨等?；颊咚薪M織中戊二酸濃度均增高?；颊呶於］o酶A脫氫酶活性為正常的0%10%，但酶活性并非總與臨床嚴(yán)重程度相關(guān)，而在相當(dāng)程度上受伴發(fā)疾病和飲食蛋白量影響。此癥若早期診斷且立即給予正確治療，可預(yù)防神經(jīng)上產(chǎn)生的癥狀。需要限制離胺酸和色胺酸的攝取，才不會(huì)導(dǎo)致中間毒性產(chǎn)物過(guò)量的累積，雖行飲食限制，還是需注意維持足夠的能量與蛋白質(zhì)攝取。補(bǔ)充核黃素（維生素B2

23、）；補(bǔ)充肉堿50-100mg/day，降低毒性物質(zhì)累積。3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶酶缺乏癥3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶是亮氨酸中間代謝產(chǎn)物3-甲基巴豆酰輔酶A轉(zhuǎn)化成3-甲基戊烯二酸單酰輔酶A的一個(gè)羧化酶，此酶缺乏造成3-甲基巴豆酰輔酶A堆積，繼而與甘氨酸結(jié)合生成3-甲基巴豆酰甘氨酸，與左旋肉堿結(jié)合生成3-羥基異戊酸，使尿中這些有機(jī)酸濃度增加，并繼發(fā)肉堿缺乏。首次發(fā)作一般在生后第14至33個(gè)月，但可早至11周或遲至5歲。通常在輕微感染后發(fā)生，有喂養(yǎng)困難、嘔吐、嗜睡、呼吸暫停、肌張力低下或反射亢進(jìn)，可有肌陣攣或驚厥。個(gè)別病例有脫發(fā)、心跳驟停、腦水腫、或 Reye綜合征樣脂肪肝。典型實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)為嚴(yán)

24、重低血糖、高氨血癥、肝臟轉(zhuǎn)氨酶活性增高、輕度代謝性酸中毒、中度酮尿等。血中游離肉堿濃度極低，且肉堿酯比例增高。少數(shù)病例可無(wú)臨床癥狀。尿中排泄大量3-羥基異戊酸和3-甲基巴豆酰甘氨酸。治療以飲食控制及補(bǔ)充肉堿或Biotin為主要原則。3-羥基-3-甲基戊烯二酰輔酶A裂解酶缺乏癥（亮氨酸代謝異常/3-羥基-3-甲基戊二酸血癥）患者由于體內(nèi)無(wú)法合成酶來(lái)分解亮氨酸，導(dǎo)致體內(nèi)蓄積有害的有機(jī)酸。常見(jiàn)于兒童早期反復(fù)發(fā)作的致命性低血糖患者。常染色體隱性遺傳?；颊甙l(fā)病征狀包括：持續(xù)性嘔吐、四肢無(wú)力、盜汗、手腳冰冷、臉色蒼白、呼吸改變、抽筋痙攣、暴躁易怒、昏睡乃至昏迷。新生兒出生若有持續(xù)性嘔吐、低血糖、昏睡等現(xiàn)象

25、時(shí)，應(yīng)警覺(jué)是否罹患此癥。低血糖?；鈮A譜檢查目前尚無(wú)治療的藥物，患者必須每日服用肉毒堿排除有害的有機(jī)酸，攝取綜合維他命也有幫助?；颊弑仨毾蘖繑z取含亮胺酸的肉類、蛋類及豆類食品，患者所需蛋白質(zhì)可由特殊奶粉配方提供。只要藉由服藥及正確控制飲食，患者智能及身體發(fā)展，通常不會(huì)產(chǎn)生其它障礙。2-甲基丁酰輔酶A脫氫酶缺乏癥異常代謝產(chǎn)物排泄形式提示為纈氨酸和異亮氨酸分解代謝過(guò)程中2-甲基支鏈乙酰輔酶A脫氫酶缺乏。病人在新生兒期表現(xiàn)為肌張力低下，繼而出現(xiàn)進(jìn)行性錐體系功能異常，如陣攣性雙癱、直立性手足發(fā)紺伴肢體末端腫脹。病人有慢性腹瀉，彌漫性皮膚淤斑。兩例病人在2歲時(shí)猝死，另兩例病人有嚴(yán)重智力落后。MRI顯示小

26、腦白質(zhì)、尾狀核和豆?fàn)詈嗣芏仍龈摺２∪擞新匀樗嵫Y和反復(fù)失代償性代謝失調(diào)，但血糖和血氨水平正常。尿有機(jī)酸分析發(fā)現(xiàn)異丁酰甘氨酸、異丁酰肉堿和乙基丙二酸顯著增高，伴中等量甲基琥珀酸、丁酰甘氨酸、異戊酰甘氨酸和2-甲基丁酰甘氨酸增高可作出診斷。本癥須注意與戊二酸尿癥型進(jìn)行鑒別，后者另有尿戊二酸排泄增高?？刂坪欣i氨酸和異亮氨食物的攝入。多（發(fā)性）種輔酶A羧化酶缺乏癥/生物素缺乏癥多羧化酶缺乏癥是一種與生物素相關(guān)的常染色體隱性遺傳代謝性疾病,表現(xiàn)為依賴生物素的多種羧化酶活性缺失,致血中有機(jī)酸聚積,從而導(dǎo)致包括皮膚、神經(jīng)、免疫、呼吸及消化等多系統(tǒng)損害。如果早期采用生物素治療,該病預(yù)后良好,否則將引起中樞

27、神經(jīng)系統(tǒng)不可逆的損害,在患病早期即可死于代謝性酸中毒。癥狀為癲癇，肌無(wú)力，免疫系統(tǒng)失調(diào)，皮膚出疹，頭發(fā)掉落，聽(tīng)力損失及智能障礙。治療以口服Biotin為主，此癥若早期診斷可達(dá)到極佳的治療效果。丙二酸血癥丙二酸尿癥，又稱丙二酸血癥，英文名字：methylmalonic academia,MMA屬常染色體隱性遺傳。臨床主要表現(xiàn)為早嬰期起病，嚴(yán)重的間歇性酮酸中毒，血和尿中丙二酸增多。本癥由丙二酰輔酶A至琥珀酰輔酶A的代謝障礙，導(dǎo)致體內(nèi)丙二酰輔酶A、丙二酸、丙酸等有機(jī)酸蓄積，造成一系列神經(jīng)系統(tǒng)損害；嚴(yán)重者可引起酮癥酸中毒、低血糖、高血氨、高甘氨酸血癥，新生兒、嬰幼兒期病死率很高；尿酮體測(cè)定、血?dú)夥治觥?/p>

28、血氨、血糖、心肌酶譜等一般生化檢查也有助于診斷；對(duì)VB12有效型患兒采用VB12長(zhǎng)期維持劑量，每周肌注1次 1 mg或每天口服1020 mg；對(duì)重癥患兒尚應(yīng)給予低蛋白、高熱量飲食控制，使血、尿甲基丙二酸濃度維持在理想范圍；急性酸中毒發(fā)作時(shí)應(yīng)以補(bǔ)液、糾正酸中毒為主，必要時(shí)進(jìn)行腹腔透析或血液透析，同時(shí)，應(yīng)保證高熱量的供給以減少機(jī)體蛋白的分解；脂肪酸氧化缺陷疾病肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)（吸收）障礙本癥為原發(fā)性肉堿缺乏，并非繼發(fā)于線粒體有機(jī)酸氧化缺陷，肉堿與脂肪酸結(jié)合之后無(wú)法進(jìn)入線粒體患兒以發(fā)作性低酮性低血糖、高氨血癥、轉(zhuǎn)氨酶增高為特征，部分病例有心肌病和/或骨骼肌軟弱。半數(shù)病例表現(xiàn)為單純心肌病，發(fā)病較晚（17歲），

29、呈進(jìn)行性，伴骨骼肌軟弱，但無(wú)低血糖。血漿肉堿水平極低而無(wú)二羧酸尿癥。肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥型肝臟肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶缺陷后不能形成?；鈮A，因此其長(zhǎng)鏈底物不能進(jìn)入線粒體進(jìn)行氧化代謝。積聚的長(zhǎng)鏈?；o酶A經(jīng)旁路代謝形成中鏈脂肪酸，再進(jìn)入線粒體完全氧化。通常在空腹后（繼發(fā)于病毒感染、腹瀉后）出現(xiàn)癥狀，以昏迷、驚厥、肝大和低酮性低血糖為主要特持久性神經(jīng)系統(tǒng)損傷較為常見(jiàn)，多為首次發(fā)作后遺留，病人可有反復(fù)發(fā)作。低酮性低血糖癥不伴有二羧酸尿癥，血漿總?cè)鈮A和游離肉堿增高為CPTI缺陷的特征。確定診斷應(yīng)測(cè)定成纖維細(xì)胞、白細(xì)胞和實(shí)體組織中肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶活性。避免饑餓，進(jìn)食低脂肪高碳水化合物食物，防止長(zhǎng)鏈飽和脂肪酸

30、的的攝入，適當(dāng)補(bǔ)充MCT oil。肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥型本癥長(zhǎng)鏈?；鈮A雖可轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)線粒體膜，但不能有效地轉(zhuǎn)變成相應(yīng)?；o酶A，故線粒體內(nèi)長(zhǎng)鏈?；鈮A積聚。屬常染色體隱性遺傳。嬰兒型患者在新生兒或嬰兒期出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為昏迷、驚厥、低酮性低血糖癥、肝大、心臟擴(kuò)大伴心律失常。"經(jīng)典"的肌肉型在空腹、輕微感染、情感壓力或寒冷后出現(xiàn)發(fā)作性肌紅蛋白尿和持久運(yùn)動(dòng)后肌肉衰弱患者血漿酰基肉堿顯著增高，表現(xiàn)與肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)酶缺陷相同。長(zhǎng)鏈?；鈮A比例增高，無(wú)二羧酸尿癥。骨骼肌線粒體中可檢測(cè)到CPT酶缺陷低蛋白低脂肪高碳水化合物飲食治療，避免饑餓保持體溫。補(bǔ)充肉堿。肉堿/?；鈮A轉(zhuǎn)移酶缺乏癥（肉堿

31、攝取障礙）因?yàn)槿鈮A/?；鈮A轉(zhuǎn)移酶缺乏導(dǎo)致長(zhǎng)鏈不飽和脂肪酸不能被代謝，轉(zhuǎn)換為能量而使有毒的代謝產(chǎn)物聚集于人體器官和組織。為常染色體隱性遺傳。通常在新生兒時(shí)期發(fā)病，癥狀為低酮性低血糖昏迷，心肺功能失調(diào)及心率不齊等，呼吸困難，低肌肉張力 （軟盤(pán)肌肉和關(guān)節(jié)）和肌肉無(wú)力 ，肝腫大 。若不治療通常死于心臟病，呼吸困難，肝功能衰竭或高氨血癥。低酮性低血糖血癥，慢性輕度血氨水平升高。測(cè)定成纖維細(xì)胞中轉(zhuǎn)運(yùn)酶活性可資診斷?；颊叱衫w維細(xì)胞長(zhǎng)鏈脂肪酸氧化顯著減低。防止饑餓，進(jìn)食低脂肪高碳水化合物的食物。補(bǔ)充肉堿治療。短鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥因?yàn)槎替滜；o酶A脫氫酶缺乏導(dǎo)致不能氧化脂肪酸 。常染色體隱性遺傳。 兒童型常表現(xiàn)為，極度嗜睡，急躁情緒，食欲不振。常伴有發(fā)燒，腹瀉，嘔吐。 若不及時(shí)處理，可發(fā)展至，呼吸困難 昏迷，有時(shí)導(dǎo)致死亡。成人型常導(dǎo)致肌肉問(wèn)題，也可以發(fā)生的惡心，嘔吐，呼吸急促。肌肉問(wèn)題往往在劇烈運(yùn)動(dòng)后變得更糟。患兒無(wú)低血糖或有機(jī)酸尿癥血肉堿水平基本正?；蛏缘?，但肌肉肉堿水平僅降低，血漿肉堿正?；?/p>