凍干車間改造f

1、 16th 17th April 2012, Beijing鄭金旺上海東富龍科技股份有限公司凍干注射劑車間改造凍干注射劑車間改造1. 傳統(tǒng)凍干生產(chǎn)線風險識別傳統(tǒng)凍干生產(chǎn)線風險識別2. 風險對策和解決方案3. 總結(jié)主要內(nèi)容主要內(nèi)容藥品的三要素藥品的三要素有效性GCP質(zhì)量GMP安全性GLP開發(fā)開發(fā)制造制造研究研究藥品質(zhì)量的五要素藥品質(zhì)量的五要素藥品質(zhì)量方法人設備原料環(huán)境原料原料檢查檢查 包裝包裝成品成品軋蓋軋蓋凍干凍干灌裝灌裝除菌過濾除菌過濾配液配液稱量稱量無菌操作無菌操作 滅菌滅菌 壓蓋壓蓋凍干無菌注射制劑的制造流程凍干無菌注射制劑的制造流程小瓶小瓶干熱滅菌干熱滅菌清洗清洗搬入搬入膠塞膠塞滅菌滅

2、菌清洗清洗搬入搬入凍干制品手動進出料凍干制品手動進出料u 根據(jù)ISPE統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析，世界各大制藥廠培養(yǎng)基充填試驗結(jié)果表明，每一個無菌工藝過程所產(chǎn)生的風險比例平均如下：1.無菌混合、配液風險 10%2.設施設備無菌組裝風險 10%3.無菌灌裝風險無菌灌裝風險 50%4.凍干風險凍干風險 30%u 風險來源：人員 穿無菌服的操作者每個人至少產(chǎn)生微生物數(shù)10000cfu/h。u 風險傳播途徑：通過空氣傳播。1. 大規(guī)模制造；2. 灌裝半加塞后手動理瓶；3. 理好瓶后的制品人工轉(zhuǎn)運；4. 凍干機開大門進出料；5. 凍干機無小門，擱板無等高功能；6. 凍干機門前手動進出料；7. 大部分凍干機無在線滅菌S

3、IP功能。傳統(tǒng)凍干生產(chǎn)線的特點傳統(tǒng)凍干生產(chǎn)線的特點無菌凍干風險分析無菌凍干風險分析序號序號風險因素風險因素操作操作風險系數(shù)風險系數(shù)1暴露時間（從第一個膠塞加到第一個容器上直到最后一個小瓶進入凍干箱）1分鐘12分鐘2n分鐘n2灌裝半加塞后理瓶手動3自動1.5沒有托盤13凍干制品轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)運小車上帶托盤4層流轉(zhuǎn)運小車帶托盤2傳送帶14托盤進凍干機手動5自動2沒有托盤15凍干滅菌清潔4僅凍干箱滅菌2凍干箱體、冷凝器都滅菌16凍干制品溫度探頭每個溫度探頭（N）N2無17環(huán)境技術(shù)垂直層流-無屏障3垂直層流-軟簾1.5垂直層流-軟簾/手套1.25垂直層流-硬墻1垂直層流-硬墻/手套0.75水平層流0.75RA

4、BS0.10隔離器0.01膠塞出料及轉(zhuǎn)運膠塞出料及轉(zhuǎn)運 手動加膠塞手動加膠塞 手動理瓶手動理瓶傳統(tǒng)凍干機手動進料傳統(tǒng)凍干機手動進料 傳統(tǒng)凍干機手動進料傳統(tǒng)凍干機手動進料制品溫度探頭放置制品溫度探頭放置自動進出料制品溫度探頭的考慮自動進出料制品溫度探頭的考慮無線溫度探頭 傳統(tǒng)凍干機手動出料傳統(tǒng)凍干機手動出料操作人員手工將裝有西林瓶的托盤放進凍干機或?qū)⒈P子加入到小車上，然后將托盤逐個加到凍干機的擱板上面，凍干機的大門打開的角度很大，將凍干箱完全暴露在外界環(huán)境中。在瓶子搬運中，操作人員非常接近西林瓶，而人是無菌制品最大的污染源，無菌保護的可驗證性較差。從灌裝機出口到凍干機之間和從凍干機到軋蓋機進口之

5、間的轉(zhuǎn)移風險大，制品容易染菌。凍干手動進出料的風險凍干手動進出料的風險1. 小口徑、高速灌裝低風險，除非易倒瓶。2. 大口徑、慢速高風險。3. 密閉轉(zhuǎn)運減少風險。4. 產(chǎn)品在敞口的情況下采用人工轉(zhuǎn)運，即使在A級保護下面也是高風險。5. 隔離器和自動化生產(chǎn)降低風險6. 靠手工操作器具復雜的無菌組裝、很重的操作、需要高技能操作，高風險。傳統(tǒng)凍干生產(chǎn)線的風險分析傳統(tǒng)凍干生產(chǎn)線的風險分析1. 傳統(tǒng)凍干生產(chǎn)線風險識別2. 風險對策和解決方案風險對策和解決方案3. 總結(jié)主要內(nèi)容主要內(nèi)容風險分類及風險控制風險分類及風險控制 大家所期望的“零風險”藥品是無法實現(xiàn)的，應以“剩余風險”的概念代替“零風險”的概念。

6、灌裝半加塞后理瓶灌裝半加塞后理瓶風險點A：灌裝機出口的理瓶通過人工手動理瓶風險控制對策：將操作者與產(chǎn)品隔開，最大程度的減少高風險區(qū)域人員的數(shù)量，降低污染的概率。解決方案一： 人工手動理瓶與RABS手套箱集成考慮，操作人員通過手套箱進行干預（適合單臺、并且產(chǎn)量不大的凍干機）解決方案二： 灌裝機出口的理瓶通過機器自動整理理瓶，從根本上避免關(guān)鍵A級區(qū)域人工的干預（適合于多臺，并且產(chǎn)量不大的凍干機） 解決方案一：人工手動理瓶解決方案一：人工手動理瓶+手套箱手套箱 解決方案二：自動理瓶系統(tǒng)解決方案二：自動理瓶系統(tǒng)凍干制品轉(zhuǎn)移凍干制品轉(zhuǎn)移風險點B：凍干制品的轉(zhuǎn)移和進出料是以人工手動的方式完成。風險控制對策

7、：把操作人員和制品隔離開，借助于半自動或者自動方式完成制品的轉(zhuǎn)移和進出料。解決方案一：采用水平層流轉(zhuǎn)移小車的方式（適合小的、產(chǎn)量不大的凍干機，灌 裝機灌裝速度慢） 解決方案二：采用半自動轉(zhuǎn)運小車的方式（適合小的、產(chǎn)量不大的凍干機，灌裝機灌裝速度慢）解決方案三：采用軌道輸送的方式（適合大的、產(chǎn)量很大的凍干機,灌裝機灌裝速度很快）解決方案四：采用全自動進出料（適合于任何類型的凍干機）解決方案一：水平層流轉(zhuǎn)運小車解決方案一：水平層流轉(zhuǎn)運小車理瓶推進系統(tǒng)自動將料框推至半自動轉(zhuǎn)運小車載料平臺上；人工推小車至凍干機門前； 凍干機大門打開或者凍干機小門打開； 半自動轉(zhuǎn)運小車自動與板層實現(xiàn)精確對接； 半自動轉(zhuǎn)

8、運小車自動將料框推到凍干機板層指定位置；反復上述操作工藝，直至整塊板層進料完畢。解決方案二：半自動轉(zhuǎn)運小車解決方案二：半自動轉(zhuǎn)運小車半自動轉(zhuǎn)運小車半自動轉(zhuǎn)運小車3D模型與案例照片模型與案例照片集成有RABS手套箱的半自動轉(zhuǎn)運小車，小車輕量化非常很重要 半自動半自動進出進出料案例料案例1臺15平方米凍干機+手動手套箱理瓶平臺+半自動轉(zhuǎn)運小車 半自動半自動進出進出料案例料案例293臺10平方米凍干機+手動手套箱理瓶平臺+半自動轉(zhuǎn)運小車+出料輸送系統(tǒng)解決方案三：軌道輸送解決方案三：軌道輸送4臺40平方米凍干機+兩套自動理瓶系統(tǒng)（匹配兩臺灌裝機）+軌道輸送系統(tǒng)+自動出料推進系統(tǒng)自動理瓶系統(tǒng)+軌道輸送系

9、統(tǒng)解決方案三：軌道輸送解決方案三：軌道輸送u 移動式（AGV小車）u 固定式（Row by Row）u 混合式（AGV+ Row by Row/AGV）解決方案四：全自動進出料解決方案四：全自動進出料移動式自動進出料移動式自動進出料示意圖示意圖移動式移動式自動進出料照片自動進出料照片固定式固定式自動進出料自動進出料示意圖示意圖 固定式自動進出料照片固定式自動進出料照片混合式自動進出料混合式自動進出料混合式自動進出料三維圖混合式自動進出料三維圖混合式自動進出料三維圖混合式自動進出料三維圖混合式自動進出料照片混合式自動進出料照片混合式自動進出料照片混合式自動進出料照片混合式自動進出料照片混合式自動

10、進出料照片不帶在線滅菌不帶在線滅菌SIP凍干機凍干機 目前，中國存量凍干機在3000臺左右，70%以上不帶在線滅菌SIP，如何符合新版GMP？滅菌的概念澄清滅菌的概念澄清如西林瓶，膠塞，無菌藥液管路，灌裝頭，原料藥托盤等；加料斗，傳送帶，隔離器手套等； RABS 的腔壁和其他工藝輔助設備；打破常規(guī)對“滅菌”的觀念，不是所有的“滅菌”都是“滅菌”！規(guī)范：ISPE、PDA等氣體滅菌工藝對比氣體滅菌工藝對比比較方面比較方面甲醛熏蒸甲醛熏蒸ClO2過氧化氫過氧化氫致癌性是是否基因毒素(DNA損傷)是否否允許暴露濃度（PEL）0.75 ppm0.1 ppm1 ppm立即傷害健康&生命（IDLH）2 pp

11、m5 ppm75 ppm滅菌環(huán)境密閉性要求必須密封必須密閉允許有小的縫隙滅菌時人員必須離開相鄰的房間必須離開必須離開人員可以繼續(xù) 在隔壁的房間工作房間的濕度控制 60 %21，6080 %一般環(huán)境溫度，2080%殘留大量殘留，需要進一步清潔去除很少，以NaCl形式存在無殘留一般隔離器滅菌時間11-17 小時，花更長的時間通風去除有毒氣體需要加長的接觸時間方能滅菌，通風時間長快速滅菌，無吸附性，通風時間相對較短凍干凍干機機HPVS滅菌滅菌HPVS滅菌滅菌驗證驗證化學指示劑化學指示劑CIBI 生物指示劑生物指示劑TyvekTSB（胰酪胨大豆肉湯培養(yǎng)基），5560 ，培養(yǎng)7天 HPVS滅菌滅菌驗證驗證生物指示劑生物指示劑BI 尼龍 纖維素（要注意HEPA的分離器） 木材 露出的鐵、銅HPVS對應對應材料的耐受性材料的耐受性禁止使用材料禁止使用材料 不銹鋼 進行了涂裝的表面 玻璃、陶瓷等 氯丁橡膠、硅膠、天然橡膠等 PVC、聚乙烯、聚碳酸酯等 環(huán)氧樹脂、聚氨酯等 PC,一般電器制品、精密設備、火災報警器等1. 傳統(tǒng)凍干生產(chǎn)線風險識別2. 風險對策和解決方案3. 總結(jié)總結(jié)主要內(nèi)容主要內(nèi)容總結(jié)總結(jié)1.凍干設備集成化越來越多。由于手動操作造成了許多風險和不確定性，未來操作過程將會更加