有機溶劑殘研究

1、有機溶劑殘留研究有機溶劑殘留研究 引言一引言一 “ “生命是一種彼此依存、相互合作的努力過程。每個生命是一種彼此依存、相互合作的努力過程。每個人和每種活著的生物都有責(zé)任去促進別人和相應(yīng)生物的生人和每種活著的生物都有責(zé)任去促進別人和相應(yīng)生物的生存。一個僅僅為自己而存在的心靈，迫使其他生命減少或存。一個僅僅為自己而存在的心靈，迫使其他生命減少或衰退，無異略強于它即將死亡的狀態(tài)；這種心靈不如半死衰退，無異略強于它即將死亡的狀態(tài)；這種心靈不如半死不活的狀態(tài)，它所表現(xiàn)的品質(zhì)不及它實際具有的一半潛能。不活的狀態(tài)，它所表現(xiàn)的品質(zhì)不及它實際具有的一半潛能。它對自然界和他人的感知是貧乏的，它無法明白其生存要它對

2、自然界和他人的感知是貧乏的，它無法明白其生存要依靠同他人的合作和相互的依存。這個時候，它已經(jīng)喪了依靠同他人的合作和相互的依存。這個時候，它已經(jīng)喪了它的生存使命。它的生存使命?！?羅恩羅恩. .哈伯特（美）哈伯特（美） 引言二引言二“人不是一個島嶼，而是人類整體的一份；每個人都是大人不是一個島嶼，而是人類整體的一份；每個人都是大陸的一小塊，即人類領(lǐng)土的一部分；如果海浪卷走了一塊陸的一小塊，即人類領(lǐng)土的一部分；如果海浪卷走了一塊泥土，整個歐洲大陸都會受損；一個海峽也同樣受損；您泥土，整個歐洲大陸都會受損；一個海峽也同樣受損；您的朋友的莊園也會因此而受損。任何人的死亡都在消傷我的朋友的莊園也會因此而

3、受損。任何人的死亡都在消傷我自身，因為我包容于人類之中。因此決不要派人打聽喪鐘自身，因為我包容于人類之中。因此決不要派人打聽喪鐘為誰而鳴，它為汝而鳴。為誰而鳴，它為汝而鳴?！庇娙思s翰英國詩人約翰. .多恩（多恩（1572-16311572-1631） 目錄目錄一、基本情況一、基本情況二、國內(nèi)外主要相關(guān)指導(dǎo)原則二、國內(nèi)外主要相關(guān)指導(dǎo)原則三、有機溶劑的分類三、有機溶劑的分類四、藥物中有機溶劑的引入四、藥物中有機溶劑的引入五、確定何種溶劑需進行殘留量研究的原則五、確定何種溶劑需進行殘留量研究的原則六、質(zhì)量標準的制訂和修訂六、質(zhì)量標準的制訂和修訂七、檢測方法的建立及方法學(xué)驗證常見問題七、檢測方法的

4、建立及方法學(xué)驗證常見問題分析分析八、需要關(guān)注的問題八、需要關(guān)注的問題一、基本情況一、基本情況 定義定義：藥物中的殘留溶劑系指在原料藥或：藥物中的殘留溶劑系指在原料藥或輔料的生產(chǎn)過程中，以及在制劑制備過程輔料的生產(chǎn)過程中，以及在制劑制備過程中使用或產(chǎn)生的，但在工藝過程中未能完中使用或產(chǎn)生的，但在工藝過程中未能完全去除的有機溶劑。全去除的有機溶劑。 研究的性質(zhì)研究的性質(zhì)：雜質(zhì)研究的范疇：雜質(zhì)研究的范疇 研究的發(fā)展研究的發(fā)展： 隨著對有機溶劑毒性研究的不斷深入而發(fā)展：隨著對有機溶劑毒性研究的不斷深入而發(fā)展：各種相關(guān)組織的研究資料和數(shù)據(jù)越來越豐富、各種相關(guān)組織的研究資料和數(shù)據(jù)越來越豐富、具體。具體。

5、隨著對藥物安全有效、質(zhì)量可控的不斷追求而隨著對藥物安全有效、質(zhì)量可控的不斷追求而發(fā)展：力求將伴隨藥物的不安全因素降至更低發(fā)展：力求將伴隨藥物的不安全因素降至更低。二、國內(nèi)外主要相關(guān)指導(dǎo)原則二、國內(nèi)外主要相關(guān)指導(dǎo)原則 ICH Q3c 雜質(zhì)雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則：殘留溶劑的指導(dǎo)原則 FDA：Guidence for Industry:Q3c Impurities:Residual Solvents EMEA:Position Paper on Specification fro Class 1 and Class 2 Residual Solvents in Active Substances

6、化學(xué)藥物有機溶劑殘留量研究技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物有機溶劑殘留量研究技術(shù)指導(dǎo)原則指導(dǎo)原則指導(dǎo)原則制定依據(jù)制定依據(jù) 在合成藥物或賦形劑中產(chǎn)生或使用的有機揮發(fā)性化合在合成藥物或賦形劑中產(chǎn)生或使用的有機揮發(fā)性化合物，在工藝中不能完全除盡；在制劑制備過程中產(chǎn)生或使物，在工藝中不能完全除盡；在制劑制備過程中產(chǎn)生或使用的有機揮發(fā)性化合物，在工藝中不能完全除盡（不包括用的有機揮發(fā)性化合物，在工藝中不能完全除盡（不包括作為賦形劑的溶劑和溶劑化物）作為賦形劑的溶劑和溶劑化物）制定法目的制定法目的 藥物中殘留溶劑在保證人體安全條件下的可接受量藥物中殘留溶劑在保證人體安全條件下的可接受量 建議使用低毒溶劑建議使用低毒溶

7、劑 提出一些殘留溶劑毒理學(xué)上的可接受水平提出一些殘留溶劑毒理學(xué)上的可接受水平指導(dǎo)原則范圍指導(dǎo)原則范圍 原料藥、賦形劑或制劑中所余的殘留溶劑，原料藥、賦形劑或制劑中所余的殘留溶劑，對生產(chǎn)和純化過程中會出現(xiàn)的殘留溶劑應(yīng)對生產(chǎn)和純化過程中會出現(xiàn)的殘留溶劑應(yīng)進行檢查。進行檢查。 選擇性地測定制劑中的殘留溶劑選擇性地測定制劑中的殘留溶劑 從制劑各成分的殘留溶劑水平累計從制劑各成分的殘留溶劑水平累計 1 1：高于建議水平的應(yīng)測定：高于建議水平的應(yīng)測定 2 2：低于建議水平的可不測定：低于建議水平的可不測定 使用第一、二類有機溶劑應(yīng)測定使用第一、二類有機溶劑應(yīng)測定三、有機溶劑的分類三、有機溶劑的分類類別類別

8、毒性毒性PDE第一類溶劑第一類溶劑應(yīng)避免的溶劑應(yīng)避免的溶劑人體致癌物、疑為人體致人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物癌物或環(huán)境危害物0.10.1以下以下(1,1,1)(1,1,1)三氯乙三氯乙烷除外烷除外第二類溶劑第二類溶劑應(yīng)限制的溶劑應(yīng)限制的溶劑有非遺傳致癌毒性或其他有非遺傳致癌毒性或其他不可逆毒性、或其他嚴重不可逆毒性、或其他嚴重的可逆毒性的可逆毒性0.5-50第三類溶劑第三類溶劑低毒性溶劑低毒性溶劑對人體低毒對人體低毒以上以上第四類溶劑第四類溶劑沒有足夠毒性資料沒有足夠毒性資料分類依據(jù)及概念分類依據(jù)及概念分類依據(jù)分類依據(jù)：允許日暴露量（：允許日暴露量（permitted daily e

9、xposure ,PDEpermitted daily exposure ,PDE）PDEPDE定義定義：是指某一有機溶劑被允許攝入而不產(chǎn)生毒性的日平均最大劑量，單位：是指某一有機溶劑被允許攝入而不產(chǎn)生毒性的日平均最大劑量，單位為為mg/mg/天天PDEPDE計算公式計算公式 NOEL NOEL體重調(diào)整體重調(diào)整 PDE PDE F1 F1F2F2F3F3F4F4F5F5LOELLOEL：可觀察到的最低反應(yīng)水平：可觀察到的最低反應(yīng)水平NOELNOEL：無可觀察到最高反應(yīng)水平：無可觀察到最高反應(yīng)水平F1F1：為考慮種類之間差異的系數(shù)：為考慮種類之間差異的系數(shù)F2F2：系數(shù)一般為：系數(shù)一般為1010

10、F3F3：為考慮急性毒性研究的可變系數(shù)：為考慮急性毒性研究的可變系數(shù)F4F4：為用于產(chǎn)生嚴重毒性情況的系數(shù)：為用于產(chǎn)生嚴重毒性情況的系數(shù)F5F5：為可變系數(shù)：為可變系數(shù)表表 藥物制劑中含第一類溶劑的限度藥物制劑中含第一類溶劑的限度溶劑溶劑 濃度限度濃度限度(ppm)(ppm) 備注備注苯苯 2 2 致癌物致癌物四氯化碳四氯化碳 4 4 毒性及環(huán)境公害毒性及環(huán)境公害1.21.2二氯乙烷二氯乙烷 5 5 毒性毒性1.11.1二氯乙烷二氯乙烷 8 8 毒性毒性1.1.1-1.1.1-三氯乙烷三氯乙烷 1500 1500 環(huán)境公害環(huán)境公害第二類溶劑第二類溶劑在藥品中應(yīng)在藥品中應(yīng)限制，限制，PDE約約0

11、.1mg/天，天，濃度限度約濃度限度約10ppm 表表2 2 藥品中應(yīng)限制的第二類溶劑藥品中應(yīng)限制的第二類溶劑 溶劑溶劑 PDE(mg/ PDE(mg/天天) ) 濃度限度濃度限度(ppm)(ppm)乙腈乙腈 4.1 410 4.1 410氯苯氯苯 3.6 360 3.6 360氯仿氯仿 0.6 60 0.6 60環(huán)氧乙烷環(huán)氧乙烷 38.8 3880 38.8 38801,2-1,2-二氯乙烯二氯乙烯 18.7 1870 18.7 1870二氯甲烷二氯甲烷 6.0 600 6.0 6001.2-1.2-二甲亞砜二甲亞砜 1.0 100 1.0 100N.N-N.N-二甲乙酰胺二甲乙酰胺 10.

12、9 1090 10.9 1090N.N-N.N-二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺 8.8 880 8.8 8801.4-1.4-二惡烷二惡烷 3.8 380 3.8 3802-2-乙氧基乙醇乙氧基乙醇 1.6 160 1.6 160乙二醇乙二醇 3.1 310 3.1 310甲酰胺甲酰胺 2.2 220 2.2 220正己烷正己烷 2.9 290 2.9 290甲醇甲醇 30.0 3000 30.0 30002-2-甲氧基乙醇甲氧基乙醇 0.5 50 0.5 50甲基丁酮甲基丁酮 0.5 50 0.5 50甲基環(huán)己烷甲基環(huán)己烷 11.8 1180 11.8 1180N-N-甲基吡咯烷酮甲基吡咯烷酮 4

13、8.4 4840 48.4 4840硝基甲烷硝基甲烷 0.5 50 0.5 50吡啶吡啶 2.0 200 2.0 200四氫噻吩砜四氫噻吩砜 1.6 160 1.6 160四氯化萘四氯化萘 1.0 100 1.0 1001.1.2-1.1.2-三氯乙烯三氯乙烯 0.8 80 0.8 80二甲苯二甲苯 21.7 2170 21.7 2170表表3 3 第三類低毒性溶劑第三類低毒性溶劑( (在在GMPGMP或其他質(zhì)量要求中有限制要求）或其他質(zhì)量要求中有限制要求） 醋酸醋酸 乙醇乙醇 甲乙酮甲乙酮 丙酮丙酮 醋酸乙酯醋酸乙酯 甲基異丁酮甲基異丁酮 苯甲醚苯甲醚 乙醚乙醚 2- 2-甲基甲基-1-1-

14、丙醇丙醇 1- 1-丁醇丁醇 甲酸乙酯甲酸乙酯 戊烷戊烷 2- 2-丁醇丁醇 甲酸甲酸 正丙醇正丙醇 醋酸丁酯醋酸丁酯 正庚烷正庚烷 正戊醇正戊醇 叔丁基甲基醚叔丁基甲基醚 醋酸異丁酯醋酸異丁酯 2- 2-丙醇丙醇 異丙基苯異丙基苯 醋酸甲酯醋酸甲酯 醋酸丙酯醋酸丙酯 二甲亞砜二甲亞砜 3- 3-甲基甲基-1-1-丁醇丁醇 四氫呋喃四氫呋喃表表4 4 無毒理學(xué)數(shù)據(jù)的其他溶劑（無無毒理學(xué)數(shù)據(jù)的其他溶劑（無PDEPDE值）值） 1.1-1.1-二乙氧基丙烷二乙氧基丙烷 甲基異丙基甲基異丙基 1.1- 1.1-二甲基甲烷二甲基甲烷 甲基四氫呋喃甲基四氫呋喃 2.2- 2.2-二甲丙烷二甲丙烷 石油醚

15、石油醚 異辛烷異辛烷 三氯乙酸三氯乙酸 異丙醚異丙醚 三氟乙酸三氟乙酸四、藥物中有機溶劑的引入四、藥物中有機溶劑的引入 研究對象研究對象：原料藥：原料藥/ /輔料、制劑輔料、制劑 原料藥原料藥/ /輔料輔料：合成過程中引入：合成過程中引入 包括包括： 作為合成原料或反應(yīng)溶劑引入作為合成原料或反應(yīng)溶劑引入 作為反應(yīng)副產(chǎn)物引入作為反應(yīng)副產(chǎn)物引入 由其他合成原料或其他溶劑帶入由其他合成原料或其他溶劑帶入 制劑制劑 各種成份（原料藥、輔料）帶入各種成份（原料藥、輔料）帶入 制劑制備過程中引入制劑制備過程中引入 第一類溶劑第一類溶劑原則：考慮其毒性，建議盡量避免使用原則：考慮其毒性，建議盡量避免使用當(dāng)合

16、成路線涉當(dāng)合成路線涉及此類溶劑時及此類溶劑時合成化學(xué)發(fā)展水平合成化學(xué)發(fā)展水平判斷使用判斷使用是否合理是否合理合理合理不合理不合理嚴格控制殘留量嚴格控制殘留量替代研究替代研究臨床研究前臨床研究前臨床研究期間臨床研究期間產(chǎn)品上市后產(chǎn)品上市后五、確定何種溶劑需進行殘留量研究的原則五、確定何種溶劑需進行殘留量研究的原則 意義和目的意義和目的 保障臨床用藥安全，控制產(chǎn)品質(zhì)量保障臨床用藥安全，控制產(chǎn)品質(zhì)量 與其他方面研究工作密不可分與其他方面研究工作密不可分 進一步驗證工藝控制的合理性進一步驗證工藝控制的合理性 為確定合理可行的質(zhì)量標準提供數(shù)據(jù)支持為確定合理可行的質(zhì)量標準提供數(shù)據(jù)支持 思考的出發(fā)點思考的出

17、發(fā)點 有機溶劑的毒性有機溶劑的毒性 產(chǎn)品的合成工藝產(chǎn)品的合成工藝EMEA研究的原則研究的原則 第一類溶劑第一類溶劑：不議使用。一旦作為起始原料、溶劑，：不議使用。一旦作為起始原料、溶劑，或者反應(yīng)副產(chǎn)物，或者由其他溶劑帶入時，殘留量需或者反應(yīng)副產(chǎn)物，或者由其他溶劑帶入時，殘留量需符合符合ICHICH相關(guān)規(guī)定。相關(guān)規(guī)定。 殘留量控制方法：隨引入情況不同而不同殘留量控制方法：隨引入情況不同而不同 直接控制終端產(chǎn)品直接控制終端產(chǎn)品 控制中間體控制中間體 控制引入第一類溶劑的物質(zhì)控制引入第一類溶劑的物質(zhì) 第二類溶劑第二類溶劑：可直接對終產(chǎn)品進行控制，可對中間：可直接對終產(chǎn)品進行控制，可對中間體進行控制，

18、結(jié)果需符合體進行控制，結(jié)果需符合ICHICH相關(guān)規(guī)定相關(guān)規(guī)定 當(dāng)當(dāng)6 6批試生產(chǎn)規(guī)?；蛘吲嚿a(chǎn)規(guī)?；蛘? 3批生產(chǎn)規(guī)模的中間體檢測結(jié)果批生產(chǎn)規(guī)模的中間體檢測結(jié)果顯示殘留量低于顯示殘留量低于ICHICH規(guī)定限度的十分之一時，可不對終規(guī)定限度的十分之一時，可不對終產(chǎn)品進行控制。產(chǎn)品進行控制。操作要點操作要點第一類溶劑第一類溶劑：無論任何步驟使用，均需進行檢：無論任何步驟使用，均需進行檢第二類溶劑第二類溶劑：無論任何步驟使用，均需進行檢：無論任何步驟使用，均需進行檢第三類溶劑第三類溶劑：建議可僅對用于終產(chǎn)品精制的此類溶劑進：建議可僅對用于終產(chǎn)品精制的此類溶劑進行研究。行研究。第四類溶劑第四類溶劑

19、若結(jié)構(gòu)與毒性大的溶劑非常接近，建議盡量不使用若結(jié)構(gòu)與毒性大的溶劑非常接近，建議盡量不使用 注意中間體的處理，盡量除盡注意中間體的處理，盡量除盡 根據(jù)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)，參考其他的有機溶劑的檢測根據(jù)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)，參考其他的有機溶劑的檢測方法進行檢測和控制方法進行檢測和控制 注意檢測圖譜中未知峰的情況，盡量進行歸屬，若注意檢測圖譜中未知峰的情況，盡量進行歸屬，若無法歸屬，可以控制揮發(fā)性雜質(zhì)總量。無法歸屬，可以控制揮發(fā)性雜質(zhì)總量。六、質(zhì)量標準的制訂和修訂六、質(zhì)量標準的制訂和修訂殘留量表示方法殘留量表示方法：濃度限度：濃度限度計算公式計算公式：濃度限度（：濃度限度（% %）PDE/(1000PDE/(1

20、000劑量劑量) ) 100%100% 其中：其中：PDEPDE：mg/mg/天天劑量劑量：一般為：一般為10g/10g/天天 PDEPDE、濃度限度的比較、濃度限度的比較 PDEPDE值：絕對值，控制精確，但可能忽略多種溶劑的綜合值：絕對值，控制精確，但可能忽略多種溶劑的綜合影響。影響。濃度限度濃度限度：以：以PDEPDE為基礎(chǔ)，并采用比較大的每是給藥量計算，為基礎(chǔ)，并采用比較大的每是給藥量計算，給出了一個比較大的安全系數(shù)。給出了一個比較大的安全系數(shù)。 目前情況下，采用濃度限度比較簡便，而且只要日攝入總目前情況下，采用濃度限度比較簡便，而且只要日攝入總量不超過量不超過10g10g，就無需進一

21、步計算。，就無需進一步計算。質(zhì)量標準的制訂和修訂質(zhì)量標準的制訂和修訂實驗室規(guī)模生產(chǎn)實驗室規(guī)模生產(chǎn)工藝工藝中試、工業(yè)化生產(chǎn)中試、工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模工藝規(guī)模工藝臨床前研究臨床前研究臨床用質(zhì)量標準臨床用質(zhì)量標準臨床期間研究臨床期間研究試行標準試行標準正式標準正式標準工藝放大工藝放大修訂修訂修訂修訂樣品樣品樣品樣品制訂制訂制訂制訂質(zhì)量標準的制訂和修訂質(zhì)量標準的制訂和修訂 第一類溶劑第一類溶劑：均需訂入標準（：均需訂入標準（1 1，1 1，1 1三氯乙烷可參照三氯乙烷可參照第二類溶劑要求）第二類溶劑要求） 由于第一類溶劑替代研究會在臨床研究前、臨床研究由于第一類溶劑替代研究會在臨床研究前、臨床研究期間、產(chǎn)品

22、上訕后等不同階段進行，質(zhì)量標準需替代期間、產(chǎn)品上訕后等不同階段進行，質(zhì)量標準需替代研究結(jié)果的不斷進行修訂。研究結(jié)果的不斷進行修訂。 第二類溶劑第二類溶劑： 臨床用質(zhì)量標準：根據(jù)臨床前研究結(jié)果制訂。臨床用質(zhì)量標準：根據(jù)臨床前研究結(jié)果制訂。 研究結(jié)果提示：研究結(jié)果提示： 無殘留：可暫不訂入標準，但需根據(jù)臨床期間研究無殘留：可暫不訂入標準，但需根據(jù)臨床期間研究結(jié)果進一步修訂。結(jié)果進一步修訂。 有殘留：訂入質(zhì)量標準有殘留：訂入質(zhì)量標準質(zhì)量標準的制訂和修訂質(zhì)量標準的制訂和修訂 第三類溶劑第三類溶劑： 臨床用質(zhì)量標準：根據(jù)臨床研究結(jié)果，至臨床用質(zhì)量標準：根據(jù)臨床研究結(jié)果，至少需將有殘留的溶劑訂入標準少需將

23、有殘留的溶劑訂入標準 試行試行/ /正式標準：根據(jù)多批中試和工業(yè)化生正式標準：根據(jù)多批中試和工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模研究結(jié)果，在臨床用質(zhì)量標準基礎(chǔ)產(chǎn)規(guī)模研究結(jié)果，在臨床用質(zhì)量標準基礎(chǔ)上進一步完善、修訂后形成。上進一步完善、修訂后形成。質(zhì)量標準的制訂和修訂質(zhì)量標準的制訂和修訂 一般采用一般采用ICHICH中的限度，其他特殊因素也一中的限度，其他特殊因素也一并考慮：并考慮： PDEPDE值是以成人體重值是以成人體重50kg50kg計算得到的，對于計算得到的，對于體重不足體重不足50kg50kg的患者，如衰弱的患者、的患者，如衰弱的患者、婦女，兒童、幼兒、嬰兒等，可依據(jù)具體婦女，兒童、幼兒、嬰兒等，可依據(jù)具體

24、情況，必要時需調(diào)整。情況，必要時需調(diào)整。質(zhì)量標準的制訂和修訂質(zhì)量標準的制訂和修訂 濃度限度是以每日劑量為濃度限度是以每日劑量為10mg10mg進行計算的，進行計算的，可結(jié)合藥物臨床應(yīng)用的一些特點，如給藥可結(jié)合藥物臨床應(yīng)用的一些特點，如給藥途徑、用藥劑量、用藥周期、適應(yīng)癥等，途徑、用藥劑量、用藥周期、適應(yīng)癥等，可依據(jù)具體情況，必要時需調(diào)整可依據(jù)具體情況，必要時需調(diào)整 綜合考慮各種因素，注意相互之間的關(guān)聯(lián)。綜合考慮各種因素，注意相互之間的關(guān)聯(lián)。七、檢測方法的建立及方法學(xué)驗證七、檢測方法的建立及方法學(xué)驗證 BPBP 藥物：水溶性藥物藥物：水溶性藥物 溶劑：二氯甲烷、苯、乙睛、氯仿、二氧溶劑：二氯甲烷

25、、苯、乙睛、氯仿、二氧六環(huán)、吡啶六環(huán)、吡啶 方法：頂空進樣方法：頂空進樣GCGC法（頂空處理條件、氣法（頂空處理條件、氣相檢測條件）相檢測條件） 供試品溶液：采用水為溶劑供試品溶液：采用水為溶劑 對照品溶液：采用二甲亞砜溶解，再采用對照品溶液：采用二甲亞砜溶解，再采用水稀釋。水稀釋。檢測方法的建立檢測方法的建立 常用檢測方法：常用檢測方法：GCGC法法 特點：靈敏度較高，選擇性較好，所需樣特點：靈敏度較高，選擇性較好，所需樣品用量較少品用量較少 檢測條件的確定：結(jié)合藥物和待檢溶劑的檢測條件的確定：結(jié)合藥物和待檢溶劑的性質(zhì)，通過方法學(xué)研究確定，建議盡量采性質(zhì)，通過方法學(xué)研究確定，建議盡量采用同樣

26、的檢測條件控制盡量多種類的有機用同樣的檢測條件控制盡量多種類的有機溶劑。溶劑。檢測方法的建立檢測方法的建立 進樣方法：進樣方法： 溶液直接進樣：沸點高的溶劑溶液直接進樣：沸點高的溶劑 頂空進樣法：沸點低的溶劑、樣品干擾測定頂空進樣法：沸點低的溶劑、樣品干擾測定 配制供試品溶液、對照品溶液的溶劑。配制供試品溶液、對照品溶液的溶劑。 供試品溶液：供試品溶液： 溶液直接進樣法：水或其他合適溶液直接進樣法：水或其他合適 頂空進樣法：水或不揮發(fā)的酸、堿液；非水溶性藥頂空進樣法：水或不揮發(fā)的酸、堿液；非水溶性藥物，采用物，采用N N，N N二甲基甲酰按或二甲基甲砜二甲基甲酰按或二甲基甲砜 對照品溶液：與供

27、試品溶液相同對照品溶液：與供試品溶液相同方法學(xué)驗證方法學(xué)驗證 方法學(xué)驗證方法學(xué)驗證專屬性檢測限定量限專屬性檢測限定量限線性準確度耐用性線性準確度耐用性 以上為一情況，需根據(jù)品種具體的有機溶以上為一情況，需根據(jù)品種具體的有機溶劑使用和殘留情況，科學(xué)合理的進行方法劑使用和殘留情況，科學(xué)合理的進行方法學(xué)研究。學(xué)研究。方法學(xué)驗證方法學(xué)驗證 專屬性專屬性：考察在其他成分，如檢測所用的溶劑、可能殘留：考察在其他成分，如檢測所用的溶劑、可能殘留的其他溶劑、主成分、其他雜質(zhì)等存在的條件上，能否準的其他溶劑、主成分、其他雜質(zhì)等存在的條件上，能否準確測出待檢溶劑殘留量確測出待檢溶劑殘留量 檢測限檢測限：考察能否將

28、殘留的少量或微量的有機溶劑檢出：考察能否將殘留的少量或微量的有機溶劑檢出 定量性定量性：考察能否將殘留的少量或微量的有機溶劑定量檢：考察能否將殘留的少量或微量的有機溶劑定量檢出出 線性線性：考察殘留溶劑有濃度（或量）與色譜峰面積是否直：考察殘留溶劑有濃度（或量）與色譜峰面積是否直接成正比關(guān)系。接成正比關(guān)系。 準確度準確度：考察檢測結(jié)果是否能夠代表產(chǎn)品的實際情況。：考察檢測結(jié)果是否能夠代表產(chǎn)品的實際情況。 耐用性耐用性：考察測定條件發(fā)生細小變動時，測定方法和結(jié)果：考察測定條件發(fā)生細小變動時，測定方法和結(jié)果是否仍準確可靠。是否仍準確可靠。常見問題分析常見問題分析 溶劑使用方面溶劑使用方面 突出問題

29、：不合理的使用了第一類溶劑突出問題：不合理的使用了第一類溶劑 實例實例1 1：某精神神經(jīng)藥物采用四氯化碳作為：某精神神經(jīng)藥物采用四氯化碳作為一酯類中間體的重結(jié)晶溶劑一酯類中間體的重結(jié)晶溶劑 對策：重新評價四氯化碳使用的合理性，對策：重新評價四氯化碳使用的合理性，一般不建議采用第一類溶劑作為中間體的一般不建議采用第一類溶劑作為中間體的精制溶劑。精制溶劑。常見問題分析常見問題分析 實例實例2 2：某藥物早期有有關(guān)合成有文獻采用：某藥物早期有有關(guān)合成有文獻采用苯為脫水劑，近期文獻采用甲苯為脫水劑，苯為脫水劑，近期文獻采用甲苯為脫水劑，藥物早研發(fā)者仍采用苯。藥物早研發(fā)者仍采用苯。 對策：重新評價苯使用

30、的合理性，跟蹤新對策：重新評價苯使用的合理性，跟蹤新的研究結(jié)果，在有其他溶劑替代的情況下，的研究結(jié)果，在有其他溶劑替代的情況下，需使用替代溶劑需使用替代溶劑常見問題分析常見問題分析 質(zhì)量研究方面質(zhì)量研究方面 突出問題：不進行研究、研究不全面突出問題：不進行研究、研究不全面 實例實例1 1：某已有國家標準藥物，合成過程中使：某已有國家標準藥物，合成過程中使用了甲苯、用了甲苯、DMPDMP，但未進行殘留量檢測，但未進行殘留量檢測 原因：國家標準中未收載此項檢查，故未進行原因：國家標準中未收載此項檢查，故未進行研究研究 對策：根據(jù)產(chǎn)品具體情況，按照上述的原則進對策：根據(jù)產(chǎn)品具體情況，按照上述的原則進

31、行研究，必要時需將此項檢查增訂入注冊標準行研究，必要時需將此項檢查增訂入注冊標準常見問題分析常見問題分析 實例實例2 2：某藥物經(jīng)甲酯化、氯代、乙?；ⅲ耗乘幬锝?jīng)甲酯化、氯代、乙?；?、縮全、成環(huán)、抿化、酰胺化等反應(yīng)制得，縮全、成環(huán)、抿化、酰胺化等反應(yīng)制得，合成過程中，使用了第一類溶劑苯，但未合成過程中，使用了第一類溶劑苯，但未進行殘留檢測。進行殘留檢測。 原因：因使用步驟比較靠前，故未進行殘原因：因使用步驟比較靠前，故未進行殘留量檢測留量檢測 對策：考慮到第一類溶劑的毒性一，無論對策：考慮到第一類溶劑的毒性一，無論任何步驟使用，均需進行殘留量檢測，并任何步驟使用，均需進行殘留量檢測，并訂入質(zhì)量

32、標準訂入質(zhì)量標準常見問題分析常見問題分析 實例實例3 3：某藥物經(jīng)縮合、取代、脫乙基化、縮合制：某藥物經(jīng)縮合、取代、脫乙基化、縮合制得，使用了第二類溶劑得，使用了第二類溶劑DMFDMF、乙腈、氯仿、檢測了、乙腈、氯仿、檢測了氯仿殘留量，未檢測氯仿殘留量，未檢測DMFDMF，乙腈殘留量，乙腈殘留量 原因：氯仿收載于原因：氯仿收載于CPCP附錄附錄在在F F中，中，DMFDMF、乙腈未、乙腈未收載，氯仿在合成后段使用，收載，氯仿在合成后段使用，DMFDMF、乙腈在合成前、乙腈在合成前段使用段使用 對策：考慮到第二類溶劑的毒性和殘留的可能性，對策：考慮到第二類溶劑的毒性和殘留的可能性，需要對合成過程

33、中使用的全部第二類溶劑進行殘需要對合成過程中使用的全部第二類溶劑進行殘留量檢測留量檢測常見問題分析常見問題分析 實例實例4 4：某藥物用丙酮重結(jié)晶精制，未檢測：某藥物用丙酮重結(jié)晶精制，未檢測丙酮殘留量丙酮殘留量 原因：丙酮為第三類溶劑原因：丙酮為第三類溶劑 對策：因重結(jié)晶溶劑系在合成最后一步使對策：因重結(jié)晶溶劑系在合成最后一步使用，殘留可能性相對比較大，盡管第三類用，殘留可能性相對比較大，盡管第三類溶劑屬于對從體低毒的溶劑，但仍對人體溶劑屬于對從體低毒的溶劑，但仍對人體有一定的危害，需要對殘留可能比較大的有一定的危害，需要對殘留可能比較大的精制用溶劑進行檢測。精制用溶劑進行檢測。常見問題分析常

34、見問題分析 質(zhì)量標準方面質(zhì)量標準方面 突出問題：突出問題： 不重視對數(shù)據(jù)的積累不重視對數(shù)據(jù)的積累 不重視對中試規(guī)模、大生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的研不重視對中試規(guī)模、大生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的研究究 不重視質(zhì)量標準的修訂不重視質(zhì)量標準的修訂常見問題分析常見問題分析 實例實例1 1：某藥物在合成過程中使用了乙腈、：某藥物在合成過程中使用了乙腈、甲醇、乙酸乙酯，三批實驗室規(guī)模產(chǎn)品檢甲醇、乙酸乙酯，三批實驗室規(guī)模產(chǎn)品檢測結(jié)果均無殘留，正式標準中未收載此項測結(jié)果均無殘留，正式標準中未收載此項檢查。檢查。 原因：誤將質(zhì)量標準看作三批樣品研究結(jié)原因：誤將質(zhì)量標準看作三批樣品研究結(jié)果的匯總果的匯總 對策：以上僅完成了質(zhì)量研究的一部

35、分，對策：以上僅完成了質(zhì)量研究的一部分，需要繼續(xù)積累中試，大生產(chǎn)規(guī)模樣品數(shù)據(jù)，需要繼續(xù)積累中試，大生產(chǎn)規(guī)模樣品數(shù)據(jù)，繼續(xù)修訂、完善質(zhì)量標準繼續(xù)修訂、完善質(zhì)量標準常見問題分析常見問題分析 實例實例2 2：某藥物合成時使用了：某藥物合成時使用了DMFDMF、氯仿、甲醇、氯仿、甲醇、乙醇、氯苯、三批實驗室規(guī)模產(chǎn)品檢測結(jié)果僅乙乙醇、氯苯、三批實驗室規(guī)模產(chǎn)品檢測結(jié)果僅乙醇有殘留，正式標準中收載了以上所有溶劑殘留醇有殘留，正式標準中收載了以上所有溶劑殘留量檢查量檢查 原料：誤認為這樣即為制定了一份嚴格有效的質(zhì)原料：誤認為這樣即為制定了一份嚴格有效的質(zhì)量標準量標準 對策：藥物研發(fā)者仍未真正掌握將來上市產(chǎn)品的對策：藥物研發(fā)者仍未真正掌握將來上市產(chǎn)品的溶劑殘留量情況，