歐盟GMP對注射用水、純水、純蒸汽系統(tǒng)的要求與驗證

1、2009-1歐盟GMP對注射用水、純水、純蒸汽系統(tǒng)的要求與驗證吉林省華通制藥設(shè)備有限公司敖慶波22009-2吉林省華通制藥設(shè)備有限公司n多效蒸餾水機n純蒸汽發(fā)生器n純化水制備系統(tǒng)n儲存和配制用罐類容器n潔凈管道工程32009-2工藝用水的種類和選用42009-2中國藥典水的種類n中國CP2005飲用水：符合生活飲用水標準國家純化水：為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。無菌注射用水：為注射用水照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得。n現(xiàn)實生產(chǎn)中還有介于其中的其他種類，但基本上以藥典水為界限附加其他指標定義52009-2中國制藥工藝用

2、水選擇資料來源：2003版驗證指南62009-2歐盟對工藝用水的分類nPotable Water 飲用水nPurified Water 純化水nWFI 注射用水72009-2歐盟EMEA用水指導nEuropean Medicines Evaluation Agency歐洲藥品評估機構(gòu)，現(xiàn)稱歐洲藥品局(European Medicines Agency，EMA）n關(guān)于用水的指導www.emea.europa.eu/pdfs/human/qwp/82009-2純化水水質(zhì)標準92009-2注射用水水質(zhì)標準102009-2ISPE 用水選擇決策樹總結(jié)n位于ISPE指南第4卷Water & St

3、eam Systemsn藥品生產(chǎn)無菌生產(chǎn)-注射用水，非無菌生產(chǎn)-純化水，中藥-飲用水，n清潔用水，初洗-飲用水；終洗-同藥品生產(chǎn)n實驗室用水有GMP要求-同藥品生產(chǎn)沒有GMP要求-根據(jù)實際需要112009-2參數(shù)n注射用水制備方法-蒸餾法內(nèi)毒素-0.25EU/ml微生物限度-(警戒限1cfu/100ml,)處置限10cfu/100ml電導率-(報警限1.0s/cm25，)處置限1.3s/cm25TOC-(報警限350ppb,) 處置限500ppb溫度不低于70 n純化水微生物限度-(警戒限30cfu/ml,)處置限100cfu/1ml電導率-(報警限1.0s/cm25，)處置限1.3s/cm2

4、5TOC-(報警限350ppb,) 處置限500ppbn分配系統(tǒng)的流速-回水流速不低于1m/s（雷諾數(shù)10000) , 泵下游流速不低于1.5m/122009-2參數(shù)n純蒸汽藥典注射用水指標飽和度或干燥度不低于0.9（金屬材料滅菌不低于0.95） 不凝性氣體不超過3.5ml/100ml 過熱度不超過25Cn可參考的文獻ISPE w&sEN285HTM2010HTM2031協(xié)會的濕熱滅菌工藝驗證指南132009-2純蒸汽可參考的文獻nUSP Pure Steam專論nISPE water & steamnEN285nHTM2010nHTM2031n協(xié)會的濕熱滅菌工藝驗證指南142

5、009-2質(zhì)量152009-2儲存、分配系統(tǒng)的設(shè)計要求162009-2總體要求n儲存分配系統(tǒng)保持水質(zhì)不低于要求的水質(zhì)標準n易于清潔、操作、維護172009-2建造材料n無毒、不反應、不脫落、不溶出、不腐蝕n316L、304nPTFE,PVDFn保溫不應含氯182009-2罐n首選立式n放在制水間，而不是潔凈區(qū)n安裝疏水濾芯的除菌空氣濾器n熱系統(tǒng)過濾器應為夾套蒸汽加熱或電伴熱濾殼n必要時充氮保護，充氮時需經(jīng)過濾，并注意安全n應能排凈n加裝適當數(shù)量的噴淋球n避免多罐設(shè)計192009-2換熱器n優(yōu)選雙管板結(jié)構(gòu)管殼式換熱器、管管換熱器n如不用此種結(jié)構(gòu)，應保證潔凈側(cè)壓力高于非潔凈側(cè)，并建立定期驗證機制2

6、02009-2泵n衛(wèi)生泵結(jié)構(gòu)合理，材料合理，易于清洗、維護，并與選定的消毒方法相適應例如：外密封、最低點排放、開式葉片、316L材料n應該變頻控制，以實現(xiàn)回水流速的要求n最好不安裝在線備用泵，如果在線備用建議備用泵低速運行，有一定流速流過備用泵，并兩泵定時切換212009-2紫外燈UVn有計時器或照度計或兩者兼?zhèn)洌ㄈQ于評估UV有效性的方式）n耐溫的要求或控制流程的要求n波長222009-2空氣過濾器n疏水性濾芯PTFEPVDFn蒸汽加熱或電伴熱濾殼（防凝水時需要）n在位消毒n完整性測試232009-2閥門n衛(wèi)生閥門純化水可選蝶閥*、隔膜閥注射用水可選蝶閥*、隔膜閥純蒸汽可選衛(wèi)生球閥n閥門安裝

7、應符合說明書要求242009-2環(huán)路系統(tǒng)n管道連接首選焊接（自動氬弧軌跡焊接）、其次快卡連接、再次衛(wèi)生結(jié)構(gòu)法蘭連接、不使用螺紋連接n管管對接檢測要求（焊口10-20%內(nèi)窺鏡檢查，*5%X射線）。n持續(xù)循環(huán)，并在回水處裝噴淋球n連續(xù)的湍流狀態(tài)，雷諾數(shù)大于10000，回水流速1m/sn排凈能力:適當?shù)钠露?.5%-1% 、盡可能減少死角2Dn光滑清潔的內(nèi)部表面狀態(tài)Ra0.8 0.6，表面鈍化n管道應作保溫，潔凈區(qū)管道保溫層應外被304保溫護套，非潔凈區(qū)管道保溫層可以不做金屬保溫護套。n穿越不同潔凈等級房間需密封252009-2環(huán)路系統(tǒng)n定期排水、排水管路應有物理空氣隔斷、定期消毒n維持系統(tǒng)正壓、確

8、保系統(tǒng)沒有泄漏n取樣點設(shè)置應有代表性n不合格水排放n純化水的循環(huán)系統(tǒng)中，可以用紫外燈抑制微生物滋生n非自凈系統(tǒng)（如室溫系統(tǒng)）應采用純蒸汽、過熱水、80 以上水、化學清洗（過氧化氫5%，臭氧0.02-0.1PPM(*)，過氧乙酸1%）、化學鈍化等方法按經(jīng)過驗證的周期對系統(tǒng)定期消毒。262009-2純蒸汽的分配系統(tǒng)特殊性n加熱、減壓、安裝潔凈夾帶氣水分離器n支撐間距、坡度方向要合理，防止不當?shù)姆e水n最好主管在使用點的下方，以方便冷凝水的排放n主管如果在使用點的上方，支管應從主管上方引出，再向下折返n安裝必要、適當?shù)氖杷y(/30m)，以除去空氣和凝結(jié)水272009-2儀表n回水電導率、TOC、流量

9、計等等n紙式記錄儀記錄回水電導率、TOCn結(jié)構(gòu)：衛(wèi)生n材料：相適應n儀表應在全量程保證精度和可靠性n儀表選擇和安裝應減小潛在的污染可能n在可能出現(xiàn)工藝不符合要求處安裝儀表n安裝要按儀表制造商的要求n易接近、易維護282009-2控制總體要求n自動化水平適合企業(yè)情況n注意FDA的電子記錄電子簽名的要求n穩(wěn)定性、可靠性n與GAMP的符合性292009-2控制功能n循環(huán)回水水質(zhì)、分斷（檢測電導率、TOC）n儲罐液位與制水系統(tǒng)聯(lián)機n循環(huán)溫度控制n循環(huán)流速控制n用水點開關(guān)和溫度調(diào)節(jié)n人機界面的分級密碼n兼容性要求n可擴展性要求n等等302009-2儲存和分配系統(tǒng)例子正壓循環(huán)流速坡度排凈正壓空氣隔斷呼吸器

10、，無泄漏排放坡度噴淋溫度液位，聯(lián)機取樣取樣312009-2其他幾種分配的方式nISPE推薦9類11種，同時不排斥其他型式，原則是經(jīng)過驗證n國內(nèi)藥廠常用：一般應在80C以上保溫或65C以上保溫循環(huán)或4C度以下的無菌狀態(tài)存放，并在制備12小時內(nèi)使用n注射水冷水點的布置方法n2010版藥典附錄可能有改動322009-2幾種分配方案的流程圖332009-2幾個問題n1、如使用純蒸汽對純化水儲存和分配系統(tǒng)進行消毒，需要設(shè)計時考慮純蒸汽發(fā)生器的原料水來源問題n建議使用巴氏或臭氧消毒342009-2幾個問題n2.微生物控制維持系統(tǒng)正壓多種可能有一定危害且不易發(fā)現(xiàn)一個例子352009-2？華通和國外的蒸餾水機

11、配有原料水緩沖罐？362009-23 用水量的確定設(shè)備流速日用量注解需求量L/min因數(shù)設(shè)計量L/min需要量L/day因數(shù)設(shè)計量L/372009-23 用水量的確定使用點使用點編號編號使用量使用量（L/h）最大使最大使用量用量（L/h）用水溫用水溫度度（）配管配管口徑口徑使用時間使用時間自動自動/手動手動WFI01500 1500 20 DN25 8:00-9:00 手動 WFI02500 1500 20 DN25 8:00-9:00 手動 WFI03500 1500 20 DN25 9:00-10:00 手動 WFI04500 1500 20 DN25 9:00-10:00 手動 WFI0

12、5500 1500 20 DN25 10:00-11:00 手動 WFI06500 1500 20 DN25 10:00-11:00 手動 WFI07500 1500 20 DN25 13:00-15:00 手動 382009-23 用水量的確定392009-24 系統(tǒng)容量確定n根據(jù)用水量確定系統(tǒng)容量，儲罐容量，泵的流量n與藥品生產(chǎn)的周期長短有關(guān)n儲罐容量通常為正常用水量的1/5到1倍n儲罐與制水設(shè)備的結(jié)合能滿足高峰用水量；制水的產(chǎn)能能滿足正常用水量n泵的最大流量能滿足高峰用水量+回水流量402009-2注射用水制備系統(tǒng)設(shè)計要求412009-2總體要求n多效蒸餾(或熱壓式）n出水水質(zhì)符合XX藥

13、典要求（具體參數(shù)）n產(chǎn)水能力XX kg/h XX MPan最大使用蒸汽壓力 XX MPan安裝有連續(xù)不凝性氣體排放裝置n雙管板換熱器（有交叉污染可能處）n出水安裝取樣口422009-2材料要求n主體材料316Ln與注射用水及二次蒸汽接觸表面Ra0.8n內(nèi)表面電解拋光或鈍化432009-2結(jié)構(gòu)要求n螺旋板分離方式。n水機設(shè)計結(jié)構(gòu)必須考慮房間高度，冷凝器最高點不超過m,蒸餾水出口不得低于注射用水儲罐入口。n冷凝器必須傾斜設(shè)計，便于排凈冷凝液。n第一效蒸發(fā)器應使用雙管板結(jié)構(gòu)。n各效預熱器應使用雙管板結(jié)構(gòu)。n冷凝器應使用雙管板結(jié)構(gòu)。442009-2結(jié)構(gòu)要求n內(nèi)部衛(wèi)生接管盡可能使用拉伸彎管，無法實現(xiàn)時使

14、用自動焊接。n壓力容器的設(shè)計必須符合客戶方當?shù)氐臉藴?。相關(guān)的材料，測試證書，官方檢驗證書，均為最終文件系統(tǒng)的一部分 n蒸發(fā)器筒體必須是法蘭連接設(shè)計可拆卸結(jié)構(gòu)。n一效需要安裝液位檢測器，末效也要安裝液位檢測器。n各效均需安裝視鏡。452009-2結(jié)構(gòu)要求n各效均需作保溫，保溫層外包被不銹鋼筒體。筒體厚度不低于2mm。n裝有測量、記錄和自動控制電導率的儀器，當電導率超過設(shè)定值時可自動轉(zhuǎn)向排水。n冷凝器裝有0.2 um的呼吸器和疏水型濾芯。n支架設(shè)計為滿足設(shè)備支撐和利用最小的地面位置要求。n閥門應與介質(zhì)的衛(wèi)生等級相適應。n閥和主要元件應安裝在易于操作和更換零部件的位置。n衛(wèi)生等級管路L/D3。462

15、009-2儀表要求n安裝出水電導率儀n安裝出水在線TOC分析儀n安裝出水溫度表n紙式記錄儀記錄出水電導率、TOC、溫度472009-2控制要求n自動控制蒸汽、原料水、冷卻水的進給。n在開始運行階段，由于蒸餾水的溫度低，電導率高，蒸餾水應該排掉，相應的閥門由電導率儀、溫度儀控制n注射用水出溫自動控制在85 -95 C。n掉電后應處于什么狀態(tài)？n有電子記錄和電子簽名的要求嗎？n密碼分三級，權(quán)限分別是操作起停、設(shè)置參數(shù)和調(diào)試運行n兼容性要求n可擴展性要求n諸如此類482009-2純化水制備系統(tǒng)設(shè)計要求492009-2總體要求n方案選擇n方案概述n出水水質(zhì)符合XX藥典要求（具體參數(shù)）n產(chǎn)水能力XXXX

16、 kg/hn易于清潔、操作、維護502009-2常用制純化水的幾種方案n預處理+RO+RO（國內(nèi)“目前”常用）n預處理+RO+EDI（常用）n預處理+陰陽離子交換（10年前常用）n預處理+蒸餾n預處理+RO+EDI+RO（同時要求去內(nèi)毒素的方案之一）512009-2RO+EDI流程示意圖522009-2工藝要求n主要配置（比如砂濾、碳濾、軟化器）要求n各主要段的出水水質(zhì)、量進行限定（如果需要抽取其中的水用于特殊用途時，應該考慮）n取樣點設(shè)置的要求（基于易維護的考慮，通常各過濾器級間、RO段、產(chǎn)水處均應設(shè)置）n在線清洗的要求：可配備在線清洗裝置（易維護）n消毒的要求：（化學方法消毒或者采用耐熱水

17、膜巴氏消毒）532009-2為什么多選軟化而不是加阻垢劑？n阻垢劑的作用原理是使易結(jié)垢物質(zhì)暫時不結(jié)垢而隨濃水排出。n操作容易但有一個重要的缺點：驗證困難n按ISPE的指南，純水生產(chǎn)中的填加物需要知道有什么成份，并在后續(xù)環(huán)節(jié)證明有效去除。但阻垢劑通常是成份不公開不明確的專利產(chǎn)品。n現(xiàn)在一些大型正規(guī)阻垢劑生產(chǎn)廠提供NSF（美國國家衛(wèi)生基金會National Sanitation Foundation )認證證書，可以證明該阻垢劑可以加入飲用水中。542009-2材料要求n產(chǎn)品水材料316L、其他部分材料304n與RO產(chǎn)品水接觸表面Ra0.8n內(nèi)表面電解拋光或鈍化552009-2主要元件要求n例：對

18、品牌、型號ROEDIUV（定時、照度、 ？耐溫）泵閥門562009-2儀表要求n？SDIn？硬度n？余氯檢測n？pHn何處安裝電導率儀（進水、出水）n安裝在線TOC分析儀n何處流量計n何處壓力n溫度表（膜進水、巴氏消毒最低溫處）n紙式記錄儀記錄出水電導率、TOC、溫度572009-2控制要求n與儲存分配系統(tǒng)的自動聯(lián)機運行n自動控制產(chǎn)水、低水量循環(huán)運行、停止運行。n自動/手動控制砂濾、碳濾的清洗。n掉電后應處于什么狀態(tài)？n有電子記錄和電子簽名的要求嗎？n密碼分三級，權(quán)限分別是操作起停、設(shè)置參數(shù)和調(diào)試運行n兼容性要求n可擴展性要求n諸如此類582009-2URS的編寫種瓜得瓜，種豆得豆592009

19、-2URS（用戶要求規(guī)范）n型式不重要，內(nèi)容非常重要n應對每條要求編號目的：后續(xù)DQ、FAT、SAT、IQ、OQ、PQ跟蹤n通常是表格形式602009-2例：n機械設(shè)備部分序號要求必須/期望 供應商確認URS01換熱器采用雙管板結(jié)構(gòu)必須URS02所有密封圈材質(zhì)均為聚四氟乙烯 必須612009-2主要內(nèi)容n生產(chǎn)能力n水質(zhì)指標n設(shè)備/系統(tǒng)總體要求n材料要求n機械設(shè)備部分n管道部分n儀器儀表部分n控制部分n以后幾頁前面介紹的內(nèi)容前面介紹的內(nèi)容622009-2維護要求n易操作、易維護n如：提供一套維修工具n如：提供兩年的易損件備品632009-2測試要求n編寫設(shè)備的FAT/SAT方案，經(jīng)用戶確認后實施

20、。642009-2驗證要求n起草DQ方案。n設(shè)計方案經(jīng)DQ后實施。n負責IQ、OQ的驗證方案起草（經(jīng)批準后實施）。n起草PQ的驗證方案。652009-2培訓要求n負責對技術(shù)管理人員、操作人員、維修人員進行結(jié)構(gòu)原理、性能、操作、清洗、維修、故障排除等基本知識的培訓。662009-2文件要求n對于制水系統(tǒng)來說，還應包含PC/PLC自動控制系統(tǒng)GAMP部分n文件應完整、真實、及時、有效、滿足驗證需要n文件格式要求，電子文件版本要求n提供如下內(nèi)容（但不限于）文件（文件目錄）672009-2其它要求n后增的n不易歸類的682009-2URS一般還有XX章節(jié)n介紹n概覽n計劃n公用設(shè)施情況n術(shù)語n相關(guān)文件

21、692009-2這些章節(jié)主要介紹n項目位置n用途、認證種類n計劃何時實施n現(xiàn)有或計劃提供的公用設(shè)施情況n新“三字經(jīng)”n引用或參考的文件n其他702009-2URS完善的辦法n聘請富于經(jīng)驗的工程師n聘請富于經(jīng)驗的第三方咨詢、設(shè)計機構(gòu)n請供應商/承包商提供URS范本n集體智慧、頭腦風暴n獲得主管的支持712009-2URS編寫注意事項nURS不可過高nURS不可過低nURS條款避免重復nURS條款不應自相矛盾nURS條款應該易于得到驗證nURS生效前必須得到質(zhì)量部門的確認和批準722009-22個URS實例732009-2水系統(tǒng)的DQ、IQ、OQ、PQ742009-2過程如何？怎樣支持主體設(shè)備建造

22、公用系統(tǒng)證書檢查偏差處理文件檢查圖紙檢查FAT、SAT回顧材料確認偏差處理文件檢查設(shè)計審核報警測試偏差處理程序測試性能測試設(shè)計確認DQ詳細設(shè)計安裝檢查運行檢查商務合同設(shè)計說明DSP&ID圖功能說明FS設(shè)備URS項目概念設(shè)計項目概念設(shè)計安裝確認IQ設(shè)備清單儀表清單參數(shù)清單機械圖紙電氣圖紙安裝圖紙管道清單報警清單材料表電氣清單認證種類水質(zhì)標準生產(chǎn)能力結(jié)構(gòu)特性材料要求配線圖紙電纜清單自控程序界面程序偏差處理粗糙度、藍點拋光鈍化脹接壓力試驗內(nèi)窺鏡、探傷成形焊接材料材料證明電氣集成、配線文件檢查設(shè)備檢查配線檢查組裝檢查儀表校驗偏差處理運行確認OQ界面功能操作、維護手冊運行記錄偏差處理培訓驗證狀態(tài)

23、維持性能確認PQFAT & SAT校準操作、清洗、備份恢復SOP安全檢查備品備件表面處理控制功能界面要求主要參數(shù)公用條件硬件概念軟件概念752009-2每個Q的步驟（四步循環(huán)法）n計劃n方案n實施n偏差處理n報告策劃檢查處置實施762009-2計劃n何時n何地n由何人n做何事772009-2方案n用何物n用何種方法和程序n應該獲得何種結(jié)果（接受標準）782009-2設(shè)計確認總體要求n設(shè)計文件應完整有效n設(shè)計文件應與cGMP相符合n設(shè)計文件應與URS相符合n設(shè)計文件應與歷次溝通結(jié)果相符合792009-2基本方式n表格形式要求的技術(shù)文件清單有效性檢查結(jié)果（通過/不通過）備注關(guān)于要求的清單n

24、URSn先期確定的條件n會談紀要n符合性檢查n關(guān)于記錄方法的規(guī)定802009-2偏差處理偏差處理n關(guān)于什么n偏差問題描述n決定處理/不處理和處理方案n是否圓滿解決n有多少分項寫多少812009-2設(shè)計確認驗收報告設(shè)計確認驗收報告n系統(tǒng)標識:XXX系統(tǒng)n關(guān)鍵程度評級：GMPn各方簽字確認nDQ方案實例822009-2安裝確認總體要求nIQ參與人員經(jīng)培訓n文件檢查、記錄位置n圖紙、材質(zhì)證明檢查、記錄位置n安裝圖檢查符合竣工情況n系統(tǒng)清單須完整n設(shè)備、儀表、設(shè)施符合預定標準n儀表經(jīng)校正832009-2IQ執(zhí)行n訂單核對部件和設(shè)備清單相符n圖紙核對系統(tǒng)和設(shè)備與安裝圖紙相符核對系統(tǒng)和PID圖紙相符核對電氣電路圖公用設(shè)施連接相符n材質(zhì)相符842009-2IQ執(zhí)行n潤滑檢查n儀表儀表清單相符校準檢查n關(guān)鍵和非關(guān)鍵n控制系統(tǒng)硬件相符（材料清單）電壓確認源代碼的硬拷貝852009-2IQ執(zhí)行n文件檢查變更工程文件交付文件備件清單862009-2偏差處理偏差處理n關(guān)于什么n偏差問題描述n決定處理/不處理和處理方案n是否圓滿解決n有多少分項寫多少872009-2安裝確認驗收報告安裝確認驗收報告n系統(tǒng)標識:XXX系統(tǒng)n關(guān)鍵程度評級：GMPn各方簽字確認nIQ方案實例882009-2運行確認的條件nIQ已經(jīng)圓滿完成且IQ報告已經(jīng)批準n