病毒感染和哮喘急性發(fā)作

1、病毒感染與哮喘急性發(fā)作：從發(fā)病機(jī)制到治療理念的更新浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院呼吸科呼吸科 汪天林汪天林1病毒性呼吸道感染是引起哮喘急性發(fā)作的主要原因病毒性呼吸道感染是引起哮喘急性發(fā)作的主要原因病毒感染造成哮喘急性發(fā)作的機(jī)制病毒感染造成哮喘急性發(fā)作的機(jī)制2345抵御病毒感染影響的哮喘治療策略抵御病毒感染影響的哮喘治療策略ICS/LABA治療在病毒感染哮喘急性發(fā)作中的作用治療在病毒感染哮喘急性發(fā)作中的作用未解決的問(wèn)題和未來(lái)的展望未解決的問(wèn)題和未來(lái)的展望提提 綱綱早在早在1212世紀(jì)世紀(jì)I conclude that this disorder starts with a

2、common cold, especially in the rainy season, and the patient is forced to gasp for breath day and nightMaimonides M. Treatise on asthma. In: Muntner S, editor. Philadelphia: Lippincott;1963著名醫(yī)生和哲學(xué)家著名醫(yī)生和哲學(xué)家Moses Maimonides Moses Maimonides (1135-1204) (1135-1204) 在描述哮喘這種疾病時(shí)說(shuō)：在描述哮喘這種疾病時(shí)說(shuō)： 我認(rèn)為這種疾病開(kāi)始于一次

3、平我認(rèn)為這種疾病開(kāi)始于一次平常的感冒，尤其是在雨季，患者開(kāi)常的感冒，尤其是在雨季，患者開(kāi)始日夜喘息始日夜喘息1212世紀(jì)世紀(jì)早在早在12世紀(jì)，世紀(jì)，臨床醫(yī)師就認(rèn)識(shí)到：臨床醫(yī)師就認(rèn)識(shí)到：上呼吸道感染上呼吸道感染可使哮喘病情惡化可使哮喘病情惡化1985年，年，美國(guó)科學(xué)家美國(guó)科學(xué)家Kary Mullis發(fā)明了發(fā)明了PCR技術(shù)技術(shù)1985年年1990年以來(lái)，年以來(lái)，隨隨PCR等技術(shù)等技術(shù)的的應(yīng)用應(yīng)用，研究者才，研究者才明確病毒性呼吸道明確病毒性呼吸道感染是哮喘急性感染是哮喘急性發(fā)作的主要原因發(fā)作的主要原因1990年以來(lái)年以來(lái)病毒感染與哮喘關(guān)系的認(rèn)識(shí)過(guò)程病毒感染與哮喘關(guān)系的認(rèn)識(shí)過(guò)程Rosenthal A

4、L. et al., Viral respiratory tract infections and asthma: The course ahead. J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2010;125(6):1212-121780%-85%80%-85%兒童兒童哮喘急性發(fā)作哮喘急性發(fā)作與病毒性呼吸道感染相關(guān)與病毒性呼吸道感染相關(guān)發(fā)作方式發(fā)作方式發(fā)作發(fā)作次數(shù)次數(shù)檢測(cè)到病毒檢測(cè)到病毒的次數(shù)的次數(shù) (%) 峰流速下降峰流速下降157126 (80) 喘息喘息8266 (80) 喘息喘息+峰流速下降峰流速下降5848 (83)上呼吸道癥狀上呼吸道癥狀+喘息喘息+峰流速下降峰流速下降484

5、1 (85)Johnston SL, et al. Community study of role of viral infections in exacerbations of asthma in 9-11 year old children. BMJ 1995;310:1225-9.社區(qū)的1年前瞻性研究，9-11歲兒童(N=108)上下呼吸道病毒感染由PCR或傳統(tǒng)方法檢測(cè)44%44%成人成人哮喘急性發(fā)作哮喘急性發(fā)作與病毒性呼吸道感染相關(guān)與病毒性呼吸道感染相關(guān)19-46歲成人(N=138)以峰流速下降50L/min作為哮喘急性發(fā)作的客觀(guān)判定標(biāo)準(zhǔn)Nicholson KG. et al., Re

6、spiratory viruses and exacerbations of asthma in adults.BMJ. 1993;307(6910): 982986引起哮喘急性發(fā)作的主要病毒種類(lèi)引起哮喘急性發(fā)作的主要病毒種類(lèi) 鼻病毒鼻病毒(Rhinovirus)最常見(jiàn)的類(lèi)型，最常見(jiàn)的類(lèi)型，約占病毒引起哮喘約占病毒引起哮喘發(fā)作的發(fā)作的65%65%此外還包括此外還包括:冠狀病毒、人偏肺病毒、副流感病毒、腺病毒等冠狀病毒、人偏肺病毒、副流感病毒、腺病毒等.呼吸道合胞病毒呼吸道合胞病毒respiratory syncytial virus respiratory syncytial virus 流感

7、病毒流感病毒influenza virusesinfluenza virusesJackson DJ et al., The role of viruses in acute exacerbations of asthma. J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2010; 125(6):1178-1187病毒感染造成哮喘急性發(fā)作的機(jī)制病毒感染造成哮喘急性發(fā)作的機(jī)制2345抵御病毒感染影響的哮喘治療策略抵御病毒感染影響的哮喘治療策略吸入性吸入性ICS/LABA治療在病毒感染哮喘急性發(fā)作中的作用治療在病毒感染哮喘急性發(fā)作中的作用仍未解決的問(wèn)題和未來(lái)的研究展望仍未解決的問(wèn)題和未來(lái)的研究展望

8、提提 綱綱GINA2010:GINA2010: 哮喘的急性加重往往哮喘的急性加重往往與上呼吸道的病毒感與上呼吸道的病毒感染有關(guān)染有關(guān)( (尤其是鼻病尤其是鼻病毒毒) )。 機(jī)制主要是增加了下機(jī)制主要是增加了下呼吸道的炎癥反應(yīng)呼吸道的炎癥反應(yīng)GINA Pocket Guide updated 2010..GINAGINA：病毒與哮喘急性發(fā)作的關(guān)系：病毒與哮喘急性發(fā)作的關(guān)系屏障破壞屏障破壞 氣道上皮細(xì)胞是病毒感染的主要場(chǎng)所，病毒感染后：氣道上皮細(xì)胞是病毒感染的主要場(chǎng)所，病毒感染后：纖毛倒伏纖毛倒伏纖毛脫落纖毛脫落Thornton DJ, et al., Struc

9、ture and function of the polymeric mucins in airways mucus. Annu Rev Physiol 2008;70:459-86但這種機(jī)制還不是造成哮喘加重的首要機(jī)制但這種機(jī)制還不是造成哮喘加重的首要機(jī)制炎性細(xì)胞侵潤(rùn)炎性細(xì)胞侵潤(rùn)細(xì)胞碎片堆積細(xì)胞碎片堆積氣道上皮受損造成氣道上皮受損造成炎性因子釋放炎性因子釋放Papadopoulos NG, et al. Rhinovirus infection up-regulates eotaxin and eotaxin-2 expression in bronchial epithelial cell

10、s. Clin Exp Allergy 2001;31:1060-6鼻病毒感染支氣管上鼻病毒感染支氣管上皮細(xì)胞的體外試驗(yàn)皮細(xì)胞的體外試驗(yàn)支氣管細(xì)胞系支氣管細(xì)胞系BEAS-BEAS-2B2B與與2 2種鼻病毒種鼻病毒RV1bRV1b和和RV16RV16共浴后，檢測(cè)共浴后，檢測(cè)mRNAmRNA水平水平監(jiān)測(cè)的監(jiān)測(cè)的四種炎性四種炎性因子在感染后均因子在感染后均有大量表達(dá)有大量表達(dá)601001201401606h24hTime48h白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素-8 -8 (IL-8)(IL-8)*% actin40606h24hTime48h*% actin803060901201501806h24hTime4

11、8h巨噬細(xì)胞炎性蛋白巨噬細(xì)胞炎性蛋白11(MIP-1)*% actin0嗜酸粒細(xì)胞趨化蛋白嗜酸粒細(xì)胞趨化蛋白-2-2(Eotaxin-2)(Eotaxin-2)20040801001201406h24hTime48h調(diào)解活化正常調(diào)解活化正常T T細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞表達(dá)和分泌的趨化因子和分泌的趨化因子(RANTES)(RANTES)*% actin602080ControlRV1bRV16ControlRV1bRV16ControlRV1bRV16ControlRV1bRV16* * P0.05 vs. P0.05 vs. 對(duì)照組對(duì)照組氣道上皮受損還氣道上皮受損還直接造成氣道高反應(yīng)直接造成氣道高反應(yīng)病

12、毒感染，氣道上皮裂解病毒感染，氣道上皮裂解氣道上皮裂解，上皮細(xì)胞舒氣道上皮裂解，上皮細(xì)胞舒張因子減少不能對(duì)抗氣道平張因子減少不能對(duì)抗氣道平滑肌的收縮，造成氣道狹窄滑肌的收縮，造成氣道狹窄一氧化氮合酶表達(dá)，大量一氧化氮合酶表達(dá)，大量NONO產(chǎn)產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，使血管擴(kuò)張、生細(xì)胞毒作用，使血管擴(kuò)張、血漿滲出增多血漿滲出增多Jackson DJ et al., The role of viruses in acute exacerbations of asthma. J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2010; 125(6):1178-1187炎性細(xì)胞浸潤(rùn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)-巨噬細(xì)胞的作用巨噬細(xì)

13、胞的作用巨噬細(xì)胞是呼吸道的主要淋巴細(xì)胞，分布廣泛巨噬細(xì)胞是呼吸道的主要淋巴細(xì)胞，分布廣泛巨噬細(xì)胞與鼻病毒相互作用，可以產(chǎn)生巨噬細(xì)胞與鼻病毒相互作用，可以產(chǎn)生IL-1, IL-8, IFN-IL-1, IL-8, IFN-和和MIP1a(MIP1a(趨化因子）等炎性因子，加重氣道炎癥趨化因子）等炎性因子，加重氣道炎癥其中其中TNF-TNF-格外受人關(guān)注格外受人關(guān)注Laza-Stanca V, et al., Rhinovirus replication in human macrophages induces NF-kappaB-dependent tumor necrosis factor a

14、lpha production. J Virol 2006;80:8248-58TNF-是一種強(qiáng)炎性因子鼻病毒可刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生NF-B，誘導(dǎo)產(chǎn)生TNF-，如紅色熒光顯示研究表明， TNF-還可促進(jìn)病毒的復(fù)制，造成惡性循環(huán)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)-嗜酸性粒細(xì)胞的作用嗜酸性粒細(xì)胞的作用病毒加速嗜酸性粒細(xì)胞的成熟、活化和侵入氣道參與發(fā)病釋放具有細(xì)胞毒性的陽(yáng)離子蛋白(ECP)BALF中ECP的濃度與哮喘病情惡化相關(guān)脫顆粒脫顆粒作用作用Jackson DJ et al., The role of viruses in acute exacerbations of asthma. J ALLERGY C

15、LIN IMMUNOL 2010; 125(6):1178-1187病毒感染使病毒感染使血管通透性增加血管通透性增加病毒感染情況下，血管通透性增加，該病毒感染情況下，血管通透性增加，該區(qū)域水腫，體積增加區(qū)域水腫，體積增加50%50%此時(shí)遇刺激平滑肌收縮，其長(zhǎng)度仍縮短此時(shí)遇刺激平滑肌收縮，其長(zhǎng)度仍縮短30%30%，氣道阻力將是原來(lái)的，氣道阻力將是原來(lái)的8080倍倍Hegele RG et al. Mechanisms of airway narrowing and hyperre o ivene in viral reiratory tract infectio . Am J Re ir Cri

16、t Care med， 1995; 151: 1659-1664 正常情況下氣道平滑肌收縮：正常情況下氣道平滑肌收縮： 長(zhǎng)度縮短長(zhǎng)度縮短30%，氣道阻力增加，氣道阻力增加8倍倍反復(fù)反復(fù)病毒感染病毒感染加重加重氣道重構(gòu)氣道重構(gòu) 病毒對(duì)氣道上皮不僅有直接損傷作用，還可致TGF-（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子）、MMP（金屬蛋白酶）等多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)釋放，引發(fā)氣道重構(gòu)。氣道重構(gòu)被認(rèn)氣道重構(gòu)被認(rèn)為是哮喘反復(fù)發(fā)作的主要原因?yàn)槭窍磸?fù)發(fā)作的主要原因。Leigh R, et al. Human rhinovirus infection enhances airway epithelial cell producti

17、on of growth factors involved in airway remodeling. J Allergy Clin Immunol 2008;121:1238-45.TGF-可導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增生和肥大，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)如氨基聚糖及膠原的形成小小 結(jié)結(jié)病毒感染造成哮喘急性發(fā)作的病理生理機(jī)制復(fù)雜，病毒誘導(dǎo)的病毒感染造成哮喘急性發(fā)作的病理生理機(jī)制復(fù)雜，病毒誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)是主要因素炎性反應(yīng)是主要因素345抵御病毒感染影響的哮喘治療策略抵御病毒感染影響的哮喘治療策略ICS/LABA治療在病毒感染哮喘急性發(fā)作中的作用治療在病毒感染哮喘急性發(fā)作中的作用未解決的問(wèn)題和未來(lái)展望未解決的問(wèn)題和

18、未來(lái)展望提提 綱綱誘發(fā)哮喘急性發(fā)作的防治策略誘發(fā)哮喘急性發(fā)作的防治策略無(wú)論使用何種藥物，都需要強(qiáng)調(diào)早期治療，在炎性反應(yīng)惡無(wú)論使用何種藥物，都需要強(qiáng)調(diào)早期治療，在炎性反應(yīng)惡性循環(huán)的起始階段進(jìn)行遏制，以求達(dá)到最好的療效。性循環(huán)的起始階段進(jìn)行遏制，以求達(dá)到最好的療效。1.預(yù)防：通過(guò)疫苗或單克隆抗體預(yù)防鼻病毒、預(yù)防：通過(guò)疫苗或單克隆抗體預(yù)防鼻病毒、RSV等病毒感染等病毒感染2.抗病毒治療：病毒粘附抑制劑抗病毒治療：病毒粘附抑制劑3.抗炎治療：吸入性抗炎治療：吸入性 ICS/LABA4.免疫調(diào)節(jié)：如干擾素免疫調(diào)節(jié)：如干擾素Jackson DJ et al., The role of viruses in

19、 acute exacerbations of asthma. J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2010; 125(6):1178-1187預(yù)預(yù) 防防對(duì)于與哮喘最相關(guān)的鼻病毒，目前仍無(wú)有效的疫苗進(jìn)行預(yù)防對(duì)于與哮喘最相關(guān)的鼻病毒，目前仍無(wú)有效的疫苗進(jìn)行預(yù)防原因：鼻病毒有超過(guò)原因：鼻病毒有超過(guò)100100個(gè)血清型，研發(fā)針對(duì)鼻病毒的疫苗是非常困個(gè)血清型，研發(fā)針對(duì)鼻病毒的疫苗是非常困難的工作難的工作鼻病毒的血清型基因樹(shù)鼻病毒的血清型基因樹(shù)Stephen LiggettsStephen Liggetts機(jī)機(jī)構(gòu)已經(jīng)分離出構(gòu)已經(jīng)分離出9999種不同種不同 鼻病毒血清型鼻病毒血清型Jackson

20、 DJ et al., The role of viruses in acute exacerbations of asthma. J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2010; 125(6):1178-1187預(yù)預(yù) 防防RSVRSV單抗單抗是人源化呼吸道合胞病毒是人源化呼吸道合胞病毒 (RSV) (RSV) 單克隆抗體單克隆抗體(palivizumab)(palivizumab)美國(guó)美國(guó)FDAFDA批準(zhǔn)的唯一的批準(zhǔn)的唯一的RSVRSV單抗單抗上市資料表明，可降低上市資料表明，可降低55%55%因呼吸道合胞體病毒因呼吸道合胞體病毒(RSV)(RSV)感染而住院的高危兒科病人。感染而住

21、院的高危兒科病人。早產(chǎn)兒早產(chǎn)兒合并慢性肺部疾病合并慢性肺部疾病合并先天性心臟病合并先天性心臟病第二代效果更強(qiáng)的第二代效果更強(qiáng)的RSVRSV單抗單抗MotavizumabMotavizumab正在等待正在等待FDAFDA批準(zhǔn)批準(zhǔn)Jackson DJ et al., The role of viruses in acute exacerbations of asthma. J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2010; 125(6):1178-1187抗病毒治療抗病毒治療抗病毒治療藥物的研發(fā)進(jìn)展緩慢，尤其是針對(duì)鼻病毒、抗病毒治療藥物的研發(fā)進(jìn)展緩慢，尤其是針對(duì)鼻病毒、RSVRSV病毒的藥物

22、病毒的藥物鼻病毒主要通過(guò)鼻病毒主要通過(guò)ICAM-1(細(xì)胞間粘附分子）細(xì)胞間粘附分子）進(jìn)入細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞Boehringer-Ingelheim公司開(kāi)發(fā)了鼻腔公司開(kāi)發(fā)了鼻腔給藥的給藥的ICAM-1受體受體曲馬拉奇曲馬拉奇（tremacamra），在活性測(cè)試過(guò)程中表），在活性測(cè)試過(guò)程中表現(xiàn)出了較好的抗現(xiàn)出了較好的抗HRVs活性活性但是每天需要給藥但是每天需要給藥56 次，且只在感染次，且只在感染12小時(shí)內(nèi)給藥方才有效，限制了應(yīng)用小時(shí)內(nèi)給藥方才有效，限制了應(yīng)用時(shí)間時(shí)間012345601 23456789 10 11 12 13每日癥狀評(píng)分每日癥狀評(píng)分安慰劑（安慰劑（n=96）曲馬拉奇（曲馬拉奇（n=8

23、1）病毒粘附抑制劑病毒粘附抑制劑Jackson DJ et al., The role of viruses in acute exacerbations of asthma. J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2010; 125(6):1178-1187Wark等人觀(guān)察到等人觀(guān)察到鼻病毒感染后支氣管上皮細(xì)胞缺乏分泌干擾素的反應(yīng)鼻病毒感染后支氣管上皮細(xì)胞缺乏分泌干擾素的反應(yīng)鼻腔吸入干擾素鼻腔吸入干擾素目前正在進(jìn)行目前正在進(jìn)行2期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)已經(jīng)觀(guān)察到的證據(jù)表明，對(duì)于激素抵抗的哮喘患者，已經(jīng)觀(guān)察到的證據(jù)表明，對(duì)于激素抵抗的哮喘患者，使用使用IFN-后，可能改善肺功能，減少糖皮質(zhì)

24、激素的使用后，可能改善肺功能，減少糖皮質(zhì)激素的使用但是干擾素引起的流感樣副作用限制了臨床的應(yīng)用但是干擾素引起的流感樣副作用限制了臨床的應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑免疫調(diào)節(jié)劑Wark PA, et al. Asthmatic bronchial epithelial cells have a deficient innate immune response to infection with rhinovirus. J Exp Med 2005;201:937-47.抗炎治療抗炎治療David J. Jackson, The role of viruses in acute exacerbations of

25、asthma J ALLERGY CLIN IMMUNOL VOLUME 125, NUMBER 6 通過(guò)對(duì)病毒感染通過(guò)對(duì)病毒感染導(dǎo)致哮喘急性發(fā)作的導(dǎo)致哮喘急性發(fā)作的病理生理機(jī)制的研究病理生理機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，病毒感染只是發(fā)現(xiàn)，病毒感染只是始動(dòng)環(huán)節(jié)，炎癥因子、始動(dòng)環(huán)節(jié)，炎癥因子、炎性細(xì)胞的參與和相炎性細(xì)胞的參與和相互促進(jìn)才是導(dǎo)致哮喘互促進(jìn)才是導(dǎo)致哮喘加重的主要因素?？辜又氐闹饕蛩亍？寡字委熓穷A(yù)防病毒導(dǎo)炎治療是預(yù)防病毒導(dǎo)致的哮喘急性發(fā)作的致的哮喘急性發(fā)作的治療核心。治療核心。45ICS/LABAICS/LABA治療在病毒感染哮喘急性發(fā)作中的作用治療在病毒感染哮喘急性發(fā)作中的作用未解決的問(wèn)題和未來(lái)

26、展望未解決的問(wèn)題和未來(lái)展望提提 綱綱布地奈德和福莫特羅對(duì)鼻病毒呼吸道布地奈德和福莫特羅對(duì)鼻病毒呼吸道感染炎癥因子的抑制作用感染炎癥因子的抑制作用鼻病毒是造成哮喘急性發(fā)作的主要原因，鼻病毒是造成哮喘急性發(fā)作的主要原因， 誘導(dǎo)產(chǎn)生的炎癥因子是哮喘急性發(fā)作的主要致病因素。誘導(dǎo)產(chǎn)生的炎癥因子是哮喘急性發(fā)作的主要致病因素。ICS/LABAICS/LABA一線(xiàn)藥物布地奈德一線(xiàn)藥物布地奈德/ /福莫特羅能否抑制病毒誘導(dǎo)的炎癥福莫特羅能否抑制病毒誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)？反應(yīng)？布地奈德布地奈德/ /福莫特羅能否抑制病毒誘導(dǎo)的氣道重構(gòu)因子？福莫特羅能否抑制病毒誘導(dǎo)的氣道重構(gòu)因子？Skevaki CL, Christodo

27、ulou I, Spyridaki IS, Tiniakou I, Georgiou V, Xepapadaki P, et al. Budesonide and formoterol inhibit inflammatory mediator production by bronchial epithelial cells infected with rhinovirus. Clin Exp Allergy 2009;39:1700-10.鼻病毒感染模型：鼻病毒感染模型：BEAS-2B氣道上皮細(xì)胞株和正常人氣道上皮氣道上皮細(xì)胞株和正常人氣道上皮觀(guān)察指標(biāo)觀(guān)察指標(biāo)炎癥因子炎癥因子1.CCL5 (

28、募集嗜酸粒細(xì)胞募集嗜酸粒細(xì)胞)2.CXCL8 (募集中性粒細(xì)胞募集中性粒細(xì)胞)3.CXCL10 (募集淋巴細(xì)胞募集淋巴細(xì)胞)4.IL-6 (募集單核巨噬細(xì)胞募集單核巨噬細(xì)胞)重構(gòu)因子重構(gòu)因子1.VEGF (血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)2.bFGF (成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子)觀(guān)察指標(biāo)觀(guān)察指標(biāo)分別觀(guān)察布地奈德、福莫特羅和布地奈德分別觀(guān)察布地奈德、福莫特羅和布地奈德/福莫特羅的作用福莫特羅的作用25布地奈德可抑制所有觀(guān)察的炎性因子布地奈德可抑制所有觀(guān)察的炎性因子和氣道重構(gòu)因子，且呈劑量依賴(lài)性和氣道重構(gòu)因子，且呈劑量依賴(lài)性Skevaki CL, et al. Budesonide

29、and formoterol inhibit inflammatory mediator production by bronchial epithelial cells infected with rhinovirus. Clin Exp Allergy 2009;39:1700-10.CCL5 （pg/mL)CXCL8 (pg/mL)IL-6 (pg/mL)CXCL10 (pg/mL）bFGF (pg/mL)VEGF (pg/mL)0100020003000Medium RVB10 B9 B8 B7 B6*(a)0100030004000Medium RVB9 B8 B7*(b)2000*

30、B10B60100020003000B9 B8 B7*(c)B10B6*0100125Medium RVB9 B8 B7*(f)B10B67550*05060Medium RVB9 B8 B7*(e)B1040301020*B6040005000Medium RVB9 B8 B7*(d)B10300020001000*B6Medium RVCCL5CCL5CXCL8CXCL8IL-6IL-6CXCL10CXCL10bFGFbFGFVEGFVEGF* * P0.05P0.05* * * P0.01P0.01* * * *P0.001P0.001(vs. (vs. 陽(yáng)性對(duì)照陽(yáng)性對(duì)照) )Mediu

31、m (HelaMedium (Hela細(xì)胞裂細(xì)胞裂解物，陰性對(duì)照解物，陰性對(duì)照); ); RV (RV (鼻病毒鼻病毒RV1bRV1b，陽(yáng)，陽(yáng)性對(duì)照性對(duì)照) )B (B (布地奈德，布地奈德，B10B6: 10-1010-6M)福莫特羅單藥可抑制福莫特羅單藥可抑制CXCL8CXCL8（募集中性粒細(xì)胞）和和bFGFbFGF（ 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子）)CCL5（pg/mL)CXCL8(pg/mL)0100020003000Medium RV F10F9 F8 F7 F6*(a)0100030004000Medium RVF9 F8F7*(b)2000*F10*F6Medium RVF8 F7F10F

32、6IL-6(pg/mL)0100020004000(c)3000*VEGF(pg/mL)0125Medium RVF9 F8 F7*(f)F10F6755025100bFGF(pg/mL)0100Medium RVF9F8F7*(e)F105025*75F6CXCL10(pg/mL）04000Medium RVF9 F8F7*(d)F10300010005000F62000F9CCL5CCL5CXCL8CXCL8IL-6IL-6CXCL10CXCL10bFGFbFGFVEGFVEGF* * * *P0.001P0.001(vs. (vs. 陽(yáng)性對(duì)照陽(yáng)性對(duì)照) )Medium (HelaMedi

33、um (Hela細(xì)胞裂細(xì)胞裂解物，陰性對(duì)照解物，陰性對(duì)照); ); RV (RV (鼻病毒鼻病毒RV1bRV1b，陽(yáng)性對(duì)照陽(yáng)性對(duì)照) )F (F (福莫特羅，福莫特羅，F(xiàn) F10F6: 10-1010-6M)Skevaki CL, et al. Budesonide and formoterol inhibit inflammatory mediator production by bronchial epithelial cells infected with rhinovirus. Clin Exp Allergy 2009;39:1700-10.75布地奈德布地奈德/ /福莫特羅聯(lián)合使用

34、具有增加作福莫特羅聯(lián)合使用具有增加作用用布地奈德布地奈德/ /福莫特羅聯(lián)合使用可抑制所有觀(guān)察的炎性因子和氣道重構(gòu)因子福莫特羅聯(lián)合使用可抑制所有觀(guān)察的炎性因子和氣道重構(gòu)因子布地奈德布地奈德/ /福莫特羅聯(lián)合使用對(duì)福莫特羅聯(lián)合使用對(duì)CCL5CCL5、CXCL8CXCL8、CXCL10CXCL10和和VEGFVEGF的抑制具有協(xié)同的抑制具有協(xié)同作用，更強(qiáng)地抑制這些炎癥因子的釋放作用，更強(qiáng)地抑制這些炎癥因子的釋放%CXCL8 release%CXCL10release0100125F8F7B9F7B8F7*755025#B8F8B9F8B80100125*755025#*#%CXCL8 release

35、0100125*5025#*#B9F8F7B9F7B8F7B8F8B9F8B8B9F8F7B9F7B8F7B8F8B9F8B8B9CXCL8CXCL8CXCL10CXCL10VEGFVEGF * P0.05 * * * P0.01P0.01* * * *P0.001P0.001(vs. (vs. 陽(yáng)性對(duì)照陽(yáng)性對(duì)照) ) P0.01 P0.001P0.0001(vs. (vs. 福莫特羅單藥福莫特羅單藥) )#P0.05# P0.01#P0.001#P0.0001(vs. (vs. 布地奈德單藥布地奈德單藥) )B (B (布地奈德，布地奈德，B9B8: 10-910-6M)F (F (福莫特羅

36、，福莫特羅，F(xiàn)8F8F7: 10-810-7M)布地奈德布地奈德/ /福莫特羅福莫特羅Skevaki CL, et al. Budesonide and formoterol inhibit inflammatory mediator production by bronchial epithelial cells infected with rhinovirus. Clin Exp Allergy 2009;39:1700-10.研究結(jié)論研究結(jié)論觀(guān)察因子觀(guān)察因子布地奈德布地奈德福莫特羅福莫特羅布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅CCL5CXCL8IL-6CXCL10bFGFVEFG布地奈德聯(lián)合

37、福莫特羅可抑制鼻病毒誘導(dǎo)的炎癥因子和氣道重構(gòu)因子，布地奈德聯(lián)合福莫特羅可抑制鼻病毒誘導(dǎo)的炎癥因子和氣道重構(gòu)因子，兩藥聯(lián)合作用呈協(xié)同作用和劑量相關(guān)性，這些數(shù)據(jù)支持聯(lián)合使用布地奈兩藥聯(lián)合作用呈協(xié)同作用和劑量相關(guān)性，這些數(shù)據(jù)支持聯(lián)合使用布地奈德和福莫特羅治療哮喘和德和福莫特羅治療哮喘和COPD，以及其在急性發(fā)作期間的強(qiáng)化作用。，以及其在急性發(fā)作期間的強(qiáng)化作用。Skevaki CL, et al. Budesonide and formoterol inhibit inflammatory mediator production by bronchial epithelial cells infect

38、ed with rhinovirus. Clin Exp Allergy 2009;39:1700-10.From Bench to BedsideFrom Bench to Bedside布地奈德布地奈德/ /福莫特羅的抗炎作用能否轉(zhuǎn)化為臨床獲益？福莫特羅的抗炎作用能否轉(zhuǎn)化為臨床獲益？布地奈德布地奈德/ /福莫特羅對(duì)于感冒相關(guān)福莫特羅對(duì)于感冒相關(guān)哮喘嚴(yán)重發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防作用哮喘嚴(yán)重發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防作用研究對(duì)象來(lái)自研究對(duì)象來(lái)自5 5項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)(SMART(SMART相關(guān)研究相關(guān)研究) )納入樣本數(shù)為納入樣本數(shù)為12,50712,507例例哮喘嚴(yán)重急性發(fā)作的定義

39、為哮喘嚴(yán)重急性發(fā)作的定義為：使用口服糖皮質(zhì)激素或入院治療：使用口服糖皮質(zhì)激素或入院治療感冒定義為感冒定義為：試驗(yàn)不良反應(yīng)記錄中患者報(bào)告的感冒事件：試驗(yàn)不良反應(yīng)記錄中患者報(bào)告的感冒事件評(píng)價(jià)布地奈德評(píng)價(jià)布地奈德/ /福莫特羅維持緩解治療與其它治療方法對(duì)感冒相福莫特羅維持緩解治療與其它治療方法對(duì)感冒相關(guān)哮喘嚴(yán)重發(fā)作的預(yù)防作用關(guān)哮喘嚴(yán)重發(fā)作的預(yù)防作用Reddel HK et al., Effect of different asthma treatments on risk of cold-related exacerbations. Eur Respir J. 2011 Mar 15. Epub a

40、head of print按需使用按需使用2受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑 按需使用按需使用布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅每日用藥每日用藥(維持和緩解治療維持和緩解治療) 有癥狀日數(shù)有癥狀日數(shù)維持維持維持維持時(shí)間時(shí)間布地奈德布地奈德/福莫特羅維持福莫特羅維持+SABA緩解緩解布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅維持維持+緩解緩解布地奈德布地奈德/ /福莫特羅福莫特羅維持緩解治療具有優(yōu)勢(shì)維持緩解治療具有優(yōu)勢(shì)布地奈德布地奈德/ /福莫特羅維持緩解治療與其他各種固定劑量福莫特羅維持緩解治療與其他各種固定劑量ICS/LABA+ICS/LABA+按需按需SABASABA治療相比：治療相比： 感冒后哮喘嚴(yán)重發(fā)作發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降感冒后哮喘嚴(yán)重發(fā)作發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降36%36%感冒后感冒后未感冒未感冒嚴(yán)重急性發(fā)作發(fā)生率嚴(yán)重急性發(fā)作發(fā)生率(95%CI)(95%CI)布地奈德布地奈德/ /福莫特羅維持緩解治療福莫特羅維持緩解治療顯著降低感冒后哮喘急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)顯著降低感冒后哮喘急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)Reddel HK et al., Effect of different asthma treatments on risk of cold-related exacerbations. Eur Respir