新型磷結(jié)合劑在慢性腎臟病中的應(yīng)用

1、新型磷結(jié)合劑在慢性腎臟病中的應(yīng)用新型磷結(jié)合劑在慢性腎臟病中的應(yīng)用NoveI phosphate binders in chronic kidney disease廣東醫(yī)學(xué)科學(xué)院廣東醫(yī)學(xué)科學(xué)院廣東省人民醫(yī)院腎內(nèi)科廣東省人民醫(yī)院腎內(nèi)科& &血液凈化中心血液凈化中心梁馨苓梁馨苓 背景背景 高磷血癥是增加CKD患者發(fā)病率、死亡率和住院率,是降低生活質(zhì)量及增加治療費(fèi)用的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,因此形成了CKD相關(guān)礦物質(zhì)和骨病(CKD-MBD)。腸道吸收800mg/d日常食物攝入1200mg/d大便排泄400mg/d甲狀旁腺200mg/d吸收入血150mg/d形成骨骼Ca2+ PO42- 200mg

2、/d沉積血管壁鈣化150mg/d入血1,25-(OH)DCa2+、PO42- PTH正常排泄800mg/d高磷血癥的病理生理高磷血癥的病理生理高磷血癥導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的高磷血癥導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制機(jī)制血管鈣化的機(jī)制血管鈣化的機(jī)制 血管鈣化機(jī)制復(fù)雜，分為三步：血管平滑肌細(xì)胞分化為成骨樣細(xì)胞產(chǎn)生膠原和非膠原的基質(zhì)蛋白當(dāng)促進(jìn)鈣化的動(dòng)力超過(guò)抑制鈣化因素的作用時(shí)，便產(chǎn)生鈣化。研究表明：研究表明： 血磷每升高血磷每升高0.32mmol/L 死亡率增高死亡率增高18%！血磷與血磷與 CKD患者死亡率顯著相關(guān)患者死亡率顯著相關(guān)心血管死亡率心血管死亡率風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比血磷血磷(mg/dL)血磷的控制血

3、磷的控制低磷飲食低磷飲食甲狀旁腺手術(shù)甲狀旁腺手術(shù)充分透析充分透析磷結(jié)合劑磷結(jié)合劑19991999年年碳酸鈣可作為治療高磷碳酸鈣可作為治療高磷血癥的藥物血癥的藥物19721972年年鋁的鋁的蓄蓄積積吸収吸収引起引起鋁性腦病鋁性腦病骨骨軟化癥的報(bào)告軟化癥的報(bào)告19861986年年固體碳酸鈣制劑固體碳酸鈣制劑上市上市19921992年年對(duì)對(duì)透析患者透析患者鋁制劑的鋁制劑的使用禁使用禁忌忌20032003年年鹽酸司維拉姆鹽酸司維拉姆制劑上市制劑上市年代年代年代年代年代年代及之前及之前2002004 4年年碳酸碳酸鑭鑭制劑上市制劑上市2003年年K/DOQI guideline2006年年 JSDT g

4、uideline磷結(jié)合劑的發(fā)展史磷結(jié)合劑的發(fā)展史2009年年KDIGO guidelineSBR759SBR759PA21-1PA21-1考來(lái)替考來(lái)替蘭蘭堿式碳酸堿式碳酸鎂鎂臨臨床床試驗(yàn)試驗(yàn)中中磷結(jié)合劑磷結(jié)合劑傳統(tǒng)的磷結(jié)合劑 碳酸鈣 醋酸鈣 氫氧化鋁 新型的磷結(jié)合劑 司維拉姆 碳酸鑭 SBR759 PA21-1 考來(lái)替蘭 堿式碳酸鎂新型磷結(jié)合劑新型磷結(jié)合劑SBR759碳酸鑭司維拉姆考來(lái)替蘭及 堿式碳酸鎂PA21-1新型磷結(jié)合劑新型磷結(jié)合劑-司維拉姆司維拉姆 （Sevelamer，Renagel） 是一種陽(yáng)離子聚合體是一種陽(yáng)離子聚合體 磷結(jié)合力非常強(qiáng)磷結(jié)合力非常強(qiáng) (2.5-2.7mmolPi/

5、g) (碳酸鈣為碳酸鈣為0.15-0.54mmolPi/g) 在胃腸道不吸收在胃腸道不吸收,由糞便排泄由糞便排泄 還能結(jié)合膽酸，產(chǎn)生降脂作還能結(jié)合膽酸，產(chǎn)生降脂作用用 DCOR研究研究目的：比較司維拉姆與鈣鹽組對(duì)全因死亡率、特定死亡率、心血管疾病和相關(guān)住院率上的差別1068名普通透析患者的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、非盲的研究Kidney Int. 2007 Nov;72(9):1130-7DCOR研究研究司維拉姆和鈣鹽對(duì)血磷的影響司維拉姆和鈣鹽對(duì)血磷的影響相似相似Kidney Int. 2007 Nov;72(9):1130-7DCOR研究結(jié)論研究結(jié)論司維拉姆組胃腸道不良事件發(fā)生率明顯高于鈣鹽，包括腹

6、脹、腹瀉和便秘等。司維拉姆和鈣鹽對(duì)血磷的影響相似，兩組全因死亡率無(wú)顯著差異；在65歲以上患者中司維拉姆組死亡率和全因住院率低于鈣鹽組，但不能明顯降低心血管疾病相關(guān)住院率。Kidney Int. 2007 Nov;72(9):1130-72009年的一項(xiàng)年的一項(xiàng)meta分析：分析： 入組入組40項(xiàng)研究，共項(xiàng)研究，共6406名名CKD患者患者Am J Kindey Dis. 2009 Oct;54(4):619-37 全因死亡率、住院率和鈣磷乘積：司維拉姆組與鈣結(jié)合劑組沒(méi)有顯著的差異，司維拉姆不能顯著改善血管鈣化；血磷和PTH的下降：司維拉姆不及鈣結(jié)合劑明顯；高鈣的風(fēng)險(xiǎn)：司維拉姆組較鈣結(jié)合劑組明顯

7、降低；胃腸道的副作用：司維拉姆組就較鈣結(jié)合劑組明顯增多。結(jié)論結(jié)論優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)： 安全、有效安全、有效 抑制抑制PTH 避免高血鈣避免高血鈣 降低血脂降低血脂 減少血管鈣化減少血管鈣化司維拉姆（司維拉姆（SevelamerSevelamer，RenagelRenagel）缺點(diǎn)：缺點(diǎn)： 副作用：副作用： 惡心惡心7%，腹瀉，腹瀉4%， 消化不良消化不良5% 費(fèi)用昂貴費(fèi)用昂貴 需要大劑量需要大劑量 代謝性酸中毒代謝性酸中毒 未減少心血管死亡率未減少心血管死亡率風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)新型磷結(jié)合劑新型磷結(jié)合劑-碳酸鑭碳酸鑭（Lanthanum carbonate FOSRENOL ） 鑭是一種稀有元素鑭是一種稀有元素人

8、體吸收率極低人體吸收率極低(0.00089%)，從，從糞便排泄糞便排泄在消化道與磷結(jié)合，形成非水在消化道與磷結(jié)合，形成非水溶性磷酸鑭溶性磷酸鑭動(dòng)物研究顯示碳酸鑭對(duì)磷的結(jié)動(dòng)物研究顯示碳酸鑭對(duì)磷的結(jié)合率非常高合率非常高,與與Al(OH)3相同，高相同，高于碳酸鈣和于碳酸鈣和Renagel（JSAN 2003）碳酸鑭能顯著改善高磷血癥和腎性骨病碳酸鑭能顯著改善高磷血癥和腎性骨病Ther Apher Dial.2011 Apr;15(2):176-84 碳酸鑭顯著減少尿磷排泄，降低血FGF-23水平，有益于減少FGF-23相關(guān)的心血管并發(fā)癥。Nephrol Dial Transplant. 2011

9、Aug;26(8):2567-71優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)： 減少FGF-23相關(guān)心血管并發(fā)癥； 顯著改善高磷血癥和腎性骨病 碳酸鑭碳酸鑭不足：不足： 未發(fā)現(xiàn)碳酸鑭與鈣鹽在改善骨折、生活質(zhì)量及心血管并發(fā)癥方面有顯著性差異； 不良反應(yīng)較鈣鹽組多； 目前對(duì)患者的臨床終點(diǎn)事件、血管鈣化、骨骼的影響及其安全性缺乏深入研究新型磷結(jié)合劑SBR759 Seboren 759是由三價(jià)鐵離子和淀粉組成的中性、無(wú)味無(wú)嗅多聚體粉劑，在體內(nèi)能迅速、選擇性與磷緊密結(jié)合，可溶于果汁或飲用水，服用方便，療效肯定。 20102010年的一項(xiàng)年的一項(xiàng)I I期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)Kidney Int. 2010 May;77(10):897-9

10、03 對(duì)44例HD患者治療l周后所有患者均達(dá)到KDOQI的血磷目標(biāo)值.而對(duì)鐵蛋白、鐵結(jié)合力無(wú)明顯影響，安全有效。 SBR759 SBR759 優(yōu)于優(yōu)于司維拉姆司維拉姆Nephrology (Carlton) 2011 Nov;16(8):743-50.SBR759組降磷效果更好； 總體停藥率更低； 胃腸道不良反應(yīng)更低；新型磷結(jié)合劑-PA21-1。Clin Nephrol.2010 Jul;74(1):4-11. PA21-1是一種基于三價(jià)鐵離子的磷結(jié)合劑，具有較強(qiáng)的磷結(jié)合能力； 能顯著降低血磷，患者耐受性好，不良反應(yīng)較少。新型磷結(jié)劑新型磷結(jié)劑-考未替蘭考未替蘭(MCI-196) MCI一196

11、也是一種陰離子交換樹(shù)脂，與司維拉姆類(lèi)似，口服后不被吸收，不含鈣鹽，可以吸附腸道膽汁酸，既往用于治療高脂血癥，近來(lái)發(fā)現(xiàn)其為一種新型磷結(jié)合劑。 120例HD患者為期3周: 與安慰劑組相比，MCI-196治療組血磷顯著降低； 各組血鈣變化小且無(wú)顯著差異； 鈣磷乘積顯著降低，全段甲狀旁腺素(iPTH)、總膽 固醇及LDL水平顯著降低。 Nephrol Dial Transplant .2010 Feb;25(2):574-81意大利的一項(xiàng)的研究發(fā)現(xiàn)： 日本一項(xiàng)為期2周的雙盲、安慰劑對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)：MCI-196 治療組： 血磷水平較對(duì)照組明顯降低； 不影響血鈣水平； 血鈣磷乘積、iPTH及LDL均顯著降

12、低； 便秘等消化道反應(yīng)常見(jiàn)。Nephrol Dial Transplant，2010，25(2)：574581 MCI-196有望成為一種新型的磷結(jié)合劑，降低血磷同時(shí)不升高血鈣并兼具降低LDL的作用，有助降低CKD患者心血管疾病死亡率。但目前尚有待長(zhǎng)期、大樣本的研究證實(shí)其安全性及有效性。 考未替蘭考未替蘭(MCI-196)堿式碳酸鎂鐵堿式碳酸鎂鐵 （Fermagate） (Fermagate) )是由英國(guó)學(xué)者研制的一種不含鈣鹽的磷結(jié)合劑。 鎂和鐵組成不溶于水的水滑石結(jié)構(gòu)，并呈水晶層狀排列，層與層之間由碳酸鹽聯(lián)合。 進(jìn)人體內(nèi)后，碳酸鹽與磷交換，從而降低血磷。 試驗(yàn)已證實(shí)Fermagate對(duì)磷具有

13、高親和力。 與安慰劑相比，F(xiàn)ermagate能顯著降低血磷，需要進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)該藥的有效性及安全性。Clin j Am Soc Nephrol.2009，4(2)：401-409 20092009年一項(xiàng)臨床年一項(xiàng)臨床期隨機(jī)、雙盲研究期隨機(jī)、雙盲研究我院血透中心患者血磷情況45%（180人）28.2%（113人）26.8%（107人）廣東省人民醫(yī)院血液凈化中心數(shù)據(jù)（廣東省人民醫(yī)院血液凈化中心數(shù)據(jù)（2012年年5月）月）我院血透中心磷結(jié)合劑使用情況廣東省人民醫(yī)院血液凈化中心數(shù)據(jù)（廣東省人民醫(yī)院血液凈化中心數(shù)據(jù)（2012年年5月）月）204113414人數(shù)我院血透中心碳酸鑭降磷效果觀察n=14；入

14、組病人包括使用鈣劑、司維拉姆或其他藥物血磷不能達(dá)標(biāo)或出現(xiàn)高鈣血癥、不能耐受司維拉姆等患者碳酸鑭治療期碳酸鑭治療期碳酸鑭治療前碳酸鑭治療前廣東省人民醫(yī)院血液凈化中心數(shù)據(jù)（廣東省人民醫(yī)院血液凈化中心數(shù)據(jù)（2012年年5月）月）使用碳酸鑭血鈣變化情況碳酸鑭治療期碳酸鑭治療期碳酸鑭治療前碳酸鑭治療前廣東省人民醫(yī)院血液凈化中心數(shù)據(jù)（廣東省人民醫(yī)院血液凈化中心數(shù)據(jù)（2012年年5月）月）我院血透中心司維拉姆與碳酸鑭主要并發(fā)癥發(fā)生情況主要并發(fā)癥 例數(shù)（百分比） 司維拉姆（n=34例 ） 碳酸鑭（ n=14例）消化不良 12 (35.3%） 2（14.3%）惡心 7（20.6%) 1 (7.1%)嘔吐 3 (8.8%) 1 (7.1%)腹瀉 2 (5.9%) 0便秘 4 (11.8%) 2 (14.3%）腹痛 3 (8.8%) 0腹脹 6 (17.6%) 1 (7.1%)廣東省人民醫(yī)院血液凈化中心數(shù)據(jù)（廣東省人民醫(yī)院血液凈化中心數(shù)據(jù)（2012年年5月）月）經(jīng)驗(yàn)分享碳酸鑭磷結(jié)合能力強(qiáng)，胃