系統(tǒng)生物與藥物設計

1、計算系統(tǒng)生物學網絡模型、方法及計算系統(tǒng)生物學網絡模型、方法及在藥物設計中的應用在藥物設計中的應用綱要綱要u計算系統(tǒng)生物學的發(fā)展史計算系統(tǒng)生物學的發(fā)展史u計算系統(tǒng)生物學的重要意義計算系統(tǒng)生物學的重要意義u計算系統(tǒng)生物學網絡模型和方法簡介計算系統(tǒng)生物學網絡模型和方法簡介u計算系統(tǒng)生物學在靶標發(fā)現和藥物設計中的應用計算系統(tǒng)生物學在靶標發(fā)現和藥物設計中的應用u計算系統(tǒng)生物學發(fā)展趨勢及面臨的挑戰(zhàn)計算系統(tǒng)生物學發(fā)展趨勢及面臨的挑戰(zhàn)u計算系統(tǒng)生物學的發(fā)展史計算系統(tǒng)生物學的發(fā)展史 系統(tǒng)生物學系統(tǒng)生物學 2020世紀末，在世紀末，在 基因組學基因組學 蛋白組學蛋白組學 代謝組學代謝組學 數學建模數學建模 計算機

2、模擬計算機模擬 基礎上發(fā)展起來的研究生物系統(tǒng)組成成分的構成與相互關系的基礎上發(fā)展起來的研究生物系統(tǒng)組成成分的構成與相互關系的結構、動態(tài)與發(fā)生，以系統(tǒng)論和實驗、計算方法整合研究為特結構、動態(tài)與發(fā)生，以系統(tǒng)論和實驗、計算方法整合研究為特征的生物學。征的生物學。計算系統(tǒng)生物學概念計算系統(tǒng)生物學概念計算系統(tǒng)生物學計算系統(tǒng)生物學系統(tǒng)生物學的核心部分系統(tǒng)生物學的核心部分 計算系統(tǒng)生物學與計算生物學及生物信息學等緊密計算系統(tǒng)生物學與計算生物學及生物信息學等緊密結合，且更加關注結合，且更加關注建模方法建模方法、分析工具分析工具和和軟件系統(tǒng)軟件系統(tǒng)等在系統(tǒng)生物學中的應用，其目的在于開發(fā)和運用等在系統(tǒng)生物學中的應

3、用，其目的在于開發(fā)和運用更有效的數據整合方法和軟件工具，使得生物學從更有效的數據整合方法和軟件工具，使得生物學從實驗水平上的描述性學科轉為理論水平上的實驗水平上的描述性學科轉為理論水平上的可預測可預測性學科性學科。u計算系統(tǒng)生物學的重要意義計算系統(tǒng)生物學的重要意義藥物研發(fā)的歷史變遷藥物研發(fā)的歷史變遷基于單靶標的藥物設計基于單靶標的藥物設計更高的通量更高的通量更低的成本更低的成本新藥研發(fā)速度新藥研發(fā)速度步履緩慢步履緩慢計算系統(tǒng)生物學的重要意義計算系統(tǒng)生物學的重要意義冗余性（冗余性（Redundancy）多態(tài)性（多態(tài)性（Diversity）穩(wěn)健性（穩(wěn)健性（Robustness）順應性（順應性（Re

4、silience）單靶標疾病只單靶標疾病只占一小部分占一小部分單一靶標的藥單一靶標的藥物設計缺少對物設計缺少對系統(tǒng)層面的認系統(tǒng)層面的認識識計算系統(tǒng)生物學是鏈接微觀與宏計算系統(tǒng)生物學是鏈接微觀與宏觀的橋梁，為多靶標和基于網絡觀的橋梁，為多靶標和基于網絡的藥物設計提供了思路的藥物設計提供了思路。u計算系統(tǒng)生物學網絡模型和方法簡介計算系統(tǒng)生物學網絡模型和方法簡介網絡模型網絡模型基因調控網絡基因調控網絡信號轉導網絡信號轉導網絡蛋白質蛋白質蛋白質蛋白質相互作用網絡相互作用網絡代謝調控網絡代謝調控網絡方法方法布爾模型方法布爾模型方法常微分方程常微分方程(ODEs)(ODEs)其他方法其他方法混合模型方法混

5、合模型方法文獻文獻數據庫數據庫網絡拓撲結構網絡拓撲結構網絡數學模型網絡數學模型設計新的實驗設計新的實驗數據挖掘數據挖掘數學建模數學建模模型驗證模型驗證合理分析合理分析生物系統(tǒng)建模過程示意圖生物系統(tǒng)建模過程示意圖網絡模型：基因調控網絡網絡模型：基因調控網絡基因調控網絡基因調控網絡(genetic regulatory networks, GRNs)是是DNADNA、轉錄因子、轉錄因子、RNARNA、蛋白、蛋白質及相關小分子相互作用的復雜系統(tǒng)，并與代謝網絡及信號轉導網絡等相關。質及相關小分子相互作用的復雜系統(tǒng)，并與代謝網絡及信號轉導網絡等相關。GRNs是連續(xù)的多層次動力系是連續(xù)的多層次動力系統(tǒng)的模

6、型，具有統(tǒng)的模型，具有一下特征一下特征網絡結構復雜網絡結構復雜 網絡結構變化網絡結構變化相互作用類型多變相互作用類型多變節(jié)點類型多樣節(jié)點類型多樣節(jié)點狀態(tài)變化節(jié)點狀態(tài)變化有向循環(huán)結構有向循環(huán)結構簡單基因網絡結構示意圖簡單基因網絡結構示意圖網絡模型：信號轉導網絡網絡模型：信號轉導網絡細胞信號轉導網絡細胞信號轉導網絡（cellular signaling networks）是指細胞表面受體接受外界信號刺是指細胞表面受體接受外界信號刺激后，通過一系列級聯反應將胞外信號轉化為胞內信號，最終誘導基因表達等細胞應激后，通過一系列級聯反應將胞外信號轉化為胞內信號，最終誘導基因表達等細胞應答反應的過程。答反應的

7、過程。節(jié)點可以是蛋白酶、節(jié)點可以是蛋白酶、代謝物小分子、脂類分代謝物小分子、脂類分子、第二信使、多肽、子、第二信使、多肽、受體等受體等 節(jié)點將相互作用有方節(jié)點將相互作用有方向性，作用可以是激活向性，作用可以是激活或抑制，方式可以是直或抑制，方式可以是直接的或間接的，在間接接的或間接的，在間接的作用方式中可以加入的作用方式中可以加入Pseudo節(jié)點節(jié)點。網絡模型：蛋白質蛋白質相互作用網絡網絡模型：蛋白質蛋白質相互作用網絡通過蛋白質相互作用通過蛋白質相互作用(protein-protein interactions,PPIs)的網絡分析揭示細胞活動的網絡分析揭示細胞活動的功能是生命科學的重要研究內

8、容。的功能是生命科學的重要研究內容。節(jié)點：蛋白質節(jié)點：蛋白質存在巨大的冗余性存在巨大的冗余性最為復雜最為復雜噪音大噪音大無向網絡，無向網絡，節(jié)點和邊表示蛋節(jié)點和邊表示蛋白質及其相互作用關。白質及其相互作用關。網絡模型：代謝調控網絡網絡模型：代謝調控網絡代謝調控網絡（代謝調控網絡（metabolic networks）是由生物體內的各種代謝物、輔因子或酶）是由生物體內的各種代謝物、輔因子或酶參與的復雜的生化反應網絡。參與的復雜的生化反應網絡。代謝調控網絡同時也是計算系代謝調控網絡同時也是計算系統(tǒng)生物學中研究最多、應用最為統(tǒng)生物學中研究最多、應用最為成熟的網絡模型。近些年發(fā)展的成熟的網絡模型。近些

9、年發(fā)展的高通量代謝組學方法，為建立大高通量代謝組學方法，為建立大規(guī)模的代謝調控網絡模型提供了規(guī)模的代謝調控網絡模型提供了技術基礎。技術基礎。節(jié)點節(jié)點酶酶 小分子小分子 反應方向可以是單向的，也可反應方向可以是單向的，也可以是雙向的。以是雙向的。系統(tǒng)生物學模建方法系統(tǒng)生物學模建方法計算系統(tǒng)生物學的核心內容就是計算系統(tǒng)生物學的核心內容就是通過數學模型去模擬生物體復雜通過數學模型去模擬生物體復雜的生物學過程，并在合理的模型的生物學過程，并在合理的模型基礎上對某些擾動下的生物學反基礎上對某些擾動下的生物學反應做出預測。一種理想的形式化應做出預測。一種理想的形式化建模方法，應該滿足以下標準：建模方法，應

10、該滿足以下標準： 整合性，整合性，即建模方法應盡可能描即建模方法應盡可能描述系統(tǒng)內的所有進程；述系統(tǒng)內的所有進程；直觀性，直觀性，系統(tǒng)生物學是一個多學科系統(tǒng)生物學是一個多學科交叉領域，為了易于學科間的交流，交叉領域，為了易于學科間的交流，計算模型應以直觀的形式描述系統(tǒng)的計算模型應以直觀的形式描述系統(tǒng)的行為；行為；可擴展性，可擴展性，隨著實驗和計算水平的隨著實驗和計算水平的進步，人們對于生物系統(tǒng)行為的認識進步，人們對于生物系統(tǒng)行為的認識不斷加深，生物模型也需要不斷的修不斷加深，生物模型也需要不斷的修飾或與其他模型整合，建模方法須滿飾或與其他模型整合，建模方法須滿足這一要求。足這一要求。 p 非定

11、量模型非定量模型 布爾模型（布爾模型（Boolean Model） 貝葉斯模型貝葉斯模型 （Bayesian Model)p 定量模型定量模型p 其他其他確定性模型確定性模型（Deterministic Model） 分子數較多，濃度可以用線性函數表示分子數較多，濃度可以用線性函數表示 簡單溶液模型：常微分方程（簡單溶液模型：常微分方程（ODEs） 房室模型：房室模型： 常微分方程（常微分方程（ODEs） 反應反應-擴散模型：偏微分方程（擴散模型：偏微分方程（PDEs）隨機模型（隨機模型（Stochastic Model） 分子數少，過程非連續(xù)分子數少，過程非連續(xù)蒙特卡洛方法等蒙特卡洛方法等布

12、爾模型基本概念布爾模型基本概念布爾模型布爾模型（Boolean Model)是一種離散動態(tài)網絡模型（discrete dynamics models)狀態(tài)狀態(tài)開（開（On）關（關（Off）邏輯運算符邏輯運算符與與 （AND）或或 ( OR)非非 （NOT）每個節(jié)點的狀態(tài)更新方法每個節(jié)點的狀態(tài)更新方法同步更新（同步更新（Synchronous）非同步更新（非同步更新（Asynchronous） deterministic method stochastic method有向圖：有向圖：G = (V, E)布爾函數布爾函數布爾模型布爾模型模建與分析方法模建與分析方法1.1.通過文獻查閱和數據庫搜索

13、構建網通過文獻查閱和數據庫搜索構建網絡拓撲絡拓撲2.2.建立節(jié)點之間的邏輯關系（布爾函建立節(jié)點之間的邏輯關系（布爾函數）數）3.3.進行模型縮減（進行模型縮減（Network Network reduction reduction ）4.4.驗證，改進模型驗證，改進模型5.5.定性的數值分析：定性的數值分析：尋找關鍵節(jié)點尋找關鍵節(jié)點尋找系統(tǒng)穩(wěn)定狀態(tài)尋找系統(tǒng)穩(wěn)定狀態(tài)（attractors）模擬擾動分析模擬擾動分析核心調控元件查找核心調控元件查找臨界狀態(tài)分析臨界狀態(tài)分析布爾模型方法應用布爾模型方法應用優(yōu)勢：優(yōu)勢：不需要動力學參數，確定好網絡的拓撲結構后就可直接進行分析不需要動力學參數，確定好網絡的

14、拓撲結構后就可直接進行分析能定性的反應出網絡中的關鍵節(jié)點能定性的反應出網絡中的關鍵節(jié)點缺點：缺點：沒有考慮動態(tài)過程，不能反應底物濃度隨時間的變化沒有考慮動態(tài)過程，不能反應底物濃度隨時間的變化沒有考慮不同酶催化能力的不同沒有考慮不同酶催化能力的不同常微分方程網絡模型（常微分方程網絡模型（ODEs)數學模型數學模型Mass Action KineticsMass Action Kinetics簡單速率模型簡單速率模型米氏方程（米氏方程（Michaelis-Menten equation）速率模型）速率模型常微分方程（常微分方程（ODEs)花生四烯酸代謝網絡模型計算模擬結果與試驗數據一致說明模型的合

15、理性常微分方程（常微分方程（ODEs)模型方法應用模型方法應用優(yōu)勢：優(yōu)勢：能夠定量反映能夠定量反映代謝物濃度隨時間的動態(tài)變化代謝物濃度隨時間的動態(tài)變化計算數值具有直接生物意義，便于直接生物驗證計算數值具有直接生物意義，便于直接生物驗證方便進行節(jié)點擾動方便進行節(jié)點擾動缺點：缺點：參數眾多，難以尋找參數眾多，難以尋找計算復雜，不適宜分析大規(guī)模網絡計算復雜，不適宜分析大規(guī)模網絡系統(tǒng)生物學模建的其他方法系統(tǒng)生物學模建的其他方法Petri Net細胞自動化模型（細胞自動化模型（Cellular automata)基于代理的模型基于代理的模型 (Agent-based model)混合模型混合模型(Mix

16、ed model)u計算系統(tǒng)生物學在藥物設計中的應用計算系統(tǒng)生物學在藥物設計中的應用系統(tǒng)生物學系統(tǒng)生物學方法為我們提供了這樣一種工具方法為我們提供了這樣一種工具連接連接分子水平分子水平與與整體水平整體水平的橋梁的橋梁將藥物發(fā)現回歸到整體，系統(tǒng)的水平將藥物發(fā)現回歸到整體，系統(tǒng)的水平 基于信號通路的藥物發(fā)現基于信號通路的藥物發(fā)現 基于網絡的藥物發(fā)現基于網絡的藥物發(fā)現 多靶標藥物發(fā)現多靶標藥物發(fā)現 用于用于靶標的發(fā)現靶標的發(fā)現和和藥物毒副作用的預測藥物毒副作用的預測u計算系統(tǒng)生物學發(fā)展趨勢及面臨的挑戰(zhàn)計算系統(tǒng)生物學發(fā)展趨勢及面臨的挑戰(zhàn) 通過運用系統(tǒng)生物學的方法，可以考慮藥物靶標在體內所處的環(huán)境（Context） 考慮小分子對