[理學]天津大學有機精細合成第二章反合成戰(zhàn)略分析ppt課件

1、年美國哈佛大學E. J. Corey在J. Am. Chem. Soc. (1964, 84, 478)首次用合成子(Synthon)、切斷(Disconnection)和反合成法(Retrosynthesis)研究有機合成設計，對有機合成化學是一次革命。反合成分析一直并將繼續(xù)指導化學家的合成工 作。第二章、反合成戰(zhàn)略分析第二章、反合成戰(zhàn)略分析 In 1990 he won the Nobel Prize in Chemistry for his development of the theory and methodology of organicsynthesis, specificall

2、y retrosynthetic analysis. He entered MIT in 1945. At MIT, he earned both a bachelors degree in 1948 and a Ph.D. at age 22 in 1951.Both degrees were in chemistry. Immediately thereafter, he joined the faculty of University of Illinois at UrbanaChampaign where he became a Full Professor of Chem.in 19

3、56 at the age of 27. In 1959 (31), he moved to Harvard University, where he is currently an emeritus professor of organic chemistry with an active Corey Group research program. He focuses on organic chemistry because of its intrinsic beauty & great relevance to human health. E. J. Corey逆合成分析:基本思

4、路就是把一個復雜的合成問題通過逆推法，由繁到簡地逐級分解成若干簡單的合成問題，而后形成由簡到繁的復雜分子合成路線，此分析思思路與真正的合成正好相反。逆合成分析基本概念 :合成子、合成等價試劑 、切斷(拆分)、逆合成子、骨架轉化 、官能團轉化 、極性反轉 反合成分析一般包括如下幾步反合成分析一般包括如下幾步:1. 畫出各種可能的方法畫出各種可能的方法(途徑途徑);2. 合成方面考察，考察每條途徑合成方面考察，考察每條途徑每步是否可行，是否合理，以及每步是否可行，是否合理，以及存在什么問題存在什么問題;3. 通盤考慮，列出全過程的化學通盤考慮，列出全過程的化學方程式，指出每條途徑中最理想方程式，指

5、出每條途徑中最理想的合成步驟，引入適當?shù)目刂埔虻暮铣刹襟E，引入適當?shù)目刂埔蛩?，刪除相互沖突的步驟。素，刪除相互沖突的步驟。拆分拆分(切斷切斷)，導向，保護，導向，保護，以及以及功能團轉換功能團轉換均是手段；均是手段；有機反應和機理是切斷的基礎；有機反應和機理是切斷的基礎；合成是最終目的！合成是最終目的！選擇最好合成途徑的準則：選擇最好合成途徑的準則：成功的可能性；經濟上是否合理；創(chuàng)新性 ;.目標分子化學鍵的切斷目標分子化學鍵的切斷切斷原則： 要有合理的反應機理； 最大限度地簡化： OHOMgBrOMeMgI+充分利用易得的原料 兩條路線均可，但后者原料較易得: OHCPhPPh3PhBrCHO

6、+Brbase切斷技巧（見下）第一節(jié)二官能團切斷第一節(jié)二官能團切斷 ）1,1-二官能團的拆分1,1雜原子二官能團是指化合物的兩個相同或不同的雜原子官能團，同時連在同一個碳原子上 XYO +HXHY縮醛縮酮：縮醛縮酮：如綠葉丁香素的合成CHOOMeOMeMeOH, H+-H2O又如酮的保護ClOClOOHOCH2CH2OHH+特殊保護基的合成特殊保護基的合成MOM的合成（用于保護酚羥基）：HCHOMeOHHClCH3OCH2Cl+OHOHOCH2OCH3OCH2OCH3OHOHRROCH2OCH3OCH2OCH3RRCH3OCH2ClNaHMeOHcon. HCl60oC, 1-5hMEM 的合

7、成（Coreys reagent)OMeOOHMeOOClMeOH+HCHOHCl膦酸酯位雜原子化反應P(OR)2ORP(OR)2ORXX = F, Cl, Br, OH, SH, RO, RS, RSe, NRR雙鍵氫化合成氨基膦酸酯P(OR)2ONHRRP(OR)2ONHRRH2）1,-二官能團的拆分,2二鹵化合物的合成BrBranti烯烴雙羥基化：OHOHantiOHOH1, RCO3H2, H2OOsO4syn環(huán)氧乙烷類：ORR CHCH2NHROHR CHCH2OROHR CHCH2N3OHROHNH2RNH2ROHNaN3LiAlH4位鹵代羰基化合物RROXRRO），二官能團化合物

8、Michael Reaction: NuRR = COR, CN, NO2, .RONH2ROCNCN+XOHXCHOCHO+XRO第二節(jié)二基團第二節(jié)二基團C切斷切斷片吶醇合成：片吶醇合成：），二官能團化合物ORRRRRRHOMgORRRRHOOHRRRROHRRRROMg-Hg, PhHH3+O- Mg(OH)2H2SO4-H2O-H+合成實例：OOHOOHO羥基羰化合物的合成羥基酮的合成：1.酮的位鹵代，再水解，得到羥基酮基礎有機化學2.2.安息香縮合（苯偶姻反應）：安息香縮合（苯偶姻反應）：苯偶姻縮合苯偶姻縮合(Acyloin condensation)反應反應: 芳香族醛在氰化鉀作用下

9、發(fā)生兩分子縮合， 生成苯偶姻類化合物：2 PhCHOKCNOHOPhPh反應機理？n(H2C)CO2EtCO2Et(CH2)nOO(CH2)nOOH2Na1) 2Na2) H3+O酯偶姻反應羧酸酯與鈉發(fā)生雙分子還原，生成偶姻類化合物。如以適當?shù)逆湢疃人狨樵希ㄟ^這個反應，使發(fā)生分子內偶姻縮合，能制得產率相當高的中環(huán)化合物： 反應機理？3. 炔與羰基化合物的加成：RHRNaRR2R1OHR2R1OHORNa, NH3(l) 110oCOR1R2Hg2+, H2SO4H2O羥基硝基化合物的合成RCHOR1NO2RR1OHNO2+羥基羧酸衍生物的合成OHCNOHCN+OHCOOHOHOHCO

10、NHNH2氨基羧酸衍生物的合成(Strecker Reaction)NH2CNOHCN+NH2COOH+NH3消旋DOPE即用此法合成：HOHOCHOHOHONH2COOH1, NH4Cl, KCN2, 濃 HCl合成實例：PhPhOHCOOHPhPhOHCNOHOPhPh2 PhCHO+KCN1, OH2, H3+OO OPhPhCu(OAc)2 HOAc回顧和總結：上一節(jié)我們學習了反合成分析（又稱逆合成分析）：上一節(jié)我們學習了反合成分析（又稱逆合成分析）：一、介紹了反合成分析的基本概念、步驟以及切斷原則二、切斷技巧：1. 二基團切斷）1,1-二官能團的拆分）1,-二官能團的拆分），二官能團

11、化合物2. 二基團C切斷）1,2-二官能團的拆分EtO2CEtO2COOEtO2CEtO2COOXEtO2CEtO2COOEtO2CEtO2COOOROR?EtO2CEtO2COOXXEtO2CEtO2COOOEtOEt+EtO2CEtO2COOOEtOEt+NaOEtEtO2CEtO2COOEtOH合成切斷），二官能團化合物和，不飽和羰基化合物，二羰基化合物Claisen 縮合反應縮合反應?Claisen 縮合反應縮合反應：在堿性催化劑作用下，在堿性催化劑作用下，以酯為?；瘎；怎轷；瘎；缓谢顫姎浠衔缓谢顫姎浠衔锏姆磻?，其結果是活潑氫原子被酯的酰物的反應，其結果是活潑氫原子被

12、酯的酰基置換基置換堿性催化劑：醇鈉，三苯甲基鈉等等堿性催化劑：醇鈉，三苯甲基鈉等等活潑氫化合物：酯、酮、腈等等活潑氫化合物：酯、酮、腈等等 1. 1. 相同酯間的縮合相同酯間的縮合如三乙的合成（機理略）：COOEtH3CCOOEtH3C+H3COEtOONaOEt-EtOH2. 酯分子內的縮合（酯分子內的縮合（Dieckmann環(huán)化反應）環(huán)化反應）m(H2C)CO2EtCO2Et(CH2)nOCO2EtEtONam =4, 5n = 1, 2O工業(yè)上常用作溶劑等合成香料二氫茉莉酮酸甲酯(Hedione)的原料OCO2MeEau Sauvage: 2% (Dior, 1966)Diorella:

13、 8% (C. Dior, 1972)First: 20%(Van Cleef & Arpels, 1976)Odeur 53: 63% (Comme des garcons, 1998)? ? ?OCO2Me(H2C)4CO2EtCO2EtOCO2EtOEtONaH3+O(H2C)4CO2HCO2HEtOHCat.3. 不同酯間的縮合（情況復雜）不同酯間的縮合（情況復雜）如果兩種酯都有活潑氫，且在反應條件下能發(fā)生自身縮合反應時，產物有四種，此類反應用途不大兩種酯，其一有活潑氫，另一種無活潑氫，或雖有活潑氫但在反應條件下不易發(fā)生自身縮合，則產物有二，有一為主要即可采用 草酸二乙酯（無活

14、潑氫）-EtOHCO2EtCO2Et+PhCO2EtNaOEtEtO2CCO2EtPhO 軟玻璃粉170oCCO2EtCO2EtPh+ CO10%H2SO4PhCO2EtO+ CO2甲酸乙酯（無活潑氫）COOEtHCOOEtH3C+HOEtOONaOEt-EtOHHOEtOOH碳酸二乙酯（無活潑氫）異丁酸酯和異戊酸酯（雖有活潑氫但在反應條件下,不易發(fā)生自身縮合，可成為其他酯的酰化劑）+CO2MeCH3CO2MeOCO2MeNaOMeBenzenePhCO2EtNaOEtEtOOEtOCO2EtCO2EtPh+苯甲酸酯苯甲酸酯(無無活潑氫）活潑氫）Ph CO2EtOOEtH3C+NaOEtPhO

15、EtOO4. 4. 酯與酮間的縮合酯與酮間的縮合很多酮可用酯酰化為二酮或醛酮根據(jù)酮的結構和?；瘎┑牟煌；y易度不一樣： H3COH2CRH3COCHRR-亞甲基-甲基-次甲基甲基可被甲酸酯以外外所有酯優(yōu)先酰化；亞甲基可被甲酸酯優(yōu)先酰化，還可被草 酸酯，乙酸乙酯，苯甲酸酯等酰化； 次甲基可能因電子和空間效應，很難被各種酯?；?烯胺酰化烯胺?；篘HOONONOROORONHOCl+-H2ORCOCl, NEt3OOH2ORefluxing5. 5. 酯與腈間縮合酯與腈間縮合利用腈的碳負離子進攻酯羰基碳（），推斥掉烷氧基（），得酰腈CNOPhOEt+OEtOOPhCNOPh合成：CNOPhOE

16、t+NaOEtCNOPhHClEtOHOEtONHPh稀 H2SO4OEtOOPhOrg. Lett. 2005, 7, 4693-4695 J. AM. CHEM. SOC. 2006, 128, 16050-16051Org. Lett. 2006, 8, 6115-6118 新的進展新的進展 Dawei Mas research group: 酯與酯、酮、腈之間的縮合反應得到1,3-二羰基化合物.醛酮之間的縮合反應，得到什么化合物？1)1)羥醛縮合羥醛縮合(Aldol)(Aldol)得羥基羰基化合物，脫水得到，不飽和羰基化合物：羥基羰基化合物OOOHBa(OH)2Aldol Additi

17、onAldol is an abbreviation of aldehyde and alcohol. When the enolate of an aldehyde or a ketone at the -carbon reacts with the carbonyl of another molecule under basic or acidic conditions to obtain -hydroxy aldehyde or ketone, this reaction is called Aldol Reaction.The First Direct and Enantioselec

18、tive Cross-Aldol Reaction of AldehydesA. B. Northtrup, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 6798-6799. A Highly Efficient Organocatalyst for Direct Aldol Reactions of Ketones with AldedydesZ. Tang, Z.-H. Yang, X.-H. Chen, L.-F. Cun, A.-Q. Mi, Y.-Z. Jiang, L.-Z. Gong, J. Am. Chem. Soc.,

19、2005, 127, 9285-9289. Highly Diastereo- and Enantioselective Direct Aldol Reactions in WaterY. Hayashi, T. Sumiya, J. Takahashi, H. Gotoh, T. Urushima, M. Shoji, Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 958-961. Direct Asymmetric Aldol Reactions of Acetone Using Bimetallic Zinc CatalystsB. M. Trost, E. R. S

20、ilcoff, H. Ito, Org. Lett., 2001, 3, 2497-2500. 2) Reformatsky 反應反應BrCO2EtBrZnCO2EtCO2EtHOOZnDarzen反應 PhEt+OC CO2EtR(H)NaOEtor NaNH2C CPhEtOHClR(H)CO2Et-HCl62-64% yieldOEtPhR(H)CO2EtH2O/OH-OEtPhR(H)CO2HCCHEtPhR(H)OCO2HCl羥醛縮合羥醛縮合(Aldol)(Aldol)得羥基羰基化合物，脫水得到，不飽和羰基化合物：OOOHOBa(OH)2H+羥基羰基化合物為什么易脫水？（氫被活化；脫

21、水后形成的，共軛體系更穩(wěn)定）如何脫水？（加熱或酸催化） ，不飽和羰基化合物Claisen醛酯縮合醛酯縮合：無氫的醛（主要為芳醛）與含兩個氫的酯在堿性條件下，生成，不飽和酯Perkin反應反應:芳香醛與酸酐在同酸酐相應的酸鈉或鉀鹽的存在下的縮合作用，稱為Perkin反應。 ClaisenSchmidt縮合縮合：芳醛與脂肪醛或酮(主要發(fā)生在酮甲基或環(huán)酮的亞甲基上)的縮合，生成，不飽和醛或酮Knoevenagel 縮合縮合：醛與丙二酸（或酯）、氰乙酸（或酯）縮合，生成，不飽和酸（酯或腈）Cope縮合縮合：酮與氰乙酸（或酯）縮合，醋酸和苯混合溶劑，醋酸銨作催化劑，得，不飽和化合物例如：PhCO2EtC

22、O2EtCO2EtCO2EtPhCO2EtCO2EtCO2EtCO2Et+CO2EtCO2Et+PhCHO例如：PhPhOPhCHOOHCPhO+PhCHOOHCPhO+PhPhO稀 NaOH,EtOH20-25oC烯胺與醛的縮合烯胺與醛的縮合OHON+OOOOCO2HHO2C如何合成如何合成? ?OOCO2HHO2CXXOCO2HHO2COHOHOCO2HHO2COO切斷官能團 轉換XXOCO2EtCO2EtCO2EtCO2Et+1,3-二羰基官能團切斷反合成分析合成路線OCO2EtCO2Et+2NaOEtEtOHOCO2EtEtO2COOOOCO2HHO2CHCl76-79% yieldC

23、O2EtCO2EtOHO2CCO2H思考題：1）以環(huán)己酮和草酸乙酯為原料，分析庚二酸的合成2）用反合成法分析正苯基色酮的合成OO小 結 1. 二基團切斷）1,1-二官能團的拆分）1,-二官能團的拆分），二官能團化合物2. 二基團C切斷）1,2-二官能團的拆分），二官能團化合物和，不飽和羰基化合物，二羰基化合物Claisen 縮合反應相同酯間的縮合酯分子內的縮合（Dieckmann環(huán)化反應）不同酯間的縮合酯與酮間的縮合酯與腈間縮合羥基羰基化合物和，不飽和羰基化合物Claisen醛酯縮合Perkin反應ClaisenSchmidt縮合Knoevenagel 縮合Cope縮合烯胺?；疪eformat

24、sky 反應烯胺與醛的縮合Dazen反應Aldol縮合反應C)，二官能團化合物，4二羰基化合物OCO2EtOCO2EtOCO2Et+BrNaOEtOCO2EtorWhich one ?OCO2EtOCO2Et+NBr1)1)利用烯胺利用烯胺:反合成分析合成：ONHN-H2OCO2EtBrNCO2EtBrNCO2EtBrOHHH2ORefluxingOCO2EtNHHBr +注：OCO2EtBr+MeONaor EtONaOCO2Et(Durzens Reaction) MechanismCO2EtBrHR+BCO2EtBrRHBRCO2EtOR1R2BrRCO2EtR1R2OR1R2O-Br2

25、) 2) 引入活化基團引入活化基團OCO2EtBrOCO2Et+CO2EtCO2Et1) OH2) H3+O,OCO2H3)3)氰離子對氰離子對MichaelMichael受體受體(Acceptor)(Acceptor)的加成：的加成：ORCN+RCNORCO2HOH+4)4)硝基烷烴負離子對硝基烷烴負離子對MichaelMichael受體受體(Acceptor)(Acceptor)的加成：的加成：OR+RORORNO2RNO2ORTiCl3base5)5)借助鍵氧化斷裂：借助鍵氧化斷裂：CHOCO2EtCO2EtCO2EtCO2EtCO2EtCO2Et6)6)借助借助水合反應：水合反應：OO

26、OOOOOOOBr+羥基（or鹵代）羰基化合物BrOOHOCO2EtOO+D)，5二官能團化合物Michael 加成（，Addition）反應Michael addition reaction ?含活潑氫的化合物，在催化量強堿作用下，對含活潑氫的化合物，在催化量強堿作用下，對，不飽合羰基化合物進行的，加成反應不飽合羰基化合物進行的，加成反應C C COHYXAcceptorDonorCat. Base+1,4-additionCYXC C OHCYXCHCOA.A.引入致活基活化引入致活基活化Micheal DonorMicheal Donor（授體）：（授體）：OCOOHOCOOH+COOE

27、tCOOEtOOEtO如何合成？B.B.利用烯胺活化利用烯胺活化Micheal DonorMicheal Donor（授體）：（授體）：NCO2EtO+OEtOC.借助借助Mannich反應制備反應制備Michael Acceptor（受體）：（受體）：OCO2EtCO2EtOCO2EtCO2EtO+HCHO, Me2NH,H+MeI1)2)注：Mannich reaction:含活潑氫的化合物（酮等）與甲醛（或其他醛）和（脂肪族）仲胺（或伯胺、氨）縮合，得到活潑氫原子被取代的胺甲基化合物Mannich BaseOCH2HOHHNHH3CCH3HCl+-H2OOH2CH2C NCH3CH3HC

28、lMannich reaction:Mannich BaseMannich Base受熱，發(fā)生受熱，發(fā)生消除反應，得到消除反應，得到，不飽合羰基化合物，可直接用于不飽合羰基化合物，可直接用于Michael reaction但由于但由于消除反應快于消除反應快于Michael加成，活潑烯鍵有可能聚合加成，活潑烯鍵有可能聚合研究發(fā)現(xiàn)，將研究發(fā)現(xiàn)，將Mannich BaseMannich Base制成碘化季銨鹽，消除反應制成碘化季銨鹽，消除反應緩慢，所得緩慢，所得，不飽合羰基化合物可用于不飽合羰基化合物可用于Michael加成加成OH2CH2CNCH3CH3+OH2CH2CNCH3CH3CH3ICH3

29、IONH(CH3)3HI+OO?合成實例：NOOOOHOOOOOOO1) HCHOHN(CH3)2HCl2) MeI+CO2EtO1) HCHOHN(CH3)2HCl2) MeI+ORobinson成環(huán)反應OPhPhCO2EtOPhPhCO2EtOOPhPhCO2EtOD)，二官能團化合物Diels-Alder加成物氧化斷裂CHOCHOCOOHCOOHRROO1) O3,2) Me2S1) O3,2) H2O21) O3,2) Zn, H2OOHOHKMnO4or OsO4 NaIO4or Pb(OAc)4Baeyer-Villiger反應醇解氧化OOOHOCOOROHCCOORRO3HROH

30、PCC第三節(jié)環(huán)的切斷第三節(jié)環(huán)的切斷 各類環(huán)狀化合物在有機化學中也是非常重要各類環(huán)狀化合物在有機化學中也是非常重要的，在精細有機合成過程中經常遇到的，在精細有機合成過程中經常遇到. 例如：例如：Tilidine的合成：CO2HNMe2PhHPhCO2HNMe2+CHO+ Me2NHN2CHCO2RR = l-mentholCO2R13+Cu(I) complex1R-trans1S-trans1R-cis1S-cisyield: 72%trans / cis = 93 / 71R-trans: 94% eeOCuNORR2R = 5-叔丁基-2-辛氧苯基Cu(I) complex1R-trans

31、 菊酸的合成（住友公司工業(yè)生產）：）三元環(huán)環(huán)化反應：環(huán)化反應：ROBrROORCO2EtO+碳烯（卡賓）試劑：碳烯（卡賓）試劑：重氮化法：R1R2OROR1R2+CHORON2CHORO(Cu, Ru Cat.)二碘甲烷法：R1R2R1R2+CH2(Cu-Zn Cat.)CH2I2B）元環(huán)光化學環(huán)加成反應：光化學環(huán)加成反應：(hv)離子型反應制四元環(huán)：離子型反應制四元環(huán)：COOHCOOHCOOMeCOOMeBrBrCOOMeCOOMe1) SOCl22) Br23) MeOHNaH / DMFCOOMeCOOMeCOOMe+BrCH2CH2BrCOOMeCOOH擴環(huán)法：擴環(huán)法：R2R1OOR1

32、R2OHR1R2OHorR1R2OR2S+利用烯酮法：利用烯酮法：R1R2OR1R2CCH2O+CH3COCl + Et3N）五元環(huán)從，二羰基化合物縮合環(huán)化：從，二羰基化合物縮合環(huán)化：OCHOOCHOO+BrBrBrO從，二羰基化合物縮合環(huán)化：從，二羰基化合物縮合環(huán)化：COOMeCOOMeMeONaOCOOMeOOROCHOO從，二羰基化合物縮合環(huán)化：從，二羰基化合物縮合環(huán)化：OOHOSiMe3OSiMe3COOMeCOOMe(+ Na / Me3SiCl )電環(huán)化法：電環(huán)化法：RHHRRR擴環(huán)法：擴環(huán)法： 1, 3，偶奇，偶奇(dipolar)(dipolar)環(huán)加成（雜環(huán)）：環(huán)加成（雜環(huán)）

33、：NNNN+-NN）六元環(huán)1) 羥醛縮合羥醛縮合尤其尤其Robinson成環(huán)反應成環(huán)反應 2) 2) 芳香族化合物還原：芳香族化合物還原： 完全還原：完全還原：X, R部分還原部分還原BirchBirch還原：還原：R2eNa / liq. NH3Li / CH3CH2NH2RR給電子基R拉電子基RR3) Diels-Alder 環(huán)加成反應環(huán)加成反應+ XXXDiene Dienophile Transition states Target molecular(TM) General Features:a. Concerted reaction b. Reaction conditionmil

34、d (some cases: drastic)c. Reversible : disadvantaged when heated 如何使產物增多： （1）一種組分過量 （2）選用使產物易析出之溶劑d. Lewis acids catalysts: ZnCl2 AlCl3 AlClEt2 . To increase the stereospecificity and the regioselectivity. The result of coordination of the Lewis acid with the dienophile more electrophilic and more reactive.HRHOHMXnHRHOHMXn+CO2HHOOCHHCOOH+e.g.withou