深圳萬(wàn)樂(lè)--烏苯美司片學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1深圳萬(wàn)樂(lè)深圳萬(wàn)樂(lè)-烏苯美司片烏苯美司片第一頁(yè)，共65頁(yè)。 1976 1976 年年 烏苯美司烏苯美司(Ubenimex)(Ubenimex)是由日本學(xué)者梅澤濱夫從橄欖網(wǎng)狀鏈霉菌是由日本學(xué)者梅澤濱夫從橄欖網(wǎng)狀鏈霉菌 (streptom ycesolivoreti-culi) (streptom ycesolivoreti-culi)培養(yǎng)液中分離培養(yǎng)液中分離(fnl)(fnl)出的一種低分出的一種低分 子二肽化合物。子二肽化合物。19871987年年 作為具有免疫調(diào)節(jié)功能的抗癌新藥在日本正式上市。商品名作為具有免疫調(diào)節(jié)功能的抗癌新藥在日本正式上市。商品名 Bestatin, Bestati

2、n, 后由后由WHO WHO 統(tǒng)一命名為烏苯美司統(tǒng)一命名為烏苯美司(Ubenimex)(Ubenimex)。19981998年年 由四川抗生素工業(yè)研究所研制成功由四川抗生素工業(yè)研究所研制成功, ,為國(guó)家二類(lèi)新藥為國(guó)家二類(lèi)新藥, ,國(guó)內(nèi)上市國(guó)內(nèi)上市, , 國(guó)產(chǎn)商品名百士欣。國(guó)產(chǎn)商品名百士欣。第1頁(yè)/共65頁(yè)第二頁(yè)，共65頁(yè)。分子量: 308.37第2頁(yè)/共65頁(yè)第三頁(yè)，共65頁(yè)。移植后，及其它實(shí)體瘤患者。第3頁(yè)/共65頁(yè)第四頁(yè)，共65頁(yè)。第4頁(yè)/共65頁(yè)第五頁(yè)，共65頁(yè)。第5頁(yè)/共65頁(yè)第六頁(yè)，共65頁(yè)。（+）（）（）提高(t go)機(jī)體免疫力靶向抗癌作用(zuyng)第6頁(yè)/共65頁(yè)第七頁(yè)，共

3、65頁(yè)。第7頁(yè)/共65頁(yè)第八頁(yè)，共65頁(yè)。第8頁(yè)/共65頁(yè)第九頁(yè)，共65頁(yè)。一、靶向抗癌一、靶向抗癌第9頁(yè)/共65頁(yè)第十頁(yè)，共65頁(yè)。除K562細(xì)胞(xbo)外，其他5個(gè)白血病細(xì)胞(xbo)均高表達(dá)CD13； Ube 對(duì)P39/TSU、HL60和U937細(xì)胞(xbo)有較高的生長(zhǎng)抑制作用。第10頁(yè)/共65頁(yè)第十一頁(yè)，共65頁(yè)。Ube 誘導(dǎo)U937、HL60和THP-1產(chǎn)生DNA片段(pin dun)作用很強(qiáng)，P39/TSU則很弱。第11頁(yè)/共65頁(yè)第十二頁(yè)，共65頁(yè)。DNA片段產(chǎn)生量與Ube濃度、作用時(shí)間(shjin)呈依賴關(guān)系。第12頁(yè)/共65頁(yè)第十三頁(yè)，共65頁(yè)。用Ube處理48h后檢測(cè)到

4、DNA梯狀條帶，延長(zhǎng)培養(yǎng)時(shí)間至96h，在低劑量時(shí)就能很強(qiáng)地誘導(dǎo)(yudo)DNA片段形成 。第13頁(yè)/共65頁(yè)第十四頁(yè)，共65頁(yè)。caspase-3樣活性與Ube的濃度、作用時(shí)間(shjin)呈依賴關(guān)系，且在24小時(shí)達(dá)高峰。第14頁(yè)/共65頁(yè)第十五頁(yè)，共65頁(yè)。Z-Asp-CH2-DCB(caspase家族家族(jiz)選擇性抑制劑）下調(diào)選擇性抑制劑）下調(diào)Ube誘導(dǎo)的生長(zhǎng)抑制效應(yīng)誘導(dǎo)的生長(zhǎng)抑制效應(yīng)Ube誘導(dǎo)凋亡可被Z-Asp-CH2-DCB抑制(yzh)，Z-Asp-CH2-DCB是caspase家族的選擇性抑制(yzh)劑，這說(shuō)明caspase家族可能參與了Ube誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制。第15頁(yè)/共

5、65頁(yè)第十六頁(yè)，共65頁(yè)。第16頁(yè)/共65頁(yè)第十七頁(yè)，共65頁(yè)。第17頁(yè)/共65頁(yè)第十八頁(yè)，共65頁(yè)。Ube對(duì)HL-60和HL-60R細(xì)胞(xbo)的生長(zhǎng)抑制作用呈劑量依賴性。第18頁(yè)/共65頁(yè)第十九頁(yè)，共65頁(yè)。HL-60HL-60R細(xì)胞細(xì)胞(xbo)數(shù)數(shù)熒光熒光(ynggung)強(qiáng)度強(qiáng)度細(xì)胞數(shù)細(xì)胞數(shù)熒光強(qiáng)度熒光強(qiáng)度與Ube （10g/ml）共孵育1、3小時(shí)后， HL-60、 HL-60R細(xì)胞CD13/氨基肽酶N 1小時(shí)后升高，3小時(shí)后降低。第19頁(yè)/共65頁(yè)第二十頁(yè)，共65頁(yè)。第20頁(yè)/共65頁(yè)第二十一頁(yè)，共65頁(yè)。第21頁(yè)/共65頁(yè)第二十二頁(yè)，共65頁(yè)。不同蛋白酶抑制劑對(duì)ATRA誘導(dǎo)NB

6、4細(xì)胞分化(fnhu)的作用(*P0.05)只有(zhyu)Ube在低濃度下(1ng/ml)可增強(qiáng)ATRA對(duì)NB4細(xì)胞的分化作用不加(b ji)10-7M ATRA加10-7M ATRA第22頁(yè)/共65頁(yè)第二十三頁(yè)，共65頁(yè)。 Ube增強(qiáng)ATRA誘導(dǎo)NB4細(xì)胞分化(fnhu)的作用1ng/ml Ube可增加ATRA對(duì)NB4細(xì)胞(xbo)一倍的分化率加1ng/ml Ube不加(b ji)1ng/ml Ube第23頁(yè)/共65頁(yè)第二十四頁(yè)，共65頁(yè)。加10-7M ATRA不加(b ji)10-7M ATRA Ube增強(qiáng)ATRA誘導(dǎo)NB4細(xì)胞(xbo)分化的作用Ube單用不增加ATRA對(duì)NB4細(xì)胞的分

7、化率，聯(lián)合(linh)ATRA使用，在0.11000ng/ml濃度下可增加ATRA對(duì)NB4細(xì)胞的分化率第24頁(yè)/共65頁(yè)第二十五頁(yè)，共65頁(yè)。 Ube增強(qiáng)ATRA誘導(dǎo)(yudo)NB4細(xì)胞分化的作用Ube在第3和第4天時(shí)，可增加ATRA對(duì)NB4細(xì)胞(xbo)的分化率第25頁(yè)/共65頁(yè)第二十六頁(yè)，共65頁(yè)。 anti-CD13單抗對(duì)Ube增強(qiáng)(zngqing)ATRA誘導(dǎo)NB4細(xì)胞分化作用的消除Ube增強(qiáng)ATRA誘導(dǎo)NB4細(xì)胞分化作用可被anti-CD13單抗完全(wnqun)阻斷第26頁(yè)/共65頁(yè)第二十七頁(yè)，共65頁(yè)。第27頁(yè)/共65頁(yè)第二十八頁(yè)，共65頁(yè)。第28頁(yè)/共65頁(yè)第二十九頁(yè)，共65

8、頁(yè)。UbeUbe對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)(shngzhng)(shngzhng)的的影響影響（相差顯微鏡圖）（相差顯微鏡圖）血管生成是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟，CD13/APN是其中的限制因素(yn s)，Ube作為CD13的功能性抑制劑，與CD13單抗相似，可抑制HUVEC的生長(zhǎng)，與對(duì)照組有顯著差異。第29頁(yè)/共65頁(yè)第三十頁(yè)，共65頁(yè)。第30頁(yè)/共65頁(yè)第三十一頁(yè)，共65頁(yè)。二、提高(t go)機(jī)體免疫力第31頁(yè)/共65頁(yè)第三十二頁(yè)，共65頁(yè)。第32頁(yè)/共65頁(yè)第三十三頁(yè)，共65頁(yè)。第33頁(yè)/共65頁(yè)第三十四頁(yè)，共65頁(yè)。第34頁(yè)/共65頁(yè)第三十五頁(yè)，共65頁(yè)。第35頁(yè)/共65

9、頁(yè)第三十六頁(yè)，共65頁(yè)。第36頁(yè)/共65頁(yè)第三十七頁(yè)，共65頁(yè)。第37頁(yè)/共65頁(yè)第三十八頁(yè)，共65頁(yè)。與疫苗同時(shí)給藥與疫苗同時(shí)給藥100100或或500ug UBX500ug UBX后后HIV-1HIV-1特異特異IgGIgG表達(dá)顯著表達(dá)顯著(xinzh)(xinzh)增高，而增高，而給藥給藥10ug10ug則無(wú)此反應(yīng)。則無(wú)此反應(yīng)。第38頁(yè)/共65頁(yè)第三十九頁(yè)，共65頁(yè)。加入加入(jir)100(jir)100或或500ugUBX500ugUBX后，后，IgG2aIgG2a顯著增加，顯著增加，IgG1IgG1和和IgEIgE顯著減少顯著減少第39頁(yè)/共65頁(yè)第四十頁(yè)，共65頁(yè)。第40頁(yè)/共6

10、5頁(yè)第四十一頁(yè)，共65頁(yè)。第41頁(yè)/共65頁(yè)第四十二頁(yè)，共65頁(yè)。UBX100ug能顯著上調(diào)IFN-r，下調(diào)(xi dio)IL-4。劑量為500ug時(shí)，能顯著上調(diào)IL-2和IFN-r，下調(diào)(xi dio)IL-4。第42頁(yè)/共65頁(yè)第四十三頁(yè)，共65頁(yè)。第43頁(yè)/共65頁(yè)第四十四頁(yè)，共65頁(yè)?；颊呋颊?hunzh)和方法和方法第44頁(yè)/共65頁(yè)第四十五頁(yè)，共65頁(yè)。Ube組：組：81%安慰劑組：安慰劑組：74%第45頁(yè)/共65頁(yè)第四十六頁(yè)，共65頁(yè)。治療治療(zhlio)相關(guān)不良反應(yīng)相關(guān)不良反應(yīng)第46頁(yè)/共65頁(yè)第四十七頁(yè)，共65頁(yè)。結(jié)結(jié) 論論第47頁(yè)/共65頁(yè)第四十八頁(yè)，共65頁(yè)。第48頁(yè)/共65頁(yè)第四十九頁(yè)，共65頁(yè)。第49頁(yè)/共65頁(yè)第五十頁(yè)，共65頁(yè)。2、A、B組的無(wú)病生存期和中位生存時(shí)間較對(duì)照C組時(shí)間延長(zhǎng)(ynchng)（P 0.05），B組的無(wú)病生存期和中位生存時(shí)間較A組時(shí)間延長(zhǎng)(ynchng) 但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P0.05）第50頁(yè)/共65頁(yè)第五十一頁(yè)，共65頁(yè)。第51頁(yè)/共65頁(yè)第五十二頁(yè)，共65頁(yè)。第52頁(yè)/共65頁(yè)第五十三頁(yè)，共65頁(yè)。第53頁(yè)/共65頁(yè)第五十四頁(yè)，共65頁(yè)。第54頁(yè)/共65頁(yè)第五十五頁(yè)，共65頁(yè)。第55頁(yè)/共65頁(yè)第五十六頁(yè)，共65頁(yè)。第56頁(yè)/共65頁(yè)第五十七頁(yè)，共65頁(yè)。