高等藥物化學(xué)選擇性雌激素

1、選擇性雌激素藥物對治療骨質(zhì)疏松癥的研究摘要 ：體內(nèi)雌激素水平下降是引起骨質(zhì)疏松的重要因素，用雌激素治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis OP)會引發(fā)乳腺癌，因而人們使用選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogenreceptormodulator, SERMs)來治療絕經(jīng)后婦女OP。SERMs的發(fā)現(xiàn)是臨床研究治療的一個(gè)重大進(jìn)步。 它既不像內(nèi)源性雌激素只是單純的ER激動劑，也不像雌激素受體拮抗劑只是單純的 ER拮抗劑。 理想的SERMs是在骨、肝臟或者心血管系統(tǒng)中表現(xiàn)為激動劑，而在腦和乳腺表現(xiàn)為拮抗劑，在子 宮則兼有激動和拮抗的雙重作用。本文就 SERMs的分類、

2、作用機(jī)制、治療OP效果進(jìn)行綜述，并探 討SERMs治療絕經(jīng)后OP的前景和意義。關(guān)鍵詞 ：選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥 作用機(jī)制 展望傳統(tǒng)上 , 雌激素被認(rèn)為是與雌性生殖有關(guān)的一種固醇類激素， 其生物學(xué)作用是維持和促進(jìn)女性 生殖器宮和第二性征的發(fā)育。而近十幾年來，發(fā)現(xiàn)其對男性的生理活動正常進(jìn)行也起著重要的作 用，并且其生理作用不局限于生殖系統(tǒng)，其對骨骼的生長和成熟、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分 泌系統(tǒng)等均有明顯的影響。如雌激素可以保護(hù)神經(jīng)元，并被認(rèn)為是延緩和阻止神經(jīng)退行性疾病的 一個(gè)重要因素；能維持骨骼發(fā)育和密度，雌激素的缺乏總伴隨著骨質(zhì)疏松。為尋求更安全有效的 治療藥物，在 HRT

3、基礎(chǔ)上研究發(fā)展起來一個(gè)嶄新領(lǐng)域選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑 (Selective Estrogen Receptor Modulators, SERMs。)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis OP)是一種與衰老有關(guān)的常見病，主要發(fā)生在絕經(jīng)后婦女， 由于雌激素缺乏導(dǎo)致骨量減少及骨組織結(jié)構(gòu)變化， 使骨脆性增多易于骨折以及由骨折引起的疼痛、 骨骼變形、出現(xiàn)合并癥，乃至死亡等問題，嚴(yán)重地影響老年人的身體健康及生活質(zhì)量，甚至縮短 壽命增加國家及家庭財(cái)力與人力負(fù)擔(dān)。因此與絕經(jīng)相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥已是不可忽視的重要保健課 題。對于絕經(jīng)后婦女而言， 理想的藥物是既有類似于雌激素對骨和心血管系統(tǒng)的積極作用， 又無

4、 雌激素的副作用的藥品，所以對選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)的研究很有意義。1選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的分類根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，可以將SERMs分為以下4大類。11 三苯乙烯類 ( triphenylethylenes)三苯乙烯類SERMs的代表是他莫昔芬(Tamoxifen, TAM)。也有許多衍生物，其中典型的衍 生物有克羅米芬(Clomiphene)、托瑞米芬(Toremifene)等。他莫昔芬屬于第一代SERMs，在乳腺組織內(nèi)表現(xiàn)為ER拮抗劑，最初用于晚期乳腺癌激素治 療，后發(fā)現(xiàn)它在骨組織、心血管系統(tǒng)中表現(xiàn)為 ER 激動劑。他莫昔芬的優(yōu)點(diǎn)是能增加骨密度、降 低膽固醇、降低冠心病的發(fā)

5、生率，但長期使用易導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌和靜脈血栓 ?？肆_米芬是最早開發(fā)的 SERMs 中的一種，分為順反兩種結(jié)構(gòu)，其中反式克羅米芬有刺激子 宮的作用，在許多國家獲準(zhǔn)用于治療晚期乳腺癌。但其副作用比他莫昔芬大，長期服用克羅米芬 有增加卵巢癌的危險(xiǎn)且效果差。托瑞米芬能治療乳腺癌，降低血清總膽固醇，并且對骨代謝具有有益作用，但對子宮有明顯 的刺激作用，副作用與他莫昔芬類似，托瑞米芬對血脂的影響甚至更大些，而對骨代謝的有益作 用較他莫昔芬輕。12 苯并噻吩類 ( benzothiophenes)最初開發(fā)苯并噻吩類衍生物的目的是治療乳腺癌。代表藥物為雷洛昔芬(raloxifene)及阿左昔芬 (arzoxif

6、ene)。雷洛昔芬為第二代SERMs。從結(jié)構(gòu)上來看雷諾昔芬有兩個(gè)羥基，所以雷諾昔芬與ERa、ER 3親合力高，因此雷洛昔芬在乳腺和子宮細(xì)胞中為 ER 拮抗劑，而在骨組織、心血管系統(tǒng)中為 ER 激動劑。雷洛昔芬作為治療乳腺癌的藥物來使用，雖然對子宮沒有太大的刺激作用，但臨床效果 不如他莫昔芬好。后來發(fā)現(xiàn)雷諾昔芬治療骨質(zhì)疏松很有效，所以雷諾昔芬現(xiàn)在主要用于防治婦女 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。阿左昔芬是雷諾昔芬結(jié)構(gòu)改造后的衍生物。用 O 原子代替雷諾昔芬的羰基后，再將苯環(huán) 4位 上的羥基變?yōu)榧籽趸礊榘⒆笪舴遥堑谌鶶ERMSo阿左昔芬有雷諾昔芬不具備的優(yōu)點(diǎn)，表 現(xiàn)為阻止骨質(zhì)流失的活性是雷洛昔芬的 30

7、-100倍，對子宮的刺激作用較小， 可以降低乳腺癌的發(fā) 生率。13 苯并吡喃類 ( benzopyrans)苯并吡喃類化合物以左美洛昔芬 (levormeloxifene, 13)為代表。左美洛昔芬是作為治療婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥而開發(fā)的藥物，它可明顯地減少骨質(zhì)流失，并 且人體吸收較快，但會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生、子宮脫垂和尿失禁等不良反應(yīng)，因此對它的研究停止 于川期臨床。其他類藥物如雌二醇類衍生物、 萘類化合物、 吡啶類化合物、 吲哚類化合物、 黃酮類化合物、 蒽醌類化合物等等。由上看出， SERMs 是一系列結(jié)構(gòu)各異的化合物， 但它們在結(jié)構(gòu)上具有一個(gè)很大的共同點(diǎn)， 即 均由一個(gè)母核和一條支鏈組成。

8、 SERMs 的母核部分剛性較大，一般由三四個(gè)環(huán)組成，環(huán)之間通過 稠合或單雙鍵的方式相連；在母核的一端或兩端一般含有能與受體形成氫鍵的基團(tuán)，如羥基、羰 基等。母核在 SERMs 與 ER 的穩(wěn)定結(jié)合中起主要作用。 SERMs 的母核上有一較長的支鏈，柔性 較母核大。該支鏈?zhǔn)菦Q定 SERMs 性質(zhì)的主要部位，它的結(jié)構(gòu)變化較大，但一般含有一個(gè)可與受 體形成氫鍵的基團(tuán)。綜上所述，雖然 Tamoxifen 對乳腺癌具有治療效果，但患者長期使用后，其副作用具有引發(fā) 子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性。盡管Raloxifene作為首例SERMs可用于更年期婦女骨質(zhì)疏松癥的治療和預(yù) 防，但療效并不是非常好。因此，尋找選擇性

9、更高、活性更好，特別是新型選擇性雌激素受體調(diào) 節(jié)劑類藥物及前體藥物的合成仍將是今后絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松治療研究的一大挑戰(zhàn)。因此欲合成出的 具有特殊三維結(jié)構(gòu)的含有二茂鐵結(jié)構(gòu)的氧橋雙環(huán)庚烯類雌激素受體調(diào)節(jié)劑 1 和 2，這類化合物的 成功合成，希望能夠集抗雌激素效果和不依賴于雌激素的細(xì)胞毒性于同一分子中，同時(shí)治療雌激 素受體呈陽性(ER+)和呈陰性(ER-)的乳腺癌。這類化合物預(yù)期具有很好的受體結(jié)合力和選擇性，況 且易于制備，有較好的發(fā)展前景。2. SERMs的作用機(jī)制2.1 ER的組織分布對SERMs作用的影響體內(nèi)甾體類雌激素如雌二醇、 雌酮等或其他非甾體結(jié)構(gòu)有雌激素活性的物質(zhì)， 如己烯雌酚等，與ER

10、結(jié)合誘導(dǎo)核基因轉(zhuǎn)錄，表現(xiàn)雌激素活性，這種活性主要表現(xiàn)在生殖系統(tǒng)的靶器官。在20世紀(jì)70年代，已經(jīng)有關(guān)于雌激素如何在靶器官中表現(xiàn)其生物活性的報(bào)道。報(bào)道提出雌激素與靶細(xì)胞的細(xì)胞核受體結(jié)合，變ER構(gòu)型，使其從非活性狀態(tài)變?yōu)榛钚誀顟B(tài)，從而使 ER與靶基因的啟動位點(diǎn) 結(jié)合，啟動靶基因轉(zhuǎn)錄。因此推測抗雌激素TAM用于治療雌激素依賴性乳癌的機(jī)制， 是TAM競爭 性地阻斷雌激素與乳腺ER結(jié)合，阻止雌激素進(jìn)入作用位點(diǎn)，從而使 ER不能變?yōu)橛谢钚缘臉?gòu)型， 無法表現(xiàn)雌激素活性。1992年Love等研究報(bào)道，TAM在治療乳腺癌過程中發(fā)現(xiàn)了意想不到的結(jié)果， 即病人腰椎骨量并未如所預(yù)期地降低，而是升高了。說明 TAM 在

11、骨組織中不是雌激素拮抗劑，而 是具有雌激素樣作用。這個(gè)被稱為“三苯氧胺矛盾論”的觀察結(jié)果，顯然不能用ER作用的經(jīng)典模式來解釋，所以TAM的作用效果激發(fā)了人們對ER功能的爭論?？茖W(xué)家們開始探索ER的作用模式， 發(fā)現(xiàn)ER有兩個(gè)作用明顯不同的受體類型。 第1個(gè)ER即ER a是在20世紀(jì)60年代被發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)雌激素 的作用模式是以ERa介導(dǎo)作用方式來解釋，因而就出現(xiàn)“三苯氧胺矛盾論”的觀察結(jié)果。但是在 1995年確認(rèn)第2個(gè)ER即ERB。ER B與ERa非常相似，但又有顯著不同。這兩種 ER的DNA結(jié)合區(qū) 的氨基酸有 97%相同，而在配體結(jié)合區(qū)只有 59%相同，說明在與配體結(jié)合的特異性方面，兩種 ER 有

12、明顯差異，而且兩種ER在組織分布也有差異，通常生殖器官以 ERa為主，非生殖器官系統(tǒng)則 以ERB為主。由于ER兩種亞型分布和作用方式不同，使得研究出只對某一種ER亞型有激動作用而對另一種亞型無作用或有拮抗作用的藥物成為可能，這就是SERMs的研究應(yīng)運(yùn)而生的原因。所謂“選擇性”是指SERMs在某些組織(如骨、肝、心血管系統(tǒng))中表現(xiàn)為激動劑，而在另外一些組 織(如腦和乳腺 )中表現(xiàn)為拮抗劑，且在子宮中可以是激動劑，也可以是拮抗劑。2.2 SERMs的選擇性作用機(jī)制為何SERMs在 一些組織中表現(xiàn)為雌激素樣作用，而在另外一些組織中表現(xiàn)為抗雌激素作用 呢?(1)與ER的組織特異性和構(gòu)型改變有關(guān)。受體的

13、一些特定功能結(jié)構(gòu)域是啟動轉(zhuǎn)錄所必需的。當(dāng)ER與配體結(jié)合后，關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)域三維結(jié)構(gòu)變化可能導(dǎo)致不同 ER配體的選擇性作用。有研究報(bào)道， 17-B雌二醇及雷洛昔芬與ER結(jié)合后產(chǎn)生不同的構(gòu)型。雷洛昔芬與 ER結(jié)合后，其側(cè)鏈與ER第351 位天門冬氨酸相互作用改變了 ER羧基端構(gòu)型，能使其AF-2結(jié)構(gòu)域不能激活雌激素反應(yīng)元件 (estrogen response elementERE)驅(qū)使基因轉(zhuǎn)錄，通過阻斷AF-2的活性來阻斷雌激素作用。Levenson 等的報(bào)道支持了這一推測，Leve nson等人的研究指出在人乳腺癌細(xì)胞有一種自然產(chǎn)生的 ER變異， 正是在其蛋白質(zhì)一級結(jié)構(gòu)中第 351位氨基酸由酪氨酸

14、取代了天門冬氨酸， 使雷洛昔芬至少在激活轉(zhuǎn) 化生長因子a (TGF- a )基因這一點(diǎn)上從ER拮抗劑變?yōu)槠浼觿┮妶D2.1。圖2.1螺旋H12的位置。a: ER LBD-E2復(fù)合體中；b:在ER LBD-RAL復(fù)合體。H12以藍(lán)色（E2復(fù)合體）或綠色（RAL復(fù)合體） 的圓柱體顯示。ER LBD的剩余部分以紅色標(biāo)記。虛線表示未定結(jié)構(gòu)區(qū)。在 H3 H5 （黃色）和Lys362 （K363，粉色）溝中的疏水 殘基以實(shí)心球表示。 Asp538、Glu542和Asp545 （棕色球）位置及于 H12作用的螺旋，在兩個(gè)復(fù)合體中均被突出顯示。與ER選擇性結(jié)合后的作用方式有關(guān)。兩種 ER分布的組織特異性在某種

15、程度上可以解釋 SERMs 在一種組織表現(xiàn)為激動劑，而在另一種組織表現(xiàn)為拮抗劑。ER在人的許多組織和細(xì)胞中都有表達(dá)， 但同種亞型在不同組織細(xì)胞中的表達(dá)水平不同，兩種亞型在同一組織細(xì)胞中的表達(dá)也有差異，這 些差別也是SERMs在不同組織中具有不同激動活性的原因之一。在人乳腺細(xì)胞中，ERa和ER B均有很高的表達(dá)，兩者含量相當(dāng)；而在骨骼細(xì)胞中，ERa和ERB均有表達(dá)，兩者含量也相當(dāng)，但表達(dá)量都比在乳腺細(xì)胞中的低；在子宮細(xì)胞中，ERa高表達(dá)，但ERB只有少量表達(dá)；在前列腺中，ERa幾乎沒有表達(dá)，而ERB則有高表達(dá)。ER的功能分析表明，ER B比ERa更容易被抑制。 Pike等認(rèn)為其中的原因之一是ER

16、 B的H12（第12個(gè)a螺旋區(qū)域）的激動構(gòu)象不如ER a的穩(wěn)定。Hall 等的研究則表明ERB與ERa相比，N端的AF-1反式激活活性相當(dāng)弱，有時(shí)甚至起抑制作用，去除 ER N端的AF-1，ER a的轉(zhuǎn)錄活性會降低，而ER B的轉(zhuǎn)錄活性反而提高他們還指出，ER B要在完 全激動劑作用下才能激活靶基因轉(zhuǎn)錄，而 ERa可以被激動劑和部分激動劑（如SERMs）激活；如 TAM對ER a是部分激動劑，而對ER B則是完全拮抗劑，并且TAM對ER a的激動活性還可以被ER B完全抑制，其中可能的原因是ERB與靶基因啟動子的結(jié)合是非配體依賴方（Ligand-independent manner），它可競爭

17、性地抑制ER a與靶基因啟動子的結(jié)合，從而阻止ER a激活靶基因的轉(zhuǎn)錄。Paech 等的研究表明，在AP-1位點(diǎn)，雌二醇對ERa和ERB的作用是相反的，當(dāng)與ERa結(jié)合時(shí)，雌二醇 激活靶基因轉(zhuǎn)錄，而與ERB結(jié)合時(shí)，則抑制基因轉(zhuǎn)錄?？梢?，SERMs在組織細(xì)胞內(nèi)的作用與兩種ER亞型的選擇性結(jié)合有很大關(guān)系；而當(dāng)ER與SERMs (如:雷洛昔芬)或拮抗劑結(jié)合時(shí)，受體的配體 結(jié)合區(qū)域的第12個(gè)螺旋區(qū)(H12)的位置發(fā)生改變并占據(jù)共激活因子的結(jié)合位置，使得共激活因子不能有效地與ER結(jié)合。比較雷洛昔芬和雌二醇的結(jié)構(gòu)及它們與 ER的相互作用，雷洛昔芬的母核部 分與雌二醇無論在結(jié)構(gòu)上，還是在與 ER的作用方式上都

18、很相似，所以雷洛昔芬可以與 ER結(jié)合， 但是卻不能表現(xiàn)雌二醇的作用。與共激活劑(coactivators)和共抑制劑(corepressors在不同組織細(xì)胞中的表達(dá)有關(guān)。對表達(dá)相同 受體的不同組織如TAM在乳腺與子宮的不同作用，還不能用ER亞型分布的組織特異性來解釋。受 體作用必需的相關(guān)蛋白有組織細(xì)胞特異性，如共激活劑和共抑制劑在不同組織中調(diào)節(jié) ER介導(dǎo)的基 因轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)節(jié)雌激素活性。例如 ER必須與共激活因子如：AIB1、CBP、p300和pCAF等結(jié)合才 能激活靶基因的轉(zhuǎn)錄，因此，細(xì)胞內(nèi)共激活因子和共抑制因子的相對表達(dá)量是SERMs組織特異性的又一個(gè)重要決定因素。SERMs在共激活因子表

19、達(dá)高的組織細(xì)胞中更有可能表現(xiàn)為雌激素樣作用 見下圖2.2。圖2。2 A)激動劑結(jié)合ER時(shí)的構(gòu)象，螺旋12構(gòu)成類固醇受體共激活因子(SRC結(jié)合位點(diǎn)的一部分；B)拮抗劑結(jié)合ER時(shí) 的構(gòu)象，螺旋12占據(jù)SRC勺結(jié)合位點(diǎn)，間接中斷 ER和SRC的結(jié)合；C)激動劑結(jié)合ER時(shí)的構(gòu)象，CBI占據(jù)SRC的結(jié)合位點(diǎn)，直 接中斷ER和SRC的結(jié)合。3. SERMs治療OP的研究現(xiàn)狀雌激素水平低落是引發(fā)絕經(jīng)后0P的主要原因，因而雌激素是防治絕經(jīng)后 0P的首選藥物。缺 乏雌激素可引起骨吸收大于骨形成，并抑制腸鈣吸收和尿鈣重吸收，補(bǔ)充雌激素是防治0P的有效途徑。ERT可以有效防止絕經(jīng)后婦女骨量減少，降低骨折發(fā)生率。對于

20、有癥狀的婦女絕經(jīng)早期開 始用ERT，既能緩解絕經(jīng)期癥狀又能阻止骨量快速丟失。但需要指出的是，2002年7月9日美國國立衛(wèi)生研究院下屬心肺血液研究所宣布，提前中止婦女健康初探(WHI)研究中HRT組的臨床試驗(yàn)，其原因是經(jīng)過平均5.2年的隨訪，該組婦女與安慰藥組相比，浸潤性乳腺癌發(fā)生的相對危險(xiǎn)(RR)增加26%,冠心病RR增加29%,骨折及結(jié)直腸癌發(fā)生的RR分別減少24%和36%,腦卒中RR增加 42%，靜脈血栓栓塞病增加 1倍，特別是增加?jì)D女乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病危險(xiǎn)影響更大?？傮w 權(quán)衡HRT的利弊顯示，對婦女健康的風(fēng)險(xiǎn)超過了受益，所以必須采用新的藥物治療絕經(jīng)后0P。SERMs最初用于輔助性治

21、療乳腺癌，但是發(fā)現(xiàn)它有防止骨質(zhì)疏松的作用，所以目前臨床上采 用SERMs替代雌激素治療絕經(jīng)后 0P。研究結(jié)果顯示，SERMs對ER有高度結(jié)合力，兼有雌激素作 用，但對乳房和子宮無雌激素樣的副作用，顯示 SERMs的雌激素樣效應(yīng)對骨質(zhì)有保護(hù)作用。在 SERMs的作用中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)：(1) TAM對骨有輕度益處。在兩個(gè)前瞻性研究中，平均絕經(jīng) 11年的婦 女隨訪研究 2年后，發(fā)現(xiàn) TAM 組椎體骨密度上升 1.4%，而安慰劑組下降 0.7%。在另一個(gè)隨機(jī)雙盲 安慰劑平行對照組2年的研究中，與安慰劑組相比，絕經(jīng)前婦女應(yīng)用 TAM后腰椎與股骨頸骨密輕 度但卻是顯著上升。 所以在正常育齡期雌激素水平的絕經(jīng)前

22、婦女， TAM 在骨表現(xiàn)為抗雌激素作用， 而在缺乏雌激素的絕經(jīng)后婦女對骨表現(xiàn)為雌激素樣作用，即TAM對同一骨組織所表現(xiàn)的組織特異性，還與該組織的雌激素水平有關(guān)。 (2)雷洛息芬能預(yù)防絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松。雷洛息芬是第一個(gè) 被批準(zhǔn)用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后0P的SERMs。它對骨、脂肪代謝和腦組織具有雌激素激動作用，而 對乳腺癌和子宮具有雌激素拮抗作用。雷洛息芬與 ERa和ERB結(jié)合親合力都高，其ER激動劑作 用表現(xiàn)在骨和改善血脂，已在幾個(gè)國家包括美國 FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松和降低脆 性骨折，使用劑量60mg/d, 430周后可減少尿鈣排泄，改善全身鈣平衡。在 MORE(Multiple

23、outcomee of raloxifen evaluation)臨床試驗(yàn)中，60120mg/d，與VitD+鈣+安慰劑組比較明顯降低了 無癥狀或有癥狀的壓縮性椎骨骨折達(dá) 5%。也有研究顯示，用大鼠切除卵巢模型研究，發(fā)現(xiàn)切除卵 巢1個(gè)月后， 骨質(zhì)密度即降低， 用雷洛息芬治療后， 能抑制骨礦的溶解， 緩解因卵巢切除后引起的 骨丟失。大鼠股骨電鏡、光鏡觀察結(jié)果顯示，經(jīng)過雷洛息芬治療后，骨小梁的三維立體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu) 恢復(fù)，骨小梁排列整齊，小梁厚度增加，連接緊密。小梁之間的間隙變窄，小梁表面恢復(fù)光滑。 這些研究結(jié)果表明SERMs在提高骨密度、降低骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率方面有很好的療效。這是 SERMs在治療

24、骨質(zhì)疏松研究領(lǐng)域的一個(gè)新的重要發(fā)現(xiàn)。對不適用于或不耐受ERT或雙膦酸鹽治療的婦女完全可以使用SERMs治療OP。4. SERMs治療OP的科學(xué)意義及展望雌激素水平低下可能成為導(dǎo)致諸如OP及血管疾病的重要危險(xiǎn)因子。由于人類平均預(yù)期壽命的顯著延長，在婦女絕經(jīng)后的足夠長時(shí)間的 HRT 已成為這個(gè)世紀(jì)健康醫(yī)療服務(wù)的一個(gè)重要挑戰(zhàn)性內(nèi) 容。最近有研究報(bào)道， TAM 通過活化成骨細(xì)胞而促進(jìn)網(wǎng)狀骨質(zhì)的形成；也有報(bào)道表明，絕經(jīng)后骨 質(zhì)疏松的婦女服用雷洛昔芬可使乳腺癌危險(xiǎn)性降低 76%，服用雷洛昔芬組骨密度明顯增加，且隨 劑量加大而增加，并未見子宮內(nèi)膜增厚。這些結(jié)果提示SERMs類藥物不僅可以治療0P,而且可以

25、減少乳腺癌和預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。以往用雌激素治療絕經(jīng)后0P 會導(dǎo)致乳腺癌和子宮內(nèi)膜異常 生長而致癌變的不良反應(yīng)的發(fā)生，而且新近開發(fā)的Ospemifene las ofoxifene、Bazedoxifene等SERMs藥物，在治療絕經(jīng)后OP上比第一、二代的SERMs效果更確切、更強(qiáng)大和更安全，所以SERMs 的開發(fā)無疑對0P的治療有積極的意義。但是SERMs的應(yīng)用也給醫(yī)學(xué)帶來新問題，例如，新近研究 發(fā)現(xiàn)，使用TAM能治療乳腺癌和預(yù)防0P,然而TAM確有促進(jìn)癌細(xì)胞骨架的重塑而增加子宮內(nèi)膜 癌轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)而且發(fā)現(xiàn)SERMs類物質(zhì)能損傷樹突狀細(xì)胞，影響機(jī)體的免疫能力，對心血管癥狀也 有不良的促進(jìn)作用

26、，雷洛昔芬治療 0P并不能真正提高絕經(jīng)后婦女的生活質(zhì)量，這些都是 SERMs 在臨床應(yīng)用上出現(xiàn)的新問題，值得科學(xué)家們繼續(xù)深入研究SERMs作用機(jī)制。所以開發(fā)新的SERMs是迫在眉睫的科學(xué)任務(wù)，如何研發(fā)出僅在骨細(xì)胞、心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有雌激素作用， 而在生殖系統(tǒng)則有抗雌激素作用，同時(shí)對淋巴細(xì)胞沒有損傷效應(yīng)的SERMs將是一個(gè)新的研究方向。最近我國科學(xué)家Shang研究小組在NATURE上發(fā)表了關(guān)于TAM在乳腺和子宮內(nèi)膜ER不同 作用機(jī)制學(xué)術(shù)論文，他們發(fā)PAX2基因在介導(dǎo)雌激素和三氧苯胺刺激的子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖和癌變 過程中起著關(guān)鍵作用，還發(fā)現(xiàn)PAX2只在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中被雌激素和三氧苯胺激活

27、表達(dá)，而在 正常的子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞中則不能被雌激素和三氧苯胺激活，這種差異是由于與癌癥相關(guān)的 PAX2基因啟動子低甲基化造成的。這一研究結(jié)果闡明了為什么三氧苯胺治療乳腺癌而導(dǎo)致子宮 內(nèi)膜癌這一長期倍受公眾和科學(xué)界關(guān)注的重要問題；這些研究將引導(dǎo)藥學(xué)工作者在已有SERMs結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行修飾和改造，獲得更強(qiáng)效抗骨質(zhì)疏松的SERMs，又能克服對生殖系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的雌激素樣作用。隨著對 ER 生物學(xué)、 生理學(xué)及配體 2受體三維構(gòu)效關(guān)系的深入認(rèn)識，不久的 將來定會有更為理想的SERMs出現(xiàn)?？梢灶A(yù)期SERMs的開發(fā)對絕經(jīng)后0P和雌激素相關(guān)疾病的防 治將產(chǎn)生深遠(yuǎn)的科學(xué)意義。參考文獻(xiàn)：1 吉慶剛，謝毓元.選擇性ER調(diào)節(jié)劑的研究與開發(fā)J.藥學(xué)進(jìn)展,2005 ,29(8):344-349.2 貴春山，沈建華，羅小民，等.ER和選擇性ER調(diào)節(jié)劑的研究進(jìn)展J.中國藥物化學(xué)雜志，2005,15(5):313-3203 朱小三，張寧，朱慧，乳腺癌藥物研制