第三章 生物堿

1、第三章第三章十九世紀(jì)德國學(xué)者十九世紀(jì)德國學(xué)者F.W.Sertrner從鴉片從鴉片中分離出嗎啡堿中分離出嗎啡堿(morphine)現(xiàn)從自然界中分離得到約現(xiàn)從自然界中分離得到約10000種種全國醫(yī)藥產(chǎn)品大全全國醫(yī)藥產(chǎn)品大全中收載的藥物及中收載的藥物及 其制劑達(dá)六十余種其制劑達(dá)六十余種植物中存在的生物堿大多有明顯的生理植物中存在的生物堿大多有明顯的生理活性如：活性如： 鴉片中的鴉片中的嗎啡嗎啡鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)痛作用 麻黃中的麻黃中的麻黃堿麻黃堿止喘作用止喘作用 長春花中的長春花中的長春堿長春堿抗癌活性抗癌活性 黃連中的黃連中的小檗堿小檗堿抗菌消炎作用抗菌消炎作用 山莨菪堿山莨菪堿抗中毒性休克作用抗中毒性休

2、克作用 石蒜中的生物堿加蘭他敏加蘭他敏具有擬膽堿作用 利血平利血平降壓作用 生物堿是一類十分重要的天然有機化合物，生物堿是一類十分重要的天然有機化合物，也是一類研究得最早的有生物活性的天然化合物。也是一類研究得最早的有生物活性的天然化合物。一一. .生物堿的含義生物堿的含義 生物堿一般指植物中含生物堿一般指植物中含N N的有機化合物的有機化合物（蛋白質(zhì)、肽類、氨基酸等除外蛋白質(zhì)、肽類、氨基酸等除外) )。第一節(jié)第一節(jié) 概述概述 生物堿主要分布于植物界生物堿主要分布于植物界, ,在動物中發(fā)現(xiàn)在動物中發(fā)現(xiàn)得很少。在高等植物尤其在雙子葉植物中分得很少。在高等植物尤其在雙子葉植物中分布為廣：布為廣：在

3、雙子葉植物的小檗科在雙子葉植物的小檗科(Berberidaceae)(Berberidaceae)，毛茛科，毛茛科(Rununcu-laceae)(Rununcu-laceae)，木蘭科，木蘭科(Magnoliaceae)(Magnoliaceae)，防己，防己科科(Menisperma-ceae)(Menisperma-ceae)，罌粟科，罌粟科(Papaveraceae)(Papaveraceae)，蕓，蕓香科香科(Rutaceae)(Rutaceae)等植物中廣為分布；等植物中廣為分布；二、分布二、分布裸子植物中，在紅豆杉科紅豆杉屬裸子植物中，在紅豆杉科紅豆杉屬(Taxus)(Taxus

4、)，松柏，松柏科松屬科松屬(Pinus)(Pinus)，云杉屬，云杉屬(Picia)(Picia)，三尖杉科三尖杉屬，三尖杉科三尖杉屬Cepha-lotaxus)Cepha-lotaxus)，麻黃科麻黃屬，麻黃科麻黃屬(Ephedra)(Ephedra)等屬植物等屬植物中有分布；中有分布；少少數(shù)單子葉植物如石蒜科，百部科數(shù)單子葉植物如石蒜科，百部科(Stemonaceae)(Stemonaceae)，百合科，百合科(Liliaceae)(Liliaceae)等植物中有分布。在低等植物等植物中有分布。在低等植物中，生物堿分布少，而且結(jié)構(gòu)一般為簡單。生物堿在中，生物堿分布少，而且結(jié)構(gòu)一般為簡單。生

5、物堿在生物體中生物體中 的存在部位和含量往往差別很大，一般來的存在部位和含量往往差別很大，一般來說，含量在千分之一以上即為高含量。說，含量在千分之一以上即為高含量。三、存在形式三、存在形式1.1.游離堿游離堿：堿性極弱，以游離堿的形式存在。2.2.成鹽：成鹽： 有機酸有：檸檬酸、酒石酸等；特殊的酸類：烏頭酸、綠原酸等無機酸：硫酸、鹽酸等。3.3.苷類：苷類：以苷的形式存在于植物中；4.4.酯類：酯類：多種吲哚類生物堿分子中的羧基，常以甲酯形式存在。5.N-5.N-氧化物：氧化物：植物體中的氮氧化物約一百余種。 命名規(guī)則命名規(guī)則1.生物堿類型的命名生物堿類型的命名主要根據(jù)：主要根據(jù)：母核的化學(xué)結(jié)

6、構(gòu)母核的化學(xué)結(jié)構(gòu)，如吡啶、吡咯啶、喹啉、異喹，如吡啶、吡咯啶、喹啉、異喹啉、萜類等；啉、萜類等；以來源植物命名以來源植物命名，如石蒜科生物堿等。，如石蒜科生物堿等。2.生物堿單體成分的命名生物堿單體成分的命名以植物來源的屬、種的名稱命名，如： 一葉萩堿一葉萩堿也有以生理活性或藥效命名，如： 嗎啡嗎啡morphine（使睡眠), 吐根堿吐根堿emetine（嘔吐）以人名命名的，如：pelletierine（為紀(jì)念化學(xué)家Pierre Joseph Pelletier）生物堿的分類方法很多，主要包括1.按植物來源植物來源分類 如：石蒜生物堿，長春花生物堿；2.按化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)分類 如：異喹啉生物堿

7、、甾體生物堿；3.按生源結(jié)合化學(xué)分類生源結(jié)合化學(xué)分類 如：來源于鳥氨酸的吡咯生物堿。 第二節(jié)第二節(jié) 結(jié)構(gòu)與分類結(jié)構(gòu)與分類有機胺類（有機胺類（氮原子不結(jié)合在環(huán)內(nèi)的一類生物堿。氮原子不結(jié)合在環(huán)內(nèi)的一類生物堿。）CHCHOHCH3NHCH3CHCHOHCH3NHCH3麻黃堿偽麻黃堿(1R,2S)(1S,2S)止咳平喘作用止咳平喘作用MeOHMeOCOO(CH2)4NHNH2NH益母草堿益母草堿對動物子宮有興奮對動物子宮有興奮作用、降壓作用作用、降壓作用（二）雜環(huán)（二）雜環(huán)類（氮原子結(jié)合在環(huán)內(nèi)的一類生物堿。）類（氮原子結(jié)合在環(huán)內(nèi)的一類生物堿。）1、吡咯衍生物、吡咯衍生物由吡咯或四氫吡咯衍生的生物堿。N

8、HNH吡咯四氫吡咯 分為：簡單的吡咯衍生物 吡咯里西啶衍生物（又稱雙稠吡咯啶） 吲哚里西啶衍生物。簡單的吡咯衍生物簡單的吡咯衍生物NNOMeMeNNMeMeOOOCOMe紅古豆堿（無活性）（無活性）紅古豆苦杏仁酸酯（有活性）（有活性）似阿托品藥物的散瞳等作用似阿托品藥物的散瞳等作用吡咯里西啶（吡咯里西啶（pyrrolizidinepyrrolizidine）衍生物）衍生物NOONMeMeMeHOHOHOO野百合堿（有抗癌活性）有抗癌活性）吡咯里西啶吲哚里西啶（吲哚里西啶（indolizidineindolizidine）衍生物）衍生物NNOO吲哚里西啶一葉萩堿2 2、吡啶衍生物、吡啶衍生物由吡

9、啶或六氫吡啶衍生的生物堿。分為：簡單吡啶衍生物、喹諾里西啶NN吡啶喹諾里西啶NMeMeNOOMeCNMeNNHO獼猴桃堿蓖麻堿金雀花堿吡啶吡啶降壓、鎮(zhèn)靜、促進(jìn)唾液分泌作用NNONNOO苦參堿氧化苦參堿喹諾里西啶喹諾里西啶消腫利尿、抗腫瘤、抗心律失常、降血脂及免疫調(diào)節(jié)3、莨菪烷衍生物、莨菪烷衍生物CHCH2OHNCH3HOCO莨菪堿（阿托品）解痙、鎮(zhèn)痛、解磷中毒、散瞳作用4、喹啉衍生物、喹啉衍生物N12345678喹 啉NNOOOOH喜樹堿喜樹堿治白血病和直腸癌5、異喹啉衍生物、異喹啉衍生物N67123458異喹啉isoquinolineN1-苯甲基異喹啉1-benzyl-isoquinolin

10、eOONOOMeOOMeOMeMeH存在于鴉片中，具有鎮(zhèn)咳作用與可待因相似，但無成癮性，可替代可待因。那可丁那可丁又稱芐基異喹啉又稱芐基異喹啉雙苯甲基異喹啉型雙苯甲基異喹啉型NMeOMeOMeOMeHNHOMeOMeOMeMeOMeO唐松草堿唐松草堿原小檗堿型原小檗堿型N抗菌消炎存在于黃連、黃柏及三顆針等植物中。存在于黃連、黃柏及三顆針等植物中。原小檗堿型原小檗堿型鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、改善心肌供血、治療心率失常嗎啡烷型嗎啡烷型N12345678910111213141516嗎啡烷morphinane鎮(zhèn)痛如：嗎啡堿（嗎啡堿（morphine）是鴉片中的成分，具有止痛的作用。6、吲哚衍生物、吲哚衍生物 R

11、=NNRMeOHCOOMeOAcOHNHOHCO2MeR長春堿(Vinblastine, VLB), R=Ch3長春新堿(Vincristine, VCR), R=CHONNONNOMe咪唑毛果蕓香堿pilocarpine治療青光眼7 7、其他雜環(huán)、其他雜環(huán)蟲草素蟲草素抗菌、抗病毒、抗腫瘤NHNNN123456789嘌呤嘌呤NOMeOMeOCH3OHOHONCH3CH2OCH3OCH3OCCH3OOCH3COOH石斛堿dendrobine烏頭堿aconitine三、萜類生物堿三、萜類生物堿解熱鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛、消炎、麻醉、降壓二萜二萜抗癌活性NHHOHHHHHHOHHOHH貝母堿貝母堿四、甾類生物堿四

12、、甾類生物堿擴張支氣管平滑肌、興奮子宮 第三節(jié)第三節(jié) 理化性質(zhì)理化性質(zhì) 一、性狀一、性狀 1.形態(tài)多為結(jié)晶固體，少為粉末。少數(shù)常溫下為液體（多不含氧，若含氧則多成酯鍵） 2.顏色多為無色或白色，少數(shù)有色。 3.味 覺多具苦味，少數(shù)有甜味，如：甜菜堿。 4.揮發(fā)性液體生物堿多有揮發(fā)性，個別固體生物堿有揮發(fā)性，如麻黃堿。 5、旋光性多為左旋光性。 條件改變有的產(chǎn)生變旋現(xiàn)象。 如：菸堿 中性溶液左旋光性 酸性溶液右旋光性 多數(shù)左旋體呈顯著生理活性。類別極性價鍵溶解性H2OCHCl3HClNaOH非酚性非酚性Alk(無無Ar-OH叔胺、仲叔胺、仲胺胺)較弱共價脂溶性+季銨堿季銨堿強離子水溶性+氮氧化物

13、氮氧化物半極性配位中等水溶+兩性兩性Alk Ar-OH較弱共價脂溶性+（可成內(nèi)鹽）（可成內(nèi)鹽）-COOH強離子水溶性+(1)游離堿二、溶解度二、溶解度(2)成鹽生物堿 多易溶于水，不溶或難溶有機溶劑。多易溶于水，不溶或難溶有機溶劑。 含氧酸鹽的水溶性往往較大。 與大分子有機酸所形成的鹽水溶性差 與小分子有機酸或無機酸成鹽水溶性較好。三、堿性三、堿性 以以 pKa 計計,堿性大則堿性大則 pKa大大,堿性小則堿性小則 pKa 小小 。pKa: 11極弱堿 弱 堿 中強堿 強堿 N:N:H+ H+生物堿生物堿鹽:N-影響堿性強弱的因素（1）N的雜化方式：因p電子成分越多，越易失去電子，堿性越強。(

14、2)誘導(dǎo)效應(yīng)（通過碳鏈傳遞）(a)(a)供電性基團取代，堿性增強；供電性基團取代，堿性增強； 如：二甲胺(Pka10.70)甲胺(Pka10.64) 氨 (Pka9.75)PKa2=7.88PKa1=1.76N2MeN1MeMeHNCOO毒扁豆堿毒扁豆堿毒扁豆堿毒扁豆堿酰胺型酰胺型 與酸成鹽很不穩(wěn)定，在酸性條件下，就能表現(xiàn)出游離堿的溶解性，能溶于三氯甲烷Ar-NH2N+OHN HNH2NONH季季銨銨仲仲胺胺伯伯胺胺叔叔胺胺芳芳胺胺酰酰胺胺-供電-堿性共軛、誘導(dǎo)吸電-堿性 第四節(jié)第四節(jié) 檢識檢識（一）化學(xué)檢識（一）化學(xué)檢識（沉淀反應(yīng)沉淀反應(yīng)): 生物堿鹽與生物堿沉淀試劑生成難溶于水的復(fù)鹽或生物

15、堿鹽與生物堿沉淀試劑生成難溶于水的復(fù)鹽或分子復(fù)合物。分子復(fù)合物。 沉淀試劑：沉淀試劑：(1)(1)碘化物復(fù)鹽類碘化物復(fù)鹽類碘化鉍鉀碘化鉍鉀 KBiI4 橘紅色至黃色沉淀橘紅色至黃色沉淀碘碘-碘化鉀碘化鉀 KI-I2 紅紅棕色沉淀棕色沉淀碘化汞鉀碘化汞鉀 K2HgI4 類白色沉淀類白色沉淀 若加過量試劑，沉淀又被溶解若加過量試劑，沉淀又被溶解。(2)(2)大分子酸類：大分子酸類：酸類硅鎢酸硅鎢酸 SiO212WO3 乳白色乳白色酚酸類苦味酸苦味酸 2,4,6-三硝基苯酚 黃色黃色(3)(3)金屬鹽類金屬鹽類雷氏銨鹽雷氏銨鹽(Ammoniumreineckate) 硫氰酸鉻銨試劑 生成難溶性復(fù)鹽

16、紫紅色紫紅色2.反應(yīng)原理：反應(yīng)原理：生成復(fù)鹽和絡(luò)鹽生成復(fù)鹽和絡(luò)鹽 3.3.沉淀反應(yīng)條件沉淀反應(yīng)條件（1）通常在酸性水溶液酸性水溶液中生物堿成鹽狀態(tài)下進(jìn)行；（若在堿性條件下則試劑本身將產(chǎn)生沉淀）（2）在稀醇或脂溶性溶液中時，含水量50%；（當(dāng)醇含量50%時可使沉淀溶解）（3）沉淀試劑不易加入多量。（如：過量的碘化汞鉀可使產(chǎn)生的沉淀溶解）4.4.結(jié)果的判斷結(jié)果的判斷（1 1）鑒別時每種）鑒別時每種AlkAlk需采用三種以上沉淀試劑；需采用三種以上沉淀試劑； （2 2）直接對中藥酸提液進(jìn)行沉淀反應(yīng)，）直接對中藥酸提液進(jìn)行沉淀反應(yīng)，則 陽性結(jié)果不能判定生物堿的存在 陰性結(jié)果可判斷無生物堿存在氨基酸、蛋

17、白質(zhì)、多糖、鞣質(zhì)等 + 沉淀試劑沉淀處理方法：處理方法：將含生物堿的酸水液堿化，再用三氯甲烷萃取，分取將含生物堿的酸水液堿化，再用三氯甲烷萃取，分取三氯甲烷層，再用酸水萃取，所得酸水層部分可作為三氯甲烷層，再用酸水萃取，所得酸水層部分可作為沉淀反應(yīng)的溶液沉淀反應(yīng)的溶液（3 3）仲胺類一般不易與生物堿沉淀試劑反應(yīng)，如麻）仲胺類一般不易與生物堿沉淀試劑反應(yīng)，如麻黃堿黃堿注意：在結(jié)果判斷時要慎重注意：在結(jié)果判斷時要慎重（二）色譜檢識（二）色譜檢識 （一）薄層色譜：適用于脂溶性生物堿 硅膠薄層色譜 吸附TLC 氧化鋁薄層色譜使用硅膠薄層色譜的注意事項：使用硅膠薄層色譜的注意事項：由于硅膠顯弱酸性，強堿

18、性的生物堿在硅膠板上能成鹽，使Rf值很小或拖尾因此，使用硅膠作吸附劑，需要在堿性環(huán)境中進(jìn)行，以克服其酸性。方法：方法：濕法制板時，以濕法制板時，以0.1-0.50.1-0.5的氫氧化鈉代替水，的氫氧化鈉代替水，使其成堿性；使其成堿性；展開劑中加入一定量的二乙胺或氨水；展開劑中加入一定量的二乙胺或氨水；展開槽中放入一小杯氨水，產(chǎn)生氨氣使色譜空間顯展開槽中放入一小杯氨水，產(chǎn)生氨氣使色譜空間顯堿性。堿性。 薄層色譜的顯色： （1）直接在可見光或紫外燈下觀察斑點，該法適用于有顏色或有熒光的生物堿 （2）大多數(shù)用改良碘化鉍鉀試劑，顯橘紅色。少數(shù)生物堿不顯色可用的碘鉑酸、三氯化銻、硫酸鈰硫酸（或磷酸）等試

19、劑。 （二）紙色譜（二）紙色譜 （1）游離生物堿：甲酰胺為固定相，固定相飽和的有機溶劑為展開劑。 （2）生物堿鹽：濾紙中的水為固定相，系統(tǒng)正丁醇-冰醋酸-水為展開劑。 第五節(jié)第五節(jié) 提取和分離提取和分離 最常用的方法：最常用的方法：溶劑提取法溶劑提取法 常選用的溶劑：常選用的溶劑：酸水、乙醇、親脂性有機酸水、乙醇、親脂性有機溶劑溶劑（1）酸水提?。┧崴崛≡恚核崛軌A沉原理：酸溶堿沉常用的酸水：常用的酸水：0.5%-1%0.5%-1%的鹽酸、硫酸的鹽酸、硫酸操作方法：滲漉法或浸漬法操作方法：滲漉法或浸漬法提取成分：生物堿鹽和大量水溶性雜質(zhì)提取成分：生物堿鹽和大量水溶性雜質(zhì)怎樣使生物堿鹽和水溶性

20、雜質(zhì)分開怎樣使生物堿鹽和水溶性雜質(zhì)分開a a、離子交換法：、離子交換法： 使用強酸型陽離子交換樹脂柱（水溶性雜質(zhì)因沒使用強酸型陽離子交換樹脂柱（水溶性雜質(zhì)因沒被交換，所以先流出）被交換，所以先流出） 交換后的樹脂用氨水堿化，生物堿游離出來，再交換后的樹脂用氨水堿化，生物堿游離出來，再用有機溶劑進(jìn)行回流提取。用有機溶劑進(jìn)行回流提取。離子交換過程如下：離子交換過程如下：R R- -H H BBHHClCl R RBBHHHClHClR RBHBHNHNH4 4OH ROH RNHNH4 4B BH H2 2O O 適用于一般生物堿酸水提取液的處理，尤其是水適用于一般生物堿酸水提取液的處理，尤其是水

21、溶性較大的生物堿，如苦參堿、麻黃堿。溶性較大的生物堿，如苦參堿、麻黃堿。Rb b、萃取法：、萃取法： 氨水、石灰水堿化酸提取液，親脂性有機溶劑氨水、石灰水堿化酸提取液，親脂性有機溶劑進(jìn)行萃取進(jìn)行萃取 常用的萃取劑：三氯甲烷、乙醚常用的萃取劑：三氯甲烷、乙醚 此法適用于脂溶性生物堿與水溶性雜質(zhì)的分離此法適用于脂溶性生物堿與水溶性雜質(zhì)的分離c c、沉淀法、沉淀法 堿化酸水提取液，游離生物堿水溶性降低而沉堿化酸水提取液，游離生物堿水溶性降低而沉淀析出淀析出 若是水溶性生物堿，如季銨生物堿，需加雷氏若是水溶性生物堿，如季銨生物堿，需加雷氏銨鹽（硫銨鹽（硫氰酸鉻銨）氰酸鉻銨）對對季銨生物堿進(jìn)行季銨生物堿

22、進(jìn)行沉淀。沉淀。 此法適用于季銨型生物堿與其他生物堿的此法適用于季銨型生物堿與其他生物堿的 分離。分離。（2）乙醇乙醇提取提取法法原理：生物堿與生物堿鹽都溶于乙醇的性質(zhì)原理：生物堿與生物堿鹽都溶于乙醇的性質(zhì)所用乙醇：所用乙醇：60%60%95%95%乙醇乙醇操作方法：滲漉法或回流法操作方法：滲漉法或回流法提取成分：生物堿、生物堿鹽、少量水溶性雜質(zhì)、提取成分：生物堿、生物堿鹽、少量水溶性雜質(zhì)、較多脂溶性雜質(zhì)較多脂溶性雜質(zhì)除去脂溶性雜質(zhì)的方法：酸水溶解生物堿，與脂除去脂溶性雜質(zhì)的方法：酸水溶解生物堿，與脂 溶性雜質(zhì)分離。溶性雜質(zhì)分離。（3 3）親脂性有機溶劑提取法）親脂性有機溶劑提取法原理：游離生

23、物堿易溶于親脂性有機溶劑原理：游離生物堿易溶于親脂性有機溶劑常用的溶劑：三氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯常用的溶劑：三氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯操作方法：回流法或連續(xù)回流法操作方法：回流法或連續(xù)回流法提取成分：游離生物堿和脂溶性雜質(zhì)提取成分：游離生物堿和脂溶性雜質(zhì)除去脂溶性雜質(zhì)的方法：酸水溶解生物堿，與脂除去脂溶性雜質(zhì)的方法：酸水溶解生物堿，與脂 溶性雜質(zhì)分離。溶性雜質(zhì)分離。 為獲得藥材中游離生物堿，在提取前， 藥材應(yīng)先用少量堿水 （氨水和石灰水）潤濕。二、分離二、分離 （一）生物堿的初步分離（一）生物堿的初步分離 將總生物堿初步分成：強堿性生物堿、中將總生物堿初步分成：強堿性生物堿、中強堿性生物堿、弱堿

24、性生物堿強堿性生物堿、弱堿性生物堿（二）生物堿單體的分離（二）生物堿單體的分離1 1、利用生物堿堿性的差異進(jìn)行分離（、利用生物堿堿性的差異進(jìn)行分離（pHpH梯度萃取法）梯度萃取法） 用不同酸性的緩沖溶液，用不同酸性的緩沖溶液，pHpH由高到低依次萃取，堿由高到低依次萃取，堿性較強的生物堿先成鹽而溶于酸水溶液中性較強的生物堿先成鹽而溶于酸水溶液中將總生物堿溶于酸水溶液中，逐漸加堿使將總生物堿溶于酸水溶液中，逐漸加堿使pHpH由低到由低到高增加，堿性較弱的生物堿先游離而轉(zhuǎn)溶于有機層中。高增加，堿性較弱的生物堿先游離而轉(zhuǎn)溶于有機層中。2 2、利用游離生物堿在有機溶劑中的溶解性差異、利用游離生物堿在有機溶劑中的溶解性差異進(jìn)行分離進(jìn)行分離如如氧化苦參堿和苦參堿氧化苦參堿和苦參堿的分離：氧化苦參堿極性大，的分離：氧化苦參堿極性大，親水性強，難溶于親水性強，難溶于乙醚乙醚的性質(zhì)與苦參堿分離的性質(zhì)與苦參堿分離粉防己堿和防己諾林堿粉防己堿和防己諾林堿的分離，利用防己諾林堿極性的分離，利用防己諾林堿極性大，難溶于大，難溶于冷苯冷苯的性質(zhì)與粉防己