醫(yī)學免疫學B淋巴細胞介導的特異性免疫應答PPT學習教案

1、會計學1醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學B淋巴細胞介導的特異性免疫淋巴細胞介導的特異性免疫應答應答第一節(jié)第一節(jié) B B細胞對細胞對TDTD抗原的免疫應答抗原的免疫應答第1頁/共50頁BCR功能： B B細胞作為抗體產(chǎn)生細胞細胞作為抗體產(chǎn)生細胞，其，其BCRBCR特異特異性結(jié)合抗原，為性結(jié)合抗原，為B B細胞活化的第一信號細胞活化的第一信號；B B細胞作為細胞作為APCAPC，其，其BCRBCR特異性結(jié)合抗特異性結(jié)合抗原，原，B B細胞將加工處理的細胞將加工處理的pMHCpMHC提呈給提呈給ThTh細胞細胞使其活化，使其活化，表達表達CD40LCD40L，與，與B B細細胞的胞的CD40CD40結(jié)合，提供結(jié)

2、合，提供B B細胞的活化第二細胞的活化第二信號信號( (協(xié)同刺激信號協(xié)同刺激信號) )第2頁/共50頁第3頁/共50頁BCRBCR對抗原的識別特點：對抗原的識別特點：（1 1）不僅能識別蛋白抗原，還能識別多肽、核）不僅能識別蛋白抗原，還能識別多肽、核酸、多糖類、脂類和小分子化合物；酸、多糖類、脂類和小分子化合物；（2 2）可特異性識別完整抗原的天然構(gòu)象，或識）可特異性識別完整抗原的天然構(gòu)象，或識別抗原降解所暴露的表位的空間構(gòu)象；別抗原降解所暴露的表位的空間構(gòu)象；（3 3）識別的抗原）識別的抗原無需經(jīng)無需經(jīng)APCAPC的加工和處理的加工和處理，也，也無無MHCMHC限制性限制性。第4頁/共50頁

3、二、二、B B細胞活化需要的信號細胞活化需要的信號 B細胞活化需雙信號* * BCRBCR直接識別抗原直接識別抗原，由，由IgIg和和IgIg傳遞特異傳遞特異性識別信號性識別信號( (活化信號活化信號1) 1) * * 多種粘附分子對作為多種粘附分子對作為活化信號活化信號2 2（CD40-CD40-CD40LCD40L） * * CD19/CD21/CD81 CD19/CD21/CD81輔助受體使輔助受體使B B細胞對抗原細胞對抗原刺激的敏感性提高刺激的敏感性提高第5頁/共50頁（一）（一）B B細胞活化的第一信號細胞活化的第一信號1、第一活化信號由Ig/Ig傳入胞內(nèi) 1 1受體交聯(lián)受體交聯(lián)膜

4、表面膜表面BCRBCR位置及構(gòu)象改變位置及構(gòu)象改變 * * Blk、Fyn或Lyn等酪氨酸激酶活化 * * ITAM ITAM中的中的酪氨酸磷酸化 * * 募集活化Syk（類似ZAP-70）第6頁/共50頁 BCR 復合物復合物第7頁/共50頁2 2、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑（同、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑（同TCRTCR） * * 磷酯酶C-(PLC-)途徑 * * 絲裂原激活的蛋白激酶(MAP激酶)途徑3 3、激活轉(zhuǎn)錄因子、激活轉(zhuǎn)錄因子(NF-B、AP-1和和NFAT等等)的表達的表達參與并調(diào)控參與并調(diào)控B B細胞激活、增殖相關(guān)基因的表達細胞激活、增殖相關(guān)基因的表達第8頁/共50頁第9頁/共50頁2 2、B

5、 B細胞活化共受體的作用細胞活化共受體的作用vCD19/CD21/CD81CD19/CD21/CD81 以非共價鍵組成以非共價鍵組成B B細胞活化輔助受體細胞活化輔助受體v作用作用： 增強信號增強信號1 1的轉(zhuǎn)導；增強的轉(zhuǎn)導；增強B B細胞對細胞對AgAg 刺激的敏感性刺激的敏感性10010010001000倍倍第10頁/共50頁CD19/CD21/CD81復合物復合物第11頁/共50頁（二）（二）B B細胞活化的第二信號細胞活化的第二信號多種黏附分子對其中最重要的是CD40/CD40L注：靜息T細胞不表達CD40L，活化T細胞迅速表達CD40L（三）細胞因子的作用（三）細胞因子的作用IL-4

6、，IL-5,IL-21第12頁/共50頁（四）（四）T T、B B細胞相互作用細胞相互作用一方面一方面： B B細胞作為細胞作為APCAPC活化活化T T細胞；細胞；另一方面另一方面： 活化活化T T細胞可提供細胞可提供B B細胞活化必需的第二信號細胞活化必需的第二信號，并分泌多種，并分泌多種CKsCKs（IL-4IL-4，IL-5,IL-21IL-5,IL-21等）協(xié)助等）協(xié)助B B細胞進一步活化、增殖、分化。細胞進一步活化、增殖、分化。第13頁/共50頁第14頁/共50頁三、三、B B細胞的增殖和終末分化細胞的增殖和終末分化（一）（一）Th對對B細胞的輔助方式：細胞的輔助方式：第15頁/共

7、50頁Th細胞為細胞為B細胞的活化提供第二活化信號細胞的活化提供第二活化信號三、三、B B細胞的增殖和終末分化細胞的增殖和終末分化活化活化Th-CD40LTh-CD40LCD40-B（一）（一）B細胞分化的抗原依賴期細胞分化的抗原依賴期uB細胞的分化可分為抗原依賴期和抗原非依賴期第16頁/共50頁Th與與B細胞直接接觸、細胞直接接觸、 Th2和和Tfh釋放釋放細胞因子，促進細胞因子，促進B細胞增殖、分化細胞增殖、分化Th1Th1分泌分泌IL-2IL-2、IFN-IFN-；Th2Th2分泌分泌IL-4IL-4、5 5、6 6，；分泌的；分泌的IL-21IL-21促進促進B B細胞增殖細胞增殖、分

8、化。（、分化。（主要為分泌的主要為分泌的CKsCKs輔助輔助B B細胞細胞活化活化）第17頁/共50頁第18頁/共50頁Th輔助輔助B細胞的部位：細胞的部位：外周淋巴器官的T細胞區(qū)、生發(fā)中心生發(fā)中心（二）二）B B細胞增殖形成生化中心：細胞增殖形成生化中心：第19頁/共50頁抗原構(gòu)象決定基 APC表面的肽/MHC-II T細胞與B細胞直接接觸并輔助B細胞激活第20頁/共50頁TfhFDC第21頁/共50頁第22頁/共50頁第23頁/共50頁第24頁/共50頁2、體細胞高頻突變、體細胞高頻突變 (somatic hypermutation ): 次級淋巴器官生發(fā)中心的母細胞次級淋巴器官生發(fā)中心的

9、母細胞在每次分在每次分裂中，其裂中，其IgV區(qū)基因中大約區(qū)基因中大約每每10001000bpbp中就有一中就有一對發(fā)生突變對發(fā)生突變，突變頻率遠高于其它已知體細胞，突變頻率遠高于其它已知體細胞（約為（約為10-10bp）。）。體細胞高頻突變體細胞高頻突變只發(fā)生在抗只發(fā)生在抗原刺激后原刺激后，且，且只發(fā)生在成熟只發(fā)生在成熟B細胞重排過的細胞重排過的V基因上基因上，它是造成，它是造成BCRBCR或抗體多樣性的機制之或抗體多樣性的機制之一一。這種突變多為點突變且并非完全隨機。這種突變多為點突變且并非完全隨機。第25頁/共50頁即：只有那些表達高親和力抗原受體的即：只有那些表達高親和力抗原受體的B B

10、細胞，才能有效地結(jié)合抗原，并在抗細胞，才能有效地結(jié)合抗原，并在抗原特異的原特異的ThTh輔助下增殖，產(chǎn)生高親和力輔助下增殖，產(chǎn)生高親和力的抗體。的抗體。3、Ig親和力成熟（親和力成熟（affinity maturation）第26頁/共50頁B 細胞在細胞在IgV 基因重排完成后，其子代基因重排完成后，其子代B細胞細胞均均表達同一個表達同一個 IgV基因基因；但；但IgC基因的表達基因的表達，在子代在子代B細胞受抗原刺激增殖、成熟的過程中細胞受抗原刺激增殖、成熟的過程中是可變的是可變的?？勺儏^(qū)相同，而。可變區(qū)相同，而Ig類別發(fā)生變化類別發(fā)生變化的過程就稱為的過程就稱為Ig類別轉(zhuǎn)換類別轉(zhuǎn)換.第2

11、7頁/共50頁第28頁/共50頁第29頁/共50頁v很多情況下很多情況下B細胞在增殖的同時也發(fā)生分化；細胞在增殖的同時也發(fā)生分化；v活化活化B細胞細胞：體積增大，：體積增大，mIgD消失消失（靜息（靜息B B細細胞同時表達胞同時表達mIgMmIgM和和mIgDmIgD）；表達表達IL-2、4、5等等新的細胞因子受體。新的細胞因子受體。v增殖中的增殖中的B細胞細胞又表達又表達IL-6、IL-10和和IFN-等等細胞因子受體。細胞因子受體。第30頁/共50頁（四）（四）B B細胞的終末分化細胞的終末分化第31頁/共50頁TD抗原抗原APC攝取、處理、提呈抗原攝取、處理、提呈抗原BCR識別抗原識別抗

12、原B細胞表位細胞表位 B/Th間間協(xié)同刺激分子作用協(xié)同刺激分子作用 Th細胞活化細胞活化分泌分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-21B細胞活化、增殖、分化記憶記憶B cell漿細胞IgM、IgG類抗體活化信號活化信號1活化信號活化信號2B細胞對細胞對TD抗原的初次應答抗原的初次應答第32頁/共50頁TD抗原記憶B cellB cell充當APCTCR-抗原肽：MHC-IIB7/CD28細胞因子活化信號1活化信號2活化信號1活化信號2Th2細胞活化細胞活化CD40L/CD40BCR-抗原肽復合物細胞因子記憶B cell漿細胞IgG、A、E類抗體記憶B細胞活化、增殖、分化Tfh細胞活

13、化細胞活化第33頁/共50頁B1第34頁/共50頁第35頁/共50頁( (二）二）B B細胞對細胞對TI-2 AgTI-2 Ag的應答的應答uTI-2AgTI-2Ag多為細菌胞壁與莢膜多糖，有高度重復表位。多為細菌胞壁與莢膜多糖，有高度重復表位。u適宜的適宜的mIgmIg廣泛交聯(lián)激活成熟廣泛交聯(lián)激活成熟B B細胞，且主要是細胞，且主要是B1細胞uT T細胞分泌細胞因子有增強細胞分泌細胞因子有增強B1B1細胞免疫應答作用細胞免疫應答作用u有有IgIg類別轉(zhuǎn)換，可產(chǎn)生類別轉(zhuǎn)換，可產(chǎn)生IgMIgM、IgGIgG抗體抗體. .第36頁/共50頁第37頁/共50頁一、初次應答：一、初次應答：初次用適量初

14、次用適量Ag免疫動物，需經(jīng)一定潛免疫動物，需經(jīng)一定潛伏期才會在血中出現(xiàn)伏期才會在血中出現(xiàn)Ab，其含量低，其含量低，持續(xù)時間短，很快下降，該現(xiàn)象稱初次持續(xù)時間短，很快下降，該現(xiàn)象稱初次應答。應答。第38頁/共50頁潛伏期潛伏期：抗原刺激后、血清中能測到特異性：抗原刺激后、血清中能測到特異性抗體之前的一段時間。抗體之前的一段時間。對數(shù)期對數(shù)期：抗體量呈指數(shù)增長。：抗體量呈指數(shù)增長。平臺期平臺期：血清中抗體濃度既不增高，也不減：血清中抗體濃度既不增高，也不減少。少。下降期下降期：抗體合成速率小于降解速率，血清：抗體合成速率小于降解速率，血清中抗體濃度慢慢下降。中抗體濃度慢慢下降。第39頁/共50頁抗

15、體產(chǎn)生的四個階段潛伏期潛伏期對數(shù)生長期對數(shù)生長期平臺期平臺期下降期下降期第40頁/共50頁若在若在Ab下降期再次以相同下降期再次以相同Ag免疫時，免疫時，抗體出現(xiàn)的潛伏期較初次應答明顯縮抗體出現(xiàn)的潛伏期較初次應答明顯縮短，抗體含量上升，維持時間長，該短，抗體含量上升，維持時間長，該現(xiàn)象稱再次應答?，F(xiàn)象稱再次應答。第41頁/共50頁再次應答與初次應答的不同之處再次應答與初次應答的不同之處( (p117)p117)：v潛伏期短潛伏期短：大約為初次應答的一半；：大約為初次應答的一半；v抗體濃度增加快抗體濃度增加快；到達平臺期快，平臺高到達平臺期快，平臺高、時間長、時間長；v抗體維持時間長，下降期持久

16、抗體維持時間長，下降期持久（抗體可持（抗體可持續(xù)存在數(shù)月或數(shù)年）；續(xù)存在數(shù)月或數(shù)年）；v誘發(fā)二次應答所需抗原量較少誘發(fā)二次應答所需抗原量較少；v產(chǎn)生的抗體主要為產(chǎn)生的抗體主要為IgG;抗體的親和力高，抗體的親和力高，且較均一（初次應答主要為低親和力且較均一（初次應答主要為低親和力IgM)。第42頁/共50頁第43頁/共50頁第44頁/共50頁第45頁/共50頁第46頁/共50頁再次應答發(fā)生的條件再次應答發(fā)生的條件TD-AgBm的存在的存在臨床應用臨床應用：* 死疫苗、類毒素等死疫苗、類毒素等 多次接種 * 制備免疫血清（多次免疫）制備免疫血清（多次免疫）第47頁/共50頁第48頁/共50頁1