西洛他唑在pad的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀_吳慶華

1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式單擊此處編輯母版文本樣式第二級(jí)第三級(jí)第四級(jí)第五級(jí)*單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式單擊此處編輯母版文本樣式第二級(jí)第三級(jí)第四級(jí)第五級(jí)單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式單擊此處編輯母版文本樣式第二級(jí)第三級(jí)第四級(jí)第五級(jí)*西洛他唑在PAD的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院血管外科吳慶華心腦血管病是目前我國發(fā)病率, 致殘率和死亡率最高的疾病每年我國約有300萬人死于心腦血管疾病， 占全部死亡原因的40%左右近5年來心腦血管疾病死亡率仍呈明顯 上升趨勢(shì)第三次居民死亡主要原因，中華人民共和國衛(wèi)生部心血管病的高發(fā)病率高血壓、血脂異常、糖尿病、吸煙等是 心血管病的主要危險(xiǎn)因素-要干預(yù)、要治療防治心

2、腦血管病應(yīng)以控制危險(xiǎn)因素為切入點(diǎn)， 藥物治療具有關(guān)鍵性作用第三次居民死亡主要原因，中華人民共和國衛(wèi)生部高度重視藥物在血管病治療中的作用藥物治療可延遲病情的進(jìn)展，可以 使約20的患者免于手術(shù)治療對(duì)接受血管重建手術(shù)的患者，應(yīng)用 抗血小板藥可減少血管重建的失敗對(duì)于不能手術(shù)者藥物更重要。Graeme J,et al. Medical Treatment of Peripheral Arterial Disease. JAMA.2006;295(5):547-553藥物的重要性抗血小板、他汀類、 ACEI類藥分別可以降低26%、 26%和 25的心血管事件（心梗、卒中、血管源性死亡）血糖控制越好，糖尿病

3、的小血管并發(fā)癥發(fā)生 越少，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚進(jìn)展減慢他汀類藥物使LDL-C每降低1.0 mmol/L，主要血管事件的5年發(fā)生率約降低1/5Daniel G Hackam ，et al. Vascular protection in peripheral artery disease: systematic review and modelling studyHeart. Heart. 2009 Jul;95(13):1098-102. 藥物的重要性西洛他唑在PAD的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀TASC IIInter-Societal Consensus for the Management of PADTA

4、SC II - Inter-Societal Consensus Work Group Document on PAD January 200716 Societies Europe; North America; Asia; Australia; AfricaTASC I - Trans-Atlanatic Societal Consensus Document on PAD January 200014 Societies Europe and North AmericaTASC:下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥的診斷、治療指南Journal of vascular surgery, Jan. 2007

5、推薦事項(xiàng) 15證據(jù)表明西洛他唑可同時(shí)改善踏車運(yùn)動(dòng)和生活質(zhì)量，其3-6個(gè)月療程可作為緩解跛行癥狀的一線藥物治療方法 A.2006年ACC/AHA治療PAD指南跛行 （類）西洛他唑?qū)o心力衰竭的下肢PAD患者和間歇性跛行患者癥狀改善和增加步行距離有效（證據(jù)水平：A級(jí)） 無心力衰竭的凡影響生活方式的跛行患者均可考慮采用西洛他唑治療（證據(jù)水平：A級(jí)）血栓形成的三角理論德國內(nèi)科醫(yī)生，“細(xì)胞病理學(xué)之父” Rudolf Ludwig Karl 于1856年提出了Virchow三角理論。血流狀態(tài)、血液成分、血管壁的異常是血栓形成的三個(gè)原因Rudolf Ludwig Karl Virchow管壁損傷 內(nèi)皮損傷血

6、液紊流高切應(yīng)力血栓形成的Virchows 三角理論血液高凝狀態(tài) 血小板培達(dá)西洛他唑預(yù)防血栓形成的三重作用氯吡格雷和阿司匹林抗血小板保護(hù)內(nèi)皮抗血小板擴(kuò)張動(dòng)脈050100西洛他唑阿司匹林ADP(2M)血小板聚集抑制率(%)1101001000050100膠 原(2g/ml)藥 物 濃 度(M) 血小板聚集抑制率(%)1101001000血小板聚集抑制 率(%)血小板聚集抑制率(%)藥 物 濃 度(M)腎 上 腺 素 (1g/ml)1101001000花 生 四 烯 酸(200g/ml)1101001000西洛他唑?qū)Ω鞣N誘導(dǎo)劑引起的人血小板聚集都有抑制作用西洛他唑的抗血小板作用優(yōu)于阿司匹林Kimur

7、a Y.,Arzeim-Forsch, Drug Res., 35(II),1144,1985PU10585B03藥 物 濃 度(M) 藥 物 濃 度(M) n=4100500西洛他唑阿司匹林西洛他唑阿司匹林西洛他唑阿司匹林Kim JS et al. J Clin Neurosci. 2004 Aug;11(6):600-212名 健康者 Aspirin (7 days) 300 mg QDCilostazol100 mg BIDClopidogrel (7days) 75 mg QDWashout(3 weeks)Washout(3 weeks)西洛他唑的抗血小板作用 與阿司匹林、氯吡格雷的

8、比較阿司匹林對(duì)ADP的抑制作用最弱，氯吡格雷對(duì)膠原的抑制作用最弱對(duì)腎上腺素、花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制作用，三者沒有顯著性差異西洛他唑有保護(hù)內(nèi)皮的作用eNOS細(xì)胞因子 MCP-1 PDGF TNF-血小板微循環(huán)單核細(xì)胞西洛他唑抗血栓形成平滑肌細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞xxx黏附,滲透脫噬作用NO遷移x黏附分子(VCAM)抗炎保護(hù)內(nèi)皮ABCDE培達(dá)對(duì)球囊術(shù)損傷頸動(dòng)脈內(nèi)膜結(jié)構(gòu)后的影響（大鼠）A. 對(duì)照組B. 球囊損傷組 C. 培達(dá) 10mg/kg D. 培達(dá) 30mg/kg E. 培達(dá) 100mg/kgLee IK et al. Hypertension. 2005 Apr;45(4):552-62502

9、00150100500內(nèi)膜面積 (m2)球囊損傷- + + + +- - 10 30 100*#培達(dá)(mg/kg)*p0.01 與對(duì)照組比比較 #p和 #p0.01 與球囊損傷組比較 et al.：Arzneim.-Forsch./Drug Res. 35（II），1149，1985 100股動(dòng)脈椎動(dòng)脈頸總動(dòng)脈腸系膜上動(dòng)脈頸內(nèi)動(dòng)脈腎動(dòng)脈西洛他唑給藥量(g)103031100500犬各種動(dòng)脈血流量增加率（）（n=5） MeanS.E.培達(dá)能擴(kuò)張下肢動(dòng)脈，改善缺血癥狀西洛他唑的擴(kuò)張動(dòng)脈作用Fontaine 分 期Level Level Level Level 鍛煉藥物治療處理高危因素血管內(nèi)治療 藥

10、物治療外科治療血管內(nèi)治療藥物治療下肢PAD的藥物治療抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展抗血栓形成抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展降低心腦血管事件抗血小板作用功能改善降低血運(yùn)重建及截肢的發(fā)生改善癥狀提高生活質(zhì)量改善運(yùn)動(dòng)能力阿司匹林氯比格雷西洛他唑改善PAD癥狀的抗血小板藥物保 肢緩解缺血癥狀藥物研究者樣本數(shù)劑量療程（月）增加MWD*(%)P 值結(jié)果評(píng)估己酮可可堿 Porter et al.1281.2 g/day orally6120.19NDLindgarde et al.1501.2 g/day orally6210.09NDDawson et al.6981.2 g/day orally600.82陰性Hood e

11、t al.511多種劑量多種30 0.05ND西洛他唑Dawson et al.81200 mg/day orally373 0.01陽性Money et al.239200 mg/day orally432 0.001陽性Beebe et al.516200 mg/day orally682 0.001陽性Dawson et al.698200 mg/day orally633 0.001陽性萘呋胺 Moody et al.188600 mg/day orally6110.27NDTrubestein et al.104500 mg/day orally316NSNDAdhoute et a

12、l.94633 mg/day orally632 0.001陽性PropionyllevocarnitineBrevetti et al.24513 g/day orally6270.049NDBrevetti et al.1142 g/day orally1241 0.01陽性前列腺素 Belch et al.80前列腺素 E1, multi-dose 注射270 0.01陽性Diehm et al.213前列腺素 E1, 60 g/day 注射241 0.05NDLievre et al.83貝前列素, 120 g/day orally350NSNDLievre et al.424貝前列素

13、, 120 g/day orally6250.004陽性噻氯匹定Balsano et al.121500 mg/day orally2133 0.01ND改善間歇性跛行藥物實(shí)驗(yàn)薈萃分析.: N Engl J Med, ,2001. 344(21): 1608只有西洛他唑全表現(xiàn)出陽性結(jié)果Elan, M.B. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998;18:1942-1947對(duì)象: 189名間歇性跛行患者 (ABI ); 劑量:培達(dá) 100 mg bid最大步行距離 (米)4003002001000p=NS培達(dá)（n=95）安慰劑（n=94）治療前 12

14、周治療前 12 周1.00.20.0p=NSABI0.40.60.8培達(dá)（n=95）安慰劑（n=94）治療前 12 周治療前 12 周培達(dá)對(duì)間歇性跛行患者的最大步行距離和ABI的影響Dawson, et al. Circulation. 1998;98(17):1-12.% Change from Baseline MWD (mean)0102030405004812162024Weeks of Treatment培達(dá) 100 mg BID (n=205)* : P 0.05 at all time points*+113 m (+371 ft )+66% increase己酮可可堿 400

15、mg TID (n=212)安慰劑 (n=226)改善最大步行距離與己酮可可堿和安慰劑最大步行距離的比較 Ohashi, S. et. al.: Arzneim. Forsch./Drug Res. 35 (II). 1203, 1985對(duì)象：外周動(dòng)脈閉塞性疾病6例(5 TAO, 1 ASO)劑量：西洛他唑 200mg/day ，6周下肢 (10 肢, n=6)腳 (10 只, n=6)29303132BeforeAfter*: p0.1: p 5 yrs)119 (39.2)401 (40.2)520 (40.0)361 (37.1)113 (31.8)糖尿病 89 (29.4)248 (2

16、4.8)337 (25.9)244 (25.1) 77 (21.7)Thompson, P.D. et al. Am J Cardiol, 2002;90:1314-1319Mean876543211212121624242424Weeks100806040200-20Change from Baseline (%)*PlaceboCilostazol 50 mg bidCilostazol 100 mg bidPentoxifyllineThompson PD et al. Am J Cardiol. 2002;90:1314-1319*p , Cilostazol 50 or 100 mg

17、 bid vs placebo與基線水平相比，治療結(jié)束時(shí)無痛步行距離（ICD）的改變與基線水平相比，治療結(jié)束時(shí)最大步行距離（MWD）的改變Mean876543211212121624242424Weeks100806040200-20Change from Baseline (%)*p , Pletaal, 50 or 100 mg twice daily (bid),versus placebo.(Analysis of covariance)PlaceboPletaal 50 mg bidPletaal 100 mg bidPentoxifyllineThompson, P.D. et a

18、l. Am J Cardiol, 2002;90:1314-1319*p = , compared with pentoxifylline or placebo (Analysis of covariance, Willcoxson rank-sum test)HDL = High-Density Lipoprotein; LDL = Low-Density Lipoprotein; CLZ = Cilostazol; PEN = Pentoxifylline;bid = 2 twice a day; tid = 3 times a day Plasma lipid profile throu

19、gh week 24Data Point(mean)CLZ,50 mg bidCLZ,100 mg bidPlaceboPEN,400 mg tidTriglyceridesBaseline (mg/dL)237217229216n234736769221 (mg/dL)-54-52*-22-21 (%)-13-16*0.6 -0.9HDL cholesterolBaseline (mg/dL) 48 44 44 41n234726769221 (mg/dL) 3 5* 1 2 (%) 613* 4 8LDL cholesterolBaseline (mg/dL)136138140143n21

20、5673696206 (mg/dL) -5-0.30.8 3 (%)-0.1 222 4Thompson PD et al. Am J Cardiol. 2002;90:1314-1319*p 0.0001 compared with placebop 0.05 compared with placebop = 0.0001 compared with placeboCLZ = CilostazolPEN = Pentoxifyllinebid = 2 times a daytid = 3 times a day 不良反應(yīng)CLZ, 50 mgbid % (n = 303)CLZ,100 mgb

21、id % (n = 998)CLZ Total %(n = 1,301)Placebo %(n = 973)PEN, 400 mgtid % (n = 355)Headache26*33*32*1311Diarrhea1119*17* 7 8Abnormal stools12*15*14* 4 5Pain1811131414Infection12 910 7 7Pharyngitis 7 8 9 613Rhinitis11 7 8 5 1Peripheral edema 8 7 6 44Nausea 5 6 6 612Thompson PD et al. Am J Cardiol. 2002;

22、90:1314-1319西洛他唑降低股腘血管介入術(shù)后的再狹窄和血管重建率的研究R隨訪 24weeksn = 39n = 37ASA（81-100mg/天）+ 噻氯匹定（200mg/天）股腘動(dòng)脈介入術(shù)后患者n = 76西洛他唑降低股腘血管介入術(shù)后的再狹窄和血管重建率的研究ASA（81-100mg/天）+噻氯匹定（200mg/天）+西洛他唑（200mg/天）多中心、隨機(jī)、開放臨床試驗(yàn)首要終點(diǎn)事件: 兩年內(nèi)靶血管重建的未發(fā)生率次要終點(diǎn)事件: 再狹窄 主要不良心血管事件（MACE）TVR的未發(fā)生率24月后靶血管重建(TVR)的未發(fā)生率西洛他唑組（綠線）明顯高于未用西洛他唑的對(duì)照組（紅線）Yoshimitsu Soga, et al. JACC,2009:4853MACE的未發(fā)生率 24個(gè)月后主要心血管不良事件(MACE)的未發(fā)生率西洛他唑組（綠線