藥物化學(xué)09-抗過敏藥及抗?jié)兯巜ord版本

1、2022-6-28藥物化學(xué)09-抗過敏藥及抗?jié)兯?022-6-28v 2005年世界變態(tài)反應(yīng)組織年世界變態(tài)反應(yīng)組織(WAO)公布了對公布了對30個國家進(jìn)行個國家進(jìn)行的過敏性疾病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果的過敏性疾病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果: 在這些國家的在這些國家的12億總?cè)藘|總?cè)丝谥锌谥?22%(2億億5千萬人千萬人)患有過敏性疾病?；加羞^敏性疾病。v 美國過敏性疾病的發(fā)病率約為美國過敏性疾病的發(fā)病率約為2040，已成為美國，已成為美國第六大慢性疾病。第六大慢性疾病。v 歐洲季節(jié)性過敏性鼻炎（花粉癥）在歐洲的發(fā)病率約為歐洲季節(jié)性過敏性鼻炎（花粉癥）在歐洲的發(fā)病率約為1020v 英國英國1/3的人在一生的某個

2、時期會發(fā)生過敏反應(yīng)，的人在一生的某個時期會發(fā)生過敏反應(yīng)，1/5的人的人患有花粉癥；患有花粉癥；1/5的學(xué)齡兒童受到哮喘的困擾；的學(xué)齡兒童受到哮喘的困擾；1/6的兒童的兒童得過與過敏反應(yīng)有關(guān)的皮膚病，特別是濕疹。得過與過敏反應(yīng)有關(guān)的皮膚病，特別是濕疹。v 在在15年內(nèi)，全球患過敏疾病的人數(shù)將占人口的年內(nèi)，全球患過敏疾病的人數(shù)將占人口的1/2。v 世界衛(wèi)生組織（世界衛(wèi)生組織（WHO）把該類疾病列為）把該類疾病列為“21世紀(jì)重點研世紀(jì)重點研究和預(yù)防的疾病究和預(yù)防的疾病”。 過敏性疾病過敏性疾病2022-6-28v2005年，年，WHO將將每年的每年的7月月8日定為日定為世界過敏性疾病日，世界過敏性疾

3、病日，旨在通過增強全民對旨在通過增強全民對過敏性疾病的認(rèn)識，過敏性疾病的認(rèn)識，共同來預(yù)防過敏反應(yīng)共同來預(yù)防過敏反應(yīng)及過敏性哮喘。及過敏性哮喘。2022-6-28 過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)是一種變是一種變態(tài)反應(yīng)性態(tài)反應(yīng)性疾病，是疾病，是人體接觸人體接觸過敏原過敏原時時所發(fā)生的所發(fā)生的異常反應(yīng)。異常反應(yīng)。2022-6-28外源性過敏原與肥大細(xì)胞和粒細(xì)胞生的抗體免疫外源性過敏原與肥大細(xì)胞和粒細(xì)胞生的抗體免疫球蛋白球蛋白E(IgE)結(jié)合，改變細(xì)胞膜功能，釋放出結(jié)合，改變細(xì)胞膜功能，釋放出組胺和其他過敏介質(zhì)如白三烯、緩激肽、組胺和其他過敏介質(zhì)如白三烯、緩激肽、5-羥色羥色胺（胺（5-HT）等，組胺進(jìn)而與組胺受體

4、（）等，組胺進(jìn)而與組胺受體（H1）作）作用，產(chǎn)生一系列過敏反應(yīng)。用，產(chǎn)生一系列過敏反應(yīng)。效應(yīng)：血管擴張，血管通透性增加，血漿滲出，效應(yīng)：血管擴張，血管通透性增加，血漿滲出，平滑肌痙攣，臨床上表現(xiàn)出尋麻疹、水腫、哮喘、平滑肌痙攣，臨床上表現(xiàn)出尋麻疹、水腫、哮喘、血壓下降和過敏性休克血壓下降和過敏性休克。過敏反應(yīng)的發(fā)生機制過敏反應(yīng)的發(fā)生機制2022-6-28NNNH2H組胺（Histamine）組胺廣泛存在于自然界多種植物、動物和微生物內(nèi)，為自組胺廣泛存在于自然界多種植物、動物和微生物內(nèi)，為自身活性物質(zhì)，在動物體內(nèi)，組胺的合成是經(jīng)組胺酸脫羧酶身活性物質(zhì)，在動物體內(nèi)，組胺的合成是經(jīng)組胺酸脫羧酶脫羧而

5、得，通常與肝素蛋白絡(luò)合而存儲于肥大細(xì)胞和血液脫羧而得，通常與肝素蛋白絡(luò)合而存儲于肥大細(xì)胞和血液的嗜堿性粒細(xì)胞中。的嗜堿性粒細(xì)胞中。2022-6-28組胺受體vH1受體，主要分布在支氣管、胃腸道平滑肌主要分布在支氣管、胃腸道平滑肌 組胺激動H1受體使皮膚、粘膜毛細(xì)血管擴張、通透性增加，血漿滲出，發(fā)生局部紅腫、癢，同時使支氣管平滑肌、胃腸道和子宮平滑肌興奮，導(dǎo)致呼吸困難vH2受體，主要分布在胃、十二指腸細(xì)胞壁主要分布在胃、十二指腸細(xì)胞壁 組胺激動H2受體使胃酸和胃蛋白酶分泌增加vH3受體，主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng) 參與血壓、心率和體溫的控制vH4受體，存在于小腸、脾和免疫細(xì)胞存

6、在于小腸、脾和免疫細(xì)胞2022-6-28 抗過敏藥主要是通過拮抗組胺與抗過敏藥主要是通過拮抗組胺與H1受體結(jié)合來產(chǎn)受體結(jié)合來產(chǎn)生抗過敏作用。生抗過敏作用。H1受體拮抗劑受體拮抗劑肥粒大細(xì)細(xì)胞胞抗原IgE組胺其它過敏介質(zhì)磷脂酶H1受體過敏反應(yīng)H1受體拮抗劑受體拮抗劑9.1 抗過敏藥抗過敏藥2022-6-28藥理作用藥理作用2022-6-28設(shè)計思想設(shè)計思想從組胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，從組胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，H H1 1受體拮抗劑應(yīng)當(dāng)具有：受體拮抗劑應(yīng)當(dāng)具有： 與受體結(jié)合但沒有內(nèi)在活性的較大的頭部與受體結(jié)合但沒有內(nèi)在活性的較大的頭部 可以與受體結(jié)合的帶有氨基的側(cè)鏈可以與受體結(jié)合的帶有氨基的側(cè)鏈NNNH2H

7、組胺（Histamine）H1受體拮抗劑受體拮抗劑的研究的研究2022-6-2819331933年法國巴斯德研究所年法國巴斯德研究所合成的第一個有緩解哮喘合成的第一個有緩解哮喘作用的藥物。作用的藥物。哌羅克生哌羅克生從從2020世紀(jì)世紀(jì)3030年代至今，已有幾十種年代至今，已有幾十種H1H1受體拮抗劑用受體拮抗劑用于臨床。于臨床。H1受體拮抗劑受體拮抗劑的的發(fā)展的的發(fā)展2022-6-28第一代第一代: :鎮(zhèn)靜性抗組胺藥鎮(zhèn)靜性抗組胺藥19371937年年 80 80年代年代苯海拉明、氯苯那敏、異丙嗪等苯海拉明、氯苯那敏、異丙嗪等特點：特點：受體特異性差，中樞神經(jīng)活性較強受體特異性差，中樞神經(jīng)活性

8、較強H1-receptor blockers 2022-6-28第二代第二代: :非鎮(zhèn)靜抗組胺藥（非鎮(zhèn)靜抗組胺藥（NSANSA） 8080年代以后年代以后特非那定、阿司咪唑、氯雷他定、西替利嗪等特非那定、阿司咪唑、氯雷他定、西替利嗪等特點：特點：H H1 1受體選擇性高，無鎮(zhèn)靜作用，中樞神經(jīng)受體選擇性高，無鎮(zhèn)靜作用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)較少；可導(dǎo)致各種心律失常，致死系統(tǒng)不良反應(yīng)較少；可導(dǎo)致各種心律失常，致死性心律失常。性心律失常。H1-receptor blockers 第三代：非索非那定、左旋西替利嗪第三代：非索非那定、左旋西替利嗪特點：特點：無鎮(zhèn)靜、嗜睡等副作用；心臟毒性小無鎮(zhèn)靜、嗜睡等副

9、作用；心臟毒性小2022-6-28H1受體拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型v乙二胺類（X=N）v氨基醚類（X=CHO）v丙胺類（X=CH）Ar1Ar2X（CH2）n NCH3CH3v哌嗪類v三環(huán)類v哌啶類2022-6-281、乙二胺類、乙二胺類Ar1Ar2CH3CH3NN19431943年，第一個用于臨床的年，第一個用于臨床的乙二胺類乙二胺類H1H1受體拮抗劑是受體拮抗劑是芬芬苯扎胺苯扎胺。兩個叔氮原子，兩。兩個叔氮原子，兩個芳環(huán)分別為苯環(huán)和芐基。個芳環(huán)分別為苯環(huán)和芐基。2022-6-28乙二胺的兩個乙二胺的兩個N處于雜環(huán)中，依然有效處于雜環(huán)中，依然有效特點：刺激性小，作為耳、眼、鼻的過敏特點：刺激性小，

10、作為耳、眼、鼻的過敏NNCH2ClNCH2NCH2NNH克立咪唑安他唑啉2022-6-282、氨基醚類（、氨基醚類（X=CHO）Ar1Ar2X（CH2）n NCH3CH3苯海拉明能競爭性阻斷苯海拉明能競爭性阻斷H1受體而產(chǎn)生抗組胺作用，受體而產(chǎn)生抗組胺作用，但其中樞抑制作用顯著，因此常與具有中樞興奮作但其中樞抑制作用顯著，因此常與具有中樞興奮作用的嘌呤衍生物（用的嘌呤衍生物（8-氯茶堿）結(jié)合成鹽。氯茶堿）結(jié)合成鹽。苯海拉明ONCH3CH3(1943年)ONCH3CH3NNNHNOOH3CCH3Cl苯茶海明2022-6-28結(jié)構(gòu)修飾結(jié)構(gòu)修飾CH3CH3CHOCH2CH2NRROCH3ClBr甲氧

11、拉明氯苯海拉明溴苯海拉明1、苯環(huán)對位引入取代基、苯環(huán)對位引入取代基可阻止其在體內(nèi)的代謝，而使作用加強?？勺柚蛊湓隗w內(nèi)的代謝，而使作用加強。2022-6-282、吡啶代替苯環(huán)、吡啶代替苯環(huán)CH3CH3NCH3CH3CHOCH2CH2NNClCOCH2CH2NCH3苯吡拉明（多西拉敏） 氯苯吡拉明（卡比沙明）選擇性增強選擇性增強2022-6-283、氨基置于環(huán)中、氨基置于環(huán)中活性大于苯海拉明活性大于苯海拉明CHONCH3二苯拉林2022-6-28鹽酸苯海拉明鹽酸苯海拉明性質(zhì)：性質(zhì)：溶液呈弱酸性溶液呈弱酸性苯海拉明純品對光穩(wěn)定苯海拉明純品對光穩(wěn)定在堿性溶液中穩(wěn)定，酸性條件下易被水解，生成二苯甲醇在堿

12、性溶液中穩(wěn)定，酸性條件下易被水解，生成二苯甲醇（不溶于水）和（不溶于水）和-二甲氨基乙醇，水溶液混濁。二甲氨基乙醇，水溶液混濁。被過氧化氫氧化，生成二苯甲酮，芐醇，苯甲酸及酚類物被過氧化氫氧化，生成二苯甲酮，芐醇，苯甲酸及酚類物質(zhì)質(zhì)與過氧化氫和三氯化鐵反應(yīng)，生成與過氧化氫和三氯化鐵反應(yīng)，生成2,3,5,6-四氯對苯醌，四氯對苯醌，再水解得到再水解得到2,5-二氯二氯-3,5-二羥基對苯醌二羥基對苯醌共軛，紫外吸收共軛，紫外吸收叔胺，與生物堿試劑反應(yīng)叔胺，與生物堿試劑反應(yīng)用途：苯海拉明為氨基醚類用途：苯海拉明為氨基醚類H1受體拮抗劑。用作抗過敏藥。受體拮抗劑。用作抗過敏藥。也用于暈動病的治療。也

13、用于暈動病的治療。 與與8-氯氨茶堿成鹽，得茶苯海明氯氨茶堿成鹽，得茶苯海明2022-6-283、丙胺類（、丙胺類（X=CH）Ar1Ar2X（CH2）n NCH3CH3RNCHCH2CH2NCH3CH3R： HClBr非尼拉敏氯苯那敏溴苯那敏2022-6-28馬來酸氯苯那敏馬來酸氯苯那敏N,N-二甲基二甲基-(4-氯苯基氯苯基)-2-吡啶丙胺順丁二烯二酸鹽吡啶丙胺順丁二烯二酸鹽性質(zhì)：性質(zhì)： 味苦，與其它酸成鹽可改善味覺味苦，與其它酸成鹽可改善味覺手性碳原子，手性碳原子，S(+)=2(+),急性毒性低。急性毒性低。 90R(-)=(+),藥用藥用(+) 吸收迅速，排泄緩慢，作用持久吸收迅速，排泄

14、緩慢，作用持久用途：用途：馬來酸氯苯那敏為丙胺類馬來酸氯苯那敏為丙胺類H1受體拮抗劑。用作抗過敏藥，受體拮抗劑。用作抗過敏藥，副作用小，適用于小兒。副作用為嗜睡，口渴和多尿等。副作用小，適用于小兒。副作用為嗜睡，口渴和多尿等。又名撲爾敏又名撲爾敏化學(xué)名：化學(xué)名：NCH3N.H3COHOHHHOOCl*2022-6-284、三環(huán)類、三環(huán)類XN（CH3）2XN（CH3）2Y2022-6-28當(dāng)當(dāng)X=N ，Y=S時，為吩噻嗪類時，為吩噻嗪類SNCH2CHN（CH3）2CH3SNNCH2CHN（CH3）2CH3異丙嗪異西噴他（氮異丙嗪）2022-6-28當(dāng)當(dāng)N被被CH=CH替代替代SCHNCH2CH2

15、CH3CH3ClNCH3氯普噻噸（E型）賽庚啶2022-6-28NOSCH3酮替芬NCH3賽庚啶NNClOCH2CH3O氯雷他定NNHCl地氯雷他定2022-6-28 1987年，比利年，比利時的時的UCB公司以公司以Zyrtec（仙特敏）（仙特敏）為商品名將西替利為商品名將西替利嗪鹽酸鹽首次上市，嗪鹽酸鹽首次上市，高效、低毒、長效，高效、低毒、長效，成為哌嗪類中的代成為哌嗪類中的代表性藥物，無中樞表性藥物，無中樞作用。原因，該類作用。原因，該類藥物的藥物的質(zhì)子化傾向質(zhì)子化傾向，不易透過血腦屏障不易透過血腦屏障ClCHNNRR： CH2CH3CH2C（CH3）3CH2CH2OCH2COOH美克

16、洛嗪布克洛嗪西替利嗪5、哌嗪類、哌嗪類2022-6-286、哌啶類、哌啶類(為目前非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物的主要類型）為目前非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物的主要類型）COHNCH2CH2CH2CHOHCCH3CH3CH3COHNCH2CH2CH2CHOHCCH3CH3CH3COHNCH2CH2CH2CHOHCCOOHCH3CH3COHNH特非那啶二苯基4-哌啶醇羧酸衍生物（活性代謝物）2022-6-28NNNCl克立咪唑NNNHFNCH2CH2OCH3阿司咪唑（息斯明）2022-6-28H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)r1和和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵為苯環(huán)或芳雜環(huán)，芳雜環(huán)上可以

17、有甲基或鹵原子取代。兩個芳雜環(huán)也可以再次通過一個硫原子或原子取代。兩個芳雜環(huán)也可以再次通過一個硫原子或兩個碳原子鍵合后，成為三環(huán)類抗過敏藥物。兩個碳原子鍵合后，成為三環(huán)類抗過敏藥物。XN(乙二胺類乙二胺類)、O(氨基醚類氨基醚類)、或、或 C(丙胺類丙胺類)結(jié)構(gòu)通式結(jié)構(gòu)通式Ar1Ar2X（CH2）n NCH3CH32022-6-28H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系3. n通常為通常為2，芳環(huán)與叔氮原子距離為，芳環(huán)與叔氮原子距離為0.50.6 nm 4. 4. 兩個芳雜環(huán)不共平面時才具有較大活性。兩個芳雜環(huán)不共平面時才具有較大活性。乙二胺類：乙二胺類： 0.48-0.6nm哌嗪類：哌

18、嗪類： 0.56-0.58nm丙胺、氨基醚類：丙胺、氨基醚類：0.6-0.68nm吩噻嗪類：吩噻嗪類： 0.48-0.56nmHNNNH20.455nm2022-6-28H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系5. 5. 大多數(shù)大多數(shù)H1受體拮受體拮抗劑具有旋光和幾何異構(gòu)體。不同抗劑具有旋光和幾何異構(gòu)體。不同異構(gòu)體之間的活性和毒副作用都有差異異構(gòu)體之間的活性和毒副作用都有差異：手性中心近芳環(huán)端：右旋體活性高手性中心近芳環(huán)端：右旋體活性高手性中心近氨基端：差別不大手性中心近氨基端：差別不大幾何異構(gòu)體：反式（幾何異構(gòu)體：反式（E）活性比順式（）活性比順式（Z）大）大氯苯那敏，氯苯那敏，S-構(gòu)型

19、的右旋體構(gòu)型的右旋體的活性是消旋體的的活性是消旋體的2倍，倍，R-構(gòu)型的左旋體是消旋體的構(gòu)型的左旋體是消旋體的1/90。2022-6-289.2 9.2 抗?jié)兯幙節(jié)兯?022-6-28胃潰瘍的原因胃潰瘍的原因v消化性潰瘍是由消化性潰瘍是由胃液的消化作用胃液的消化作用而引起的胃黏膜而引起的胃黏膜損傷。損傷。胃酸分泌過多胃酸分泌過多胃黏膜的抵抗力下降胃黏膜的抵抗力下降激活激活H2受體受體激活質(zhì)激活質(zhì)子泵子泵2022-6-282022-6-282022-6-28v抗酸劑來中和胃酸，這些抗酸劑主要是三硅酸鎂、抗酸劑來中和胃酸，這些抗酸劑主要是三硅酸鎂、氫氧化鋁、碳酸氫鈉和碳酸鈣。氫氧化鋁、碳酸氫鈉

20、和碳酸鈣。v要達(dá)到真正中和胃酸的目的，需要的劑量非常大。要達(dá)到真正中和胃酸的目的，需要的劑量非常大。 例如，對于胃潰瘍病人要使其胃液例如，對于胃潰瘍病人要使其胃液pH值保值保持在持在4.0左右，按計算每天約需要左右，按計算每天約需要60g的碳酸氫的碳酸氫鈉才能中和胃內(nèi)不斷分泌的鹽酸以保持所需鈉才能中和胃內(nèi)不斷分泌的鹽酸以保持所需pH值。值。 2022-6-282022-6-282022-6-282022-6-282022-6-282022-6-28v阿莫西林、慶大霉素、普洛施阿莫西林、慶大霉素、普洛施2022-6-28NHNNH2組胺H istam ine1、組胺（H2）受體拮抗劑2022-6

21、-28組胺的研究（一）：v早在早在1920年，人們發(fā)現(xiàn)在狗身上注射組胺能刺年，人們發(fā)現(xiàn)在狗身上注射組胺能刺激胃酸的分泌，進(jìn)一步研究表明組胺參與胃酸分激胃酸的分泌，進(jìn)一步研究表明組胺參與胃酸分泌的生理過程。泌的生理過程。v20世紀(jì)世紀(jì)40年代出現(xiàn)的抗組胺藥物，只能用來治年代出現(xiàn)的抗組胺藥物，只能用來治療過敏性疾病，不能抑制動物的胃酸分泌。即現(xiàn)療過敏性疾病，不能抑制動物的胃酸分泌。即現(xiàn)在的在的H1受體拮抗劑。受體拮抗劑。2022-6-28組胺的研究（二）2022-6-28NHNNH22022-6-28NHNH2NH2NHN2022-6-28布立馬胺布立馬胺2022-6-28HNNHSNNSH202

22、2-6-282022-6-28NNHSNNNNHH2022-6-28NNHSNNNNHH2022-6-28NoImage西咪替丁CimetidineI 期臨床英國上市美國上市項目啟動第一個先導(dǎo)化合物咪丁硫脲Burimamide甲硫咪脲Metiamide1964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 19782022-6-282022-6-282022-6-28ONSNHNO2NH2022-6-282022-6-28v雷尼替丁于1981年上市，到1987年全球銷售量已超過西咪替丁成為世界上銷售最好的處方藥。 2022-6-28v通過結(jié)構(gòu)改造可以看出胍基噻唑似乎和通過結(jié)構(gòu)改造

23、可以看出胍基噻唑似乎和H2受受體有較高的親和力。日本的體有較高的親和力。日本的Yamanouchi公公司在此基礎(chǔ)上研究得到硫酰胺乙脒衍生物即法司在此基礎(chǔ)上研究得到硫酰胺乙脒衍生物即法莫替丁（莫替?。‵amotidine）。法莫替丁活性比西）。法莫替丁活性比西咪替丁強咪替丁強30倍，是目前作用最強選擇性最高倍，是目前作用最強選擇性最高的的H2受體拮抗劑藥物。受體拮抗劑藥物。 SNNSNSO2NH2NH2NH2NH2法莫替丁第三代H2受體拮抗劑2022-6-28NNHSNNNNHHNHNOONSNSNHNSONH2NH2ONSSNNH2H2NNOSHNNHNOO2022-6-28vH2-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系研究表明，受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系研究表明，H2受受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)有以下三部分組成：體拮抗劑的結(jié)構(gòu)有以下三部分組成： 堿性芳雜環(huán) 易曲撓的鏈或芳環(huán)系統(tǒng) 平面極性的基團(tuán) 1、堿性芳雜環(huán)：咪唑環(huán)為最早發(fā)現(xiàn)的、堿性芳雜環(huán)：咪唑環(huán)為最早發(fā)現(xiàn)的H2-受體拮抗劑，若以受體拮抗劑，若以呋喃、噻唑置換時作用下降