[醫(yī)學(xué)]07中南大學(xué) 病理生理學(xué)缺血-再灌注損傷

1、第七章缺血-再灌注損傷Ischemia Reperfusion injury 中南大學(xué)病理生理學(xué)教研室張華莉患者，男，54歲，因胸悶、大汗1h入急診病房。體查：血壓65/40mmHg，意識(shí)冷淡，心率37次/min，律齊。既往有高血壓病史10年，否認(rèn)冠心病史。心電圖示度房室傳導(dǎo)阻滯。給予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等進(jìn)行擴(kuò)冠治療。入院上午10時(shí)用尿激酶靜脈溶栓。10時(shí)40分出現(xiàn)陣發(fā)性心室顫抖室顫，立即給予除顫，至11時(shí)20分反復(fù)發(fā)生室性心動(dòng)過速、室顫，共除顫7次，同時(shí)給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素后心律轉(zhuǎn)為竇性，血壓平穩(wěn)，意識(shí)清楚。冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)：右冠狀動(dòng)脈上段85%狹窄，中段78%狹窄。

2、病例分析為什么在溶栓后出現(xiàn)嚴(yán)重的心律失常?第一節(jié) 概 述簡 史認(rèn)識(shí)就從這簡單現(xiàn)象開始1年，Sewell結(jié)扎狗冠狀動(dòng)脈后，如突然解除結(jié)扎，恢復(fù)血流，動(dòng)物室顫而死亡. 在心肌缺血恢復(fù)血流后，缺血心肌的損傷反而加重年，Jennings第一次提出心肌再灌注損傷的概念6年，Bulkley 和Hutchins發(fā)現(xiàn)冠脈搭橋血管再通后的病人發(fā)生心肌細(xì)胞反常性壞死年，Greenberg等證實(shí)貓小腸缺血3小時(shí)后再灌注時(shí)，粘膜損傷更嚴(yán)重臨床： 休克微循環(huán)再通 冠脈解痙、各種動(dòng)脈搭橋術(shù) 心腦血管栓塞再通（經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈血 管成形術(shù)-PTCA)心肺手術(shù)體外循環(huán)后心肺復(fù)蘇 斷肢再植、器官移植血供恢復(fù)等 缺血-再灌注損傷概念

3、 ：缺血的組織、器官經(jīng)恢復(fù)血液灌注后不但不能使其功能和結(jié)構(gòu)恢復(fù)，反而加重其功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷的現(xiàn)象稱為缺血-再灌注損傷(ischemia-reperfusion injury).從實(shí)踐到理論地總結(jié)第二節(jié) 原因和條件1、原因 先缺血，后再灌2、 影響因素 (1) 缺血、缺氧時(shí)間 (2) 需氧程度 (3) 側(cè)支循環(huán) (4) 再灌注條件活性氧的作用鈣超載白細(xì)胞的作用高能磷酸化合物生成障礙第三節(jié) 發(fā)病機(jī)制（一）活性氧和自由基的概念和種類氧自由基 單線態(tài)氧(1O2) 過氧化氫(H2O2) 1、活性氧(reactive oxygen species, ROS) 指化學(xué)性質(zhì)活潑的含氧代謝物。脂氫過氧化物及其

4、裂解產(chǎn)物一、活性氧的作用2、自由基 (free radical):指外層電子軌道上含 有單個(gè)不配對電子的原子、原子團(tuán)和分子 的總稱?；瘜W(xué)性質(zhì)活潑氧化性強(qiáng)半衰期短2、自由基 (free radical):指外層電子軌道上含 有單個(gè)不配對電子的原子、原子團(tuán)和分子 的總稱。種類：氧自由基 脂性自由基 氮中心自由基氧自由基 (oxygen free radical)：以氧為 中心的自由基稱為氧自由基。如：超氧 陰離子(O2 )、羥自由基(OH )O2SLOW O2 + H2O2 O2 + OH +OHHaber-Weiss反應(yīng) (without Fe 3 )FAST Fe 3 O2 + H2O2 O2

5、 + OH +OHFenton 型Haber-Weiss反響脂性自由基指氧自由基與多不飽和脂肪 酸作用后生成的中間代謝產(chǎn)物，包括 烷自由基L、烷氧自由基LO、 烷過氧自由基LOO等。 氮中心自由基: 包括一氧化氮NO、 過氧亞硝基陰離子ONOO-3、單線態(tài)氧 (single oxygen)：是一種激發(fā)態(tài)氧，其氧分子兩個(gè)外層電子軌道中的電子發(fā)生反向自旋改變，使外層軌道兩個(gè)電子自旋方向相反，氧分子的反響能力大大增加。這種氧分子在紫外光譜中呈現(xiàn)一條單線，故稱單線態(tài)氧。霍金與CuZn- SOD突變所致的脊髓側(cè)索硬化癥1. 線粒體內(nèi)單電子還原生成氧自由基增加 2. 血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)黃嘌呤氧化酶形成增加 3

6、. 白細(xì)胞呼吸爆發(fā)產(chǎn)生大量活性氧 4. 兒茶酚胺的自身氧化5. 體內(nèi)清除活性氧的能力下降 （三）缺血-再灌注時(shí)活性氧增多的機(jī)制 1、線粒體內(nèi)單電子復(fù)原生成氧自由基增加 黃嘌呤氧化酶(XO) 10% 黃嘌呤脫氫酶(XD) 90%Ca+2依賴性蛋白酶 2血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)黃嘌呤氧化酶形成增加 O2H2O2HOClNADPH oxidaseNADPHMPOMPONADP+neutrophilOHNOO2-OONO-OH 白細(xì)胞吞噬時(shí)伴耗氧量顯著增加的現(xiàn)象，稱呼吸爆發(fā)(Respiratory Burst )。 3、白細(xì)胞呼吸爆發(fā)產(chǎn)生大量活性氧缺氧交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮兒茶酚胺分泌增多代償調(diào)節(jié)作用氧化產(chǎn)生

7、氧自由基4、兒茶酚胺的自身氧化四活性氧的損傷作用1. 膜脂質(zhì)過氧化 lipid peroxidation -S-S-CH3-S-脂質(zhì)-脂質(zhì)交聯(lián)OOHHO脂肪酸氧化OHHO從氧化的脂肪酸釋出的 丙二醛MDA 細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞 細(xì)胞器膜結(jié)構(gòu)破壞 溶酶體破裂釋放溶酶體酶，破壞細(xì)胞 線粒體腫脹、功能障礙，產(chǎn)能減少 肌漿網(wǎng)Ca 2+ -ATP酶活性降低使攝取的 Ca 2+ 減少，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷 脂質(zhì)信號(hào)分子生成異常蛋白質(zhì)斷裂蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)-S-S-CH3-S-脂質(zhì)-脂質(zhì)交聯(lián)O二硫交聯(lián)脂質(zhì)-蛋白 質(zhì)交聯(lián)氨基酸 氧化OHHO脂肪酸氧化OHHO2. 蛋白質(zhì)失活 3. DNA損傷活性氧的作用鈣超載白細(xì)胞的

8、作用高能磷酸化合物生成障礙(一)細(xì)胞內(nèi)Ca 2+的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)Na + -Ca 2+載體Ca2+ B Pr線粒體肌漿網(wǎng)Ca 2+ Ca 2+ Ca2+泵Ca2+Ca2+Ca2+e：10-3MCa2+i：10-7MVOCROC二、鈣超載( calcium overload)二細(xì)胞內(nèi)鈣超載的產(chǎn)生機(jī)制 各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象，稱為鈣超載calcium overload 三 鈣超載引起缺血再灌注損傷的機(jī)制1. 線粒體功能障礙2. 激活鈣依賴性降解酶 3. 促進(jìn)活性氧生成 4. 破壞細(xì)胞骨架 活性氧的作用鈣超載白細(xì)胞的作用高能磷酸化合物生成障礙一白細(xì)胞聚集的

9、機(jī)制SELECTINSProgressive ActivationINTEGRINSCaptureSlow RollingFirm AdhesionTransmigrationRolling趨化因子粘附分子（adhesion molecule)三、白細(xì)胞的作用 粘附分子adhesion molecule) 指細(xì)胞合成的、可促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間粘附的一類大分子的總稱，如整合素、選擇素、細(xì)胞間粘附分子、血管細(xì)胞粘附分子及血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子等。功能：維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)無復(fù)流現(xiàn)象(no-reflow phenomenon ) 恢復(fù)血液灌注后，缺血區(qū)依然得不到充分血流

10、灌注的現(xiàn)象稱無復(fù)流現(xiàn)象 . （二）白細(xì)胞聚集在缺血-再灌注損傷中的作用1. 阻塞微循環(huán) 2. 釋放活性氧 3. 釋放各種顆粒成分4. 產(chǎn)生各種細(xì)胞因子 四、高能磷酸化合物生成障礙1. 線粒體受損 2. ATP合成的前身物質(zhì)減少ROS鈣超載血管內(nèi)皮-白細(xì)胞代謝、能量改變IRI機(jī)制小結(jié)O2-H2O2HOClOHgutheart & vesselsairwaysbrain &nerves第四節(jié) 機(jī)體主要器官的缺血-再灌注損傷一、心臟缺血-再灌注損傷心肌頓抑myocardial stunning):指心肌經(jīng)短暫缺血并恢復(fù)供血后，在一段較長時(shí)間內(nèi)處于“低功能狀態(tài)，常需數(shù)小時(shí)或數(shù)天才可恢復(fù)正常功能的現(xiàn)象。 1. 缺血-再灌注性心律失常2. 心肌舒縮功能下降3. 心肌結(jié)構(gòu)的變化自由基和鈣超載造成的心肌損傷及再灌注后細(xì)胞內(nèi)外離子分布紊亂 心肌缺血性損傷和再灌注性損傷的主要表現(xiàn)缺血性損傷再灌注性損傷發(fā)病環(huán)節(jié)缺血、缺氧再灌注微小血管早期無堵塞現(xiàn)象微小血管堵塞、出現(xiàn)無復(fù)流現(xiàn)象心肌功能進(jìn)行性下降心肌頓抑心律失常多緩慢發(fā)生多突然發(fā)生較少為室顫很快轉(zhuǎn)化為室顫-阻滯劑有效-阻滯劑有效心電圖ST段抬高，R波增高ST段不抬高，R波降低，出現(xiàn)病理性u波二、腦缺血再灌注損傷1. 臨床表現(xiàn)：感覺、運(yùn)動(dòng)或意識(shí)嚴(yán)重障礙2. 腦電圖：病理性慢波3