產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析教材

1、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析教材1什么是產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析2法規(guī)對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的要求3產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析4案例分析目錄 CONTENTS1什么是產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析 運用統(tǒng)計技術(shù)對生產(chǎn)的每種產(chǎn)品相關(guān)內(nèi)容與數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧分析，例如原輔料、生產(chǎn)中控結(jié)果、產(chǎn)品檢驗結(jié)果、穩(wěn)定性實驗、以及產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的偏差處理、質(zhì)量體系績效、控制手段等（總計12個方面）信息數(shù)據(jù)進(jìn)行定期回顧，形成書面報告，以此評價現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝及控制方法是否有效、可控，并發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品生產(chǎn)系統(tǒng)的改進(jìn)機會，制定預(yù)防措施，不斷提高產(chǎn)品質(zhì)量，以確保產(chǎn)品的工藝持續(xù)穩(wěn)定，符合法規(guī)要求。產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析 應(yīng)對所有獲得許可證

2、的藥品，進(jìn)行定期或滾動式的質(zhì)量回顧以證明所有工藝的始終一致性，起始原料和成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，并重點反映出變化趨勢以及產(chǎn)品和工藝的改進(jìn)。產(chǎn)品質(zhì)量回顧一般情況下每年進(jìn)行一次，并形成文件，應(yīng)考慮到以前所作的產(chǎn)品質(zhì)量回顧并至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析1、對產(chǎn)品中所使用的原輔料進(jìn)行質(zhì)量回顧，特別是那些由新供應(yīng)商提供的原輔料；2、對關(guān)鍵的過程控制（中間控制點）和成品的檢驗結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量回顧；3、對所有不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次進(jìn)行回顧；4、對所有關(guān)鍵性（重大）的偏差或不符合項以及與之相關(guān)的調(diào)查、整個結(jié)果和預(yù)防措施的有效性進(jìn)行回顧；5、對所有工藝或檢驗方法的變更進(jìn)行回顧；產(chǎn)品質(zhì)量回顧分

3、析產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析6、已批準(zhǔn)或備案的藥品注冊所有變更；7、對穩(wěn)定性監(jiān)測結(jié)果及任何不良趨勢進(jìn)行回顧；8、對所有與質(zhì)量相關(guān)的退貨、投訴、召回、調(diào)查進(jìn)行回顧；9、對以前整改措施的適合性進(jìn)行回顧（與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施的執(zhí)行情況和效果）；10、新獲批準(zhǔn)和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應(yīng)當(dāng)完成的工作情況；11、相關(guān)設(shè)備和公用系統(tǒng)的驗證（如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等）狀態(tài)，已進(jìn)行驗證的設(shè)備清單和再驗證的日期；12、委托生產(chǎn)或檢驗的技術(shù)合同履行情況。2法規(guī)對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的要求1 0版版GMP(歐盟歐盟 GMP)： 第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 第八節(jié) 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析第二百六十六條 應(yīng)當(dāng)按

4、照操作規(guī)程， 每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析， 以確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠， 以及原輔料、 成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性， 及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢， 確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)的方向。 應(yīng)當(dāng)考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)， 還應(yīng)當(dāng)對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進(jìn)行自檢。1 0版版GMP(歐盟歐盟 GMP)： 當(dāng)有合理的科學(xué)依據(jù)時， 可按照產(chǎn)品的劑型分類進(jìn)行質(zhì)量回顧， 如固體制劑、 液體制劑和無菌制劑等?；仡櫡治鰬?yīng)當(dāng)有報告。第二百六十七條 應(yīng)當(dāng)對回顧分析的結(jié)果進(jìn)行評估，提出是否需要采取糾正和預(yù)防措施或進(jìn)行再確認(rèn)或再驗證的評估意見及理由， 并及時、 有效地完成整改。1 0版版GMP(歐盟歐盟 GMP)：第二百六十八

5、條 （我司無） 藥品委托生產(chǎn)時， 委托方和受托方之間應(yīng)當(dāng)有書面的技術(shù)協(xié)議， 規(guī)定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中各方的責(zé)任， 確保產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析按時進(jìn)行并符合要求。法規(guī)對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的主要要求：u建立產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的程序（建立質(zhì)量分析SOP）；u每年對產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量回顧分析；u回顧報告的要求：回顧的內(nèi)容（12個方面）；回顧結(jié)果的評價；回顧結(jié)果要有預(yù)防措施、 行動計劃并且定期追蹤；回顧應(yīng)形成報告。3產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析1產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的發(fā)展2產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的目的3產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的回顧范圍4產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的回顧周期5產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的回顧方式6產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析完成的期限

6、7產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析流程8GMP檢查的重點一、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析一、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的發(fā)展的發(fā)展 美國聯(lián)邦食品藥品管理局 （FDA） 在1 978 年9月頒布的cGMP法規(guī)21 CFR21 1 .1 80(e)規(guī)定： 每個公司應(yīng)該建立產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的評估程序， 基于一個年度， 對cG M P所要求的記錄進(jìn)行回顧； 2001年8月， FDA采用并公布了ICH Q7a對活性藥物成分（ Active Pharmaceutical Ingredient API）的GMP指引， 該指引要求對API也進(jìn)行產(chǎn)品年度回顧。 一、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析一、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的發(fā)展的發(fā)展ICH Q7a： ICH（人用藥物注冊技

7、術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議）。 ICH文件分為質(zhì)量、安全性、有效性和綜合學(xué)科4類。其中，質(zhì)量技術(shù)要求文件以Q開關(guān)，分別以1、2、3、4、5、6和7代表藥品的穩(wěn)定性、方法學(xué)、雜質(zhì)、藥典、生物技術(shù)產(chǎn)品質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格和GMP，再以a,b,c,d代表小項. Q7a（原料藥的優(yōu)良制造規(guī)范指南）就代表GMP方面唯一的一項-藥物活性成分（通常指原料藥）的GMP 歐洲在2005年1 1月正式發(fā)布了歐盟 G MP 的最終的版本， 生效時間是2006年1月。 現(xiàn)行的歐盟 G M P指引的第一章包括了產(chǎn)品質(zhì)量回顧的要求。 在9 8版中國 G M P中對產(chǎn)品質(zhì)量回顧沒有做明確的規(guī)定和要求。現(xiàn)行10版中國GMP中第十章第八節(jié)中

8、明確規(guī)定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析。一、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析一、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的發(fā)展的發(fā)展二、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析二、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的目的的目的1、匯總所有與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的數(shù)據(jù),以達(dá)到：l1.1、確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠；l1.2、確認(rèn)原輔料、 成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性；l1.3、及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢；l1.4、確定產(chǎn)品和工藝改進(jìn)的方向；l1.5、確認(rèn)產(chǎn)品與其注冊信息的一致性。二、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析二、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的目的的目的2、是檢驗現(xiàn)有質(zhì)量管理體系的實施情況和有效性的一個非常有用的工具：l提高生產(chǎn)過程的一致性/穩(wěn)定性；l提高產(chǎn)品質(zhì)量；l廣泛收集數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合評估；l識別放行時沒有察覺的異常趨勢；l根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分

9、析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗證的決定， 簡化流程；l確認(rèn)是否需要變更。二、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析二、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的目的的目的u產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析可以幫助企業(yè)更好的了解產(chǎn)品的質(zhì)量狀況和工藝水平為企業(yè)決策層提供最新產(chǎn)品質(zhì)量信息促進(jìn)企業(yè)各部門信息共享， 提高質(zhì)量意識有利于產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)和提高u產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析便于藥監(jiān)管理部門掌握產(chǎn)品質(zhì)量狀況了解生產(chǎn)過程是否可控判斷企業(yè)的質(zhì)量管理水平因此，做好產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析具有非常重要的作用三、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析三、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的回顧范圍的回顧范圍所有已注冊的藥品、 原料藥和中間產(chǎn)品在回顧周期內(nèi)生產(chǎn)的所有批次， 包括委托生產(chǎn)的產(chǎn)品批次、 暫存和不合格的批次。生產(chǎn)于上一個

10、回顧周期， 但在上次的產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告中沒有結(jié)論的所有批次。四、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析四、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的回顧周期的回顧周期 確定回顧周期的兩種方式u按年度： 如201 1年1月1日201 1年12月31日u按時間段： 如2010年8月31日201 1年7月31日（優(yōu)先考慮） 回顧周期的采用方式需要在操作規(guī)程中明確規(guī)定 若企業(yè)采用時間段方式， 具體各產(chǎn)品的回顧周期需在產(chǎn)品質(zhì)量回顧年度計劃中明確規(guī)定五、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析五、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的回顧方式的回顧方式 1、對每個產(chǎn)品逐一進(jìn)行質(zhì)量回顧（推薦使用此回顧方式） 2、按照產(chǎn)品的劑型分類進(jìn)行質(zhì)量回顧當(dāng)有合理的科學(xué)依據(jù)時， 可按照產(chǎn)品的劑型分類進(jìn)行質(zhì)量回

11、顧 （1 0版GMP）不推薦使用此回顧方式， 因為存在以下兩方面的問題： 2.1、按產(chǎn)品劑型分類回顧必須要有合理的科學(xué)依據(jù)， 而科學(xué)依據(jù)是否充分合理不容易把握 2.2、多個產(chǎn)品一起進(jìn)行質(zhì)量回顧，每個項目都分別按不同產(chǎn)品描述， 容易造成內(nèi)容凌亂的印象六、報告六、報告的完成期限的完成期限中國GMP （2010版） 中沒有明確要求 1、企業(yè)應(yīng)在操作規(guī)程中予以規(guī)定 2、沒有在規(guī)定期限內(nèi)完成報告的產(chǎn)品應(yīng)采取的相應(yīng)措施，如：偏差、變更。歐盟GMP對報告的完成期限也沒有明確要求。美國FDA要求， 每年在產(chǎn)品NDA的批準(zhǔn)日后的60日之內(nèi)（2個月）提交年度產(chǎn)品回顧報告 （APR)。 SMP-QA-024： 原則

12、上產(chǎn)品質(zhì)量回顧應(yīng)覆蓋一年的時間，但不必與日歷的一年相一致。但如果產(chǎn)品每年生產(chǎn)的批次少于3 批，則質(zhì)量回顧可以延期至有2-3 批產(chǎn)品生產(chǎn)后再進(jìn)行，除非法規(guī)部門對此有特殊要求。各責(zé)任部門、車間在數(shù)據(jù)收集完成后半個月內(nèi)將質(zhì)量年度回各責(zé)任部門、車間在數(shù)據(jù)收集完成后半個月內(nèi)將質(zhì)量年度回顧數(shù)據(jù)交質(zhì)管部匯總。顧數(shù)據(jù)交質(zhì)管部匯總。質(zhì)管部組織成立產(chǎn)品質(zhì)量年度回顧小組，小組成員包括質(zhì)量受權(quán)人、質(zhì)管部副經(jīng)理、相關(guān)部門負(fù)責(zé)人、車間主任等。六、報告六、報告的完成期限的完成期限各責(zé)任部門負(fù)責(zé)的數(shù)據(jù)統(tǒng)計表：倉庫：倉庫：制劑批號制劑批號利巴韋林利巴韋林氯化鈉氯化鈉山梨酸山梨酸利巴韋林噴劑罐體利巴韋林噴劑罐體利巴韋林噴劑噴閥利

13、巴韋林噴劑噴閥151204151204150552041505520420150706201507061037201502011037201502012015061720150617KN15042501KN15042501.對于同一批號不同時間對于同一批號不同時間入庫的倉庫需要在表格入庫的倉庫需要在表格中明確使用的第幾次的中明確使用的第幾次的貨源貨源倉庫：倉庫：倉庫：倉庫：化驗室：化驗室：對于產(chǎn)品的原輔料及內(nèi)對于產(chǎn)品的原輔料及內(nèi)包材的檢驗結(jié)果需進(jìn)行包材的檢驗結(jié)果需進(jìn)行批不批次的統(tǒng)計批不批次的統(tǒng)計化驗室：化驗室：設(shè)備部：設(shè)備部：匯總每個產(chǎn)品所對應(yīng)設(shè)匯總每個產(chǎn)品所對應(yīng)設(shè)備的驗證報告的相關(guān)信備的驗證

14、報告的相關(guān)信息息七、產(chǎn)品質(zhì)量回顧流程七、產(chǎn)品質(zhì)量回顧流程1、制定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析計劃2、收集和分析數(shù)據(jù)3、審批報告4、制定和追蹤CAPA5、評估產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性1、制定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析計劃、制定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析計劃由年度回顧責(zé)任部門 （ QA） 每年制定產(chǎn)品年度回顧計劃：所有產(chǎn)品/劑型；指定各產(chǎn)品/劑型回顧負(fù)責(zé)人；分散滾動計劃，在一年內(nèi)分散進(jìn)行年度產(chǎn)品回顧分析；確定各產(chǎn)品/劑型回顧周期和最終批準(zhǔn)日期。2、收集和分析數(shù)據(jù)、收集和分析數(shù)據(jù)2.1、收集預(yù)先識別出的關(guān)鍵數(shù)據(jù)2.2、對收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析2.3、對在運用統(tǒng)計學(xué)分析中識別出的異常數(shù)據(jù)進(jìn)行說明、分析、必要時采取相應(yīng)行動2.1、收

15、集和分析數(shù)據(jù)、收集和分析數(shù)據(jù)2.1、收集和分析數(shù)據(jù)、收集和分析數(shù)據(jù)2.2、對收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析對收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析分析數(shù)據(jù)和信息：2.2.1、產(chǎn)品回顧人必須保證數(shù)據(jù)分析人員已接受相應(yīng)分析工具的培訓(xùn)， 如 Statistica。2.2.2、數(shù)據(jù)分析人員必須使用合適的工具來統(tǒng)計相關(guān)質(zhì)量數(shù)據(jù)。 若有批準(zhǔn)和驗證過的統(tǒng)計軟件則必須使用這些軟件， 如： Statistica。對于那些沒有經(jīng)過驗證的設(shè)備、軟件，在數(shù)據(jù)輸出后要雙人復(fù)核。2.2、對收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析、對收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析2.2.3、數(shù)據(jù)分析人要突出數(shù)據(jù)分析得到的任何統(tǒng)計學(xué)意義上的明顯趨勢和發(fā)現(xiàn)的問題。 同時和上一年度 P

16、PR數(shù)據(jù)進(jìn)行對比， 分析有無上升和下降的趨勢。2.2.4、 產(chǎn)品回顧人和數(shù)據(jù)分析人討論后得出關(guān)于產(chǎn)品和工藝的結(jié)論。2.2.5、 產(chǎn)品回顧人要將回顧中發(fā)現(xiàn)的任何嚴(yán)重質(zhì)量問題報告給質(zhì)量總監(jiān)。必要時以偏差形式組織調(diào)查。同時對存在的風(fēng)險進(jìn)行評估和管理。2.2、對收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析、對收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析需掌握的統(tǒng)計學(xué)知識：需掌握的統(tǒng)計學(xué)知識：CPK值（過程能力）的利用（分析數(shù)據(jù)值（過程能力）的利用（分析數(shù)據(jù)是否呈正態(tài)分布是否呈正態(tài)分布，利用利用Statistics軟件）軟件）CPK值一般值一般不得低于不得低于1.0，低于，低于1.0，需采取行動，制定，需采取行動，制定預(yù)防措施改進(jìn)；預(yù)防措施改

17、進(jìn)；過程過程能力評估的能力評估的前提前提為過程穩(wěn)定并且可預(yù)測；為過程穩(wěn)定并且可預(yù)測；范圍等級判斷CPK1.67特級工序能力高1.33cpk1.67一級工序能力充分1.0cpk1.33二級工序能力一般0.67cpk1.0三級工序能力不充分cpk0.67四級工序能力不足Statistica數(shù)據(jù)正態(tài)分析的步驟：Statistica數(shù)據(jù)正態(tài)分析的步驟：Statistica數(shù)據(jù)正態(tài)分析的步驟：Statistica數(shù)據(jù)正態(tài)分析的步驟：Statistica數(shù)據(jù)正態(tài)分析的步驟：3、審批報告、審批報告通常審核部門包括： 生產(chǎn)、工藝、法規(guī)注冊、工程、 QC、QA等部門參與審核即所有相關(guān)部門均簽字。通常批準(zhǔn)部門包括

18、： 質(zhì)量受權(quán)人、 質(zhì)量負(fù)責(zé)人。4、制定和追蹤糾正與預(yù)防措施、制定和追蹤糾正與預(yù)防措施制定糾正與預(yù)防措施： 產(chǎn)品年度回顧負(fù)責(zé)人同相關(guān)部門按照產(chǎn)品年度回顧報告中確定的問題制定相應(yīng)的糾正措施和預(yù)防措施，包括相關(guān)行動、 完成時間及負(fù)責(zé)人。追蹤糾正與預(yù)防措施： 產(chǎn)品年度回顧報告負(fù)責(zé)人按照既定的糾正與預(yù)防措施跟蹤改進(jìn)措施的實施；并將其執(zhí)行情況匯總在下年度回顧報告中。5、評估年度產(chǎn)品質(zhì)量分析的有效性、評估年度產(chǎn)品質(zhì)量分析的有效性 產(chǎn)品回顧負(fù)責(zé)人要和參與者一起商討數(shù)據(jù)收集、文件準(zhǔn)備及審核批準(zhǔn)過程的有效性，及如何進(jìn)行改進(jìn)， 并記錄討論的結(jié)果和計劃的改進(jìn)行動。產(chǎn)品回顧負(fù)責(zé)人和相關(guān)部門負(fù)責(zé)人及產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告起草人一起討論該報告的有效性，即能否發(fā)現(xiàn)問題及制定的整改措施是否有效。八、八、GMP檢查關(guān)鍵點檢查關(guān)鍵點1、檢查產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的操作規(guī)程、檢查產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的操作規(guī)程；1.1、確認(rèn)其要求是否符合法規(guī)要求；1.2、確認(rèn)是否有清晰的流程；1.3、確認(rèn)各部門在產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告中的責(zé)任是否明確；2、檢查年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧計劃、檢查年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧計劃；2.1、確認(rèn)所有產(chǎn)品均在產(chǎn)品質(zhì)量回顧范圍內(nèi)；2.2、若企業(yè)按產(chǎn)品的劑型分類進(jìn)行質(zhì)量回顧，