藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目和方法—王玉(上海)2015.10

1、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目和分析方法王王 玉玉一一 質(zhì)量研究一般原則質(zhì)量研究一般原則二二 指標(biāo)、限度和方法指標(biāo)、限度和方法三三 雜質(zhì)研究與方法雜質(zhì)研究與方法四四 分析方法驗(yàn)證、轉(zhuǎn)移分析方法驗(yàn)證、轉(zhuǎn)移和確認(rèn)和確認(rèn)第一部分第一部分 質(zhì)量研究一般原則質(zhì)量研究一般原則質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立過(guò)程：1 確定質(zhì)量研究的內(nèi)容；2 方法學(xué)研究；3 確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目及限度；4 制訂及修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第一部分第一部分 質(zhì)量研究一般原則質(zhì)量研究一般原則（一）質(zhì)量研究?jī)?nèi)容的確定質(zhì)量研究是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的基礎(chǔ)，內(nèi)容應(yīng)盡可能全面，既要考慮一般性要求，又要有針對(duì)性。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品（原料藥或制劑）的特性、制備工藝，并結(jié)合穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果。 第一部分第一

2、部分 質(zhì)量研究一般原則質(zhì)量研究一般原則1 藥物的特性 原料藥：結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)等。制劑：劑型特點(diǎn)、臨床、復(fù)方不同成分間的相互作用，以及輔料的影響(如防腐劑、抗氧劑或穩(wěn)定劑等)。2 工藝的影響 原料藥：起始原料及試劑、中間體及副產(chǎn)物，及有機(jī)溶劑等。制劑：所用輔料、不同工藝的影響，以及降解產(chǎn)物等。還應(yīng)考慮生產(chǎn)規(guī)模的不同對(duì)質(zhì)量的影響。3 藥物的穩(wěn)定性 應(yīng)參考穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，如貯藏過(guò)程中的變化和包裝材料對(duì)質(zhì)量的影響。第一部分第一部分 質(zhì)量研究一般原則質(zhì)量研究一般原則（二）方法學(xué)研究 包括方法的選擇和方法的驗(yàn)證。 根據(jù)選定的研究項(xiàng)目及試驗(yàn)?zāi)康倪x擇試驗(yàn)方法?？刹捎盟幍涫蛰d的方法。鑒別項(xiàng)的專(zhuān)屬性；檢查項(xiàng)專(zhuān)屬性

3、、靈敏度和準(zhǔn)確性；有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測(cè)定通常要采用兩種或兩種以上的方法進(jìn)行研究，比較方法的優(yōu)劣，擇優(yōu)選擇。第一部分第一部分 質(zhì)量研究一般原則質(zhì)量研究一般原則（三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目及限度的確定 應(yīng)在充分的質(zhì)量研究基礎(chǔ)上，根據(jù)藥物的特性確定。 既有通用性項(xiàng)目，又有針對(duì)產(chǎn)品自身特點(diǎn)的項(xiàng)目，能靈敏地反映質(zhì)量的變化情況。 限度的確定基于安全性、有效性，還應(yīng)注意生產(chǎn)產(chǎn)品與研究樣品質(zhì)量的一致性。 一般雜質(zhì)，可參照CHP或國(guó)外藥典確定其限度。特殊雜質(zhì)，需限度確定的試驗(yàn)或文獻(xiàn)的依據(jù)。第一部分第一部分 質(zhì)量研究一般原則質(zhì)量研究一般原則（四）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 根據(jù)項(xiàng)目和限度，參照藥典，制訂出合理、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。藥品名稱

4、（通用名、漢語(yǔ)拼音名、英文名），化學(xué)結(jié)構(gòu)式，分子式，分子量，化學(xué)名（對(duì)原料藥），含量限度，性狀，理化性質(zhì)（原料藥），鑒別，檢查（原料藥純度檢查，與劑型相關(guān)的檢查等），含量（效價(jià)）測(cè)定，類(lèi)別，規(guī)格（制劑），貯藏，制劑（原料藥），有效期等項(xiàng)內(nèi)容。各項(xiàng)目應(yīng)有相應(yīng)的起草說(shuō)明。第一部分第一部分 質(zhì)量研究一般原則質(zhì)量研究一般原則（五）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂臨床研究用質(zhì)量限度應(yīng)符合臨床研究安全性和有效性的要求；生產(chǎn)用試行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可根據(jù)生產(chǎn)工藝研究或工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，結(jié)合臨床研究的結(jié)果對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的項(xiàng)目或限度做適當(dāng)?shù)恼{(diào)整和修訂；還要注重質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)用性；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)試行期間，需繼續(xù)對(duì)項(xiàng)目的設(shè)置、采用的方法

5、及設(shè)定的限度進(jìn)行研究，積累多批產(chǎn)品的實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)，在試行標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正時(shí)進(jìn)行修訂。第一部分第一部分 質(zhì)量研究一般原則質(zhì)量研究一般原則三、藥物的質(zhì)量研究 （一）質(zhì)量研究用樣品和對(duì)照品 需采用多批樣品，其工藝和質(zhì)量應(yīng)穩(wěn)定。臨床前:一定規(guī)模制備的樣品（至少3批）。臨床:中試或工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的多批樣品。新對(duì)照品:結(jié)構(gòu)確證和質(zhì)量研究工作，并制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，先自行標(biāo)定。第一部分第一部分 質(zhì)量研究一般原則質(zhì)量研究一般原則（二）原料藥質(zhì)量研究的一般內(nèi)容1、性狀 1.1 外觀、色澤、臭、味、結(jié)晶性、引濕性等；1.2 溶解度；1.3 熔點(diǎn)或熔距；1.4 旋光度或比旋度；1.5 吸收系數(shù)；1.6 其他相對(duì)密度、凝點(diǎn)、餾程、折光

6、率、黏度碘值、酸值、皂化值、羥值等是脂肪與脂肪油類(lèi)藥物的重要理化性質(zhì)指標(biāo)。第一部分第一部分 質(zhì)量研究一般原則質(zhì)量研究一般原則（二）原料藥質(zhì)量研究的一般內(nèi)容2、鑒別2.1 化學(xué)反應(yīng)法 官能團(tuán)專(zhuān)屬化學(xué)反應(yīng)。2.2 色譜法 GC、HPLC、TLC。2.3 光譜法 IR、Raman、UV等。第一部分第一部分 質(zhì)量研究一般原則質(zhì)量研究一般原則3、檢查 3.1 一般雜質(zhì) 3.2 有關(guān)物質(zhì) 3.3 殘留溶劑3.4 晶型、異構(gòu)體 3.5 粒度 3.6 溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度 3.7 干燥失重和水分 3.8 其他 如異常毒性、內(nèi)毒素或無(wú)菌等。第一部分第一部分 質(zhì)量研究一般原則質(zhì)量研究一般原則（二）原料

7、藥質(zhì)量研究的一般內(nèi)容4、含量（效價(jià)）測(cè)定 凡用理化方法測(cè)定藥物含量的稱為“含量測(cè)定”，凡以生物學(xué)方法或酶化學(xué)方法測(cè)定藥物效價(jià)的稱為“效價(jià)測(cè)定”。 應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)姆椒▽?duì)原料藥的含量（效價(jià)）進(jìn)行研究。第一部分第一部分 質(zhì)量研究一般原則質(zhì)量研究一般原則（三）制劑質(zhì)量研究的一般內(nèi)容 1、性狀 考察樣品的外形和顏色。片劑是什么顏色的壓制片或包衣片，片芯的顏色，以及片劑形狀，如異形片；片面有無(wú)印字或刻痕或商標(biāo)記號(hào)等。膠囊劑內(nèi)容物的顏色、形狀等。注射液一般為澄明液體（水溶液），但也有混懸液或粘稠性溶液，需注意對(duì)顏色的描述，還應(yīng)考察貯藏過(guò)程中性狀是否有變化。 第一部分第一部分 質(zhì)量研究一般原則質(zhì)量研究一般原則（

8、三）制劑質(zhì)量研究的一般內(nèi)容 2、鑒別 通常采用靈敏度較高、專(zhuān)屬性較強(qiáng)、操作較簡(jiǎn)便、不受輔料干擾的方法對(duì)制劑進(jìn)行鑒別。鑒別試驗(yàn)一般至少采用二種以上不同類(lèi)的方法，如化學(xué)法和HPLC法等。必要時(shí)對(duì)異構(gòu)體藥物應(yīng)有專(zhuān)屬性強(qiáng)的鑒別試驗(yàn)。第一部分第一部分 質(zhì)量研究一般原則質(zhì)量研究一般原則（三）制劑質(zhì)量研究的一般內(nèi)容3、檢查 制劑的檢查項(xiàng)目，除應(yīng)符合制劑通則中規(guī)定外，還應(yīng)根據(jù)特性、工藝及穩(wěn)定性結(jié)果，制訂其他的檢查項(xiàng)目：如溶出度、釋放度，雜質(zhì)等，含量均勻度；pH值、顏色，干燥失重或水分，大體積注射液檢查重金屬與不溶性微粒等，以及滲透壓摩爾濃度等檢查。第一部分第一部分 質(zhì)量研究一般原則質(zhì)量研究一般原則（三）制劑質(zhì)

9、量研究的一般內(nèi)容4、含量（效價(jià)）測(cè)定 通常應(yīng)采用專(zhuān)屬、準(zhǔn)確的方法對(duì)藥物制劑的含量（效價(jià)）進(jìn)行測(cè)定。第一部分第一部分 質(zhì)量研究一般原則質(zhì)量研究一般原則（四）方法學(xué)研究1、方法的選擇及驗(yàn)證的一般原則 應(yīng)針對(duì)研究項(xiàng)目的目的選擇有效的質(zhì)量研究用試驗(yàn)方法。方法的選擇要有依據(jù)，包括文獻(xiàn)的、理論的及試驗(yàn)的依據(jù)。常規(guī)方法或針對(duì)性方法，如不是中國(guó)藥典收載方法，應(yīng)經(jīng)過(guò)詳細(xì)的方法學(xué)驗(yàn)證，確認(rèn)方法的可行性。第一部分第一部分 質(zhì)量研究一般原則質(zhì)量研究一般原則（四）方法學(xué)研究2、常規(guī)項(xiàng)目試驗(yàn)的方法 可參照中國(guó)藥典收載的方法，如溶解度、熔點(diǎn)、旋光度、吸收系數(shù)、重金屬、熾灼殘?jiān)?、溶液的澄清度與顏色、崩解時(shí)限、熱原、異常毒性、

10、不溶性微粒、融變時(shí)限、裝重量差異等。若采用與現(xiàn)行版藥典不同的方法，則應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的方法學(xué)研究。第一部分第一部分 質(zhì)量研究一般原則質(zhì)量研究一般原則（四）方法學(xué)研究3、針對(duì)所研究藥品的試驗(yàn)方法針對(duì)所研究藥品的試驗(yàn)方法，如鑒別、雜質(zhì)檢查、殘留溶劑檢查、制劑的溶出度或釋放度檢查，以及含量測(cè)定等，均應(yīng)在詳細(xì)的方法學(xué)研究基礎(chǔ)上確定適宜的試驗(yàn)方法，并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。第一部分第一部分 質(zhì)量研究一般原則質(zhì)量研究一般原則四、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 （一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的一般原則含檢測(cè)項(xiàng)目、方法和限度3方面內(nèi)容。在質(zhì)量研究基礎(chǔ)上，考慮安全性和有效性，以及生產(chǎn)、流通、使用等環(huán)節(jié)的影響，確定項(xiàng)目和限度，制訂出合理、可行的、能反映藥

11、品特征和質(zhì)量變化的標(biāo)準(zhǔn)，以保證質(zhì)量一致性及穩(wěn)定性。應(yīng)符合“準(zhǔn)確、靈敏、簡(jiǎn)便、快速”的原則，而且要有一定的適用性和重現(xiàn)性，還應(yīng)考慮原料藥和其制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)聯(lián)性。第一部分第一部分 質(zhì)量研究一般原則質(zhì)量研究一般原則四、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目和限度的確定 1、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目確定的一般原則 既要通用性，又要有針對(duì)品自身的特點(diǎn)，并能靈敏地反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。 2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度確定的一般原則 首先應(yīng)基于對(duì)藥品安全性和有效性的考慮，并應(yīng)考慮分析方法的誤差。第一部分第一部分 質(zhì)量研究一般原則質(zhì)量研究一般原則四、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 （三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的格式和用語(yǔ) 應(yīng)按中國(guó)藥典和國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊(cè)的格式和用

12、語(yǔ)進(jìn)行規(guī)范，注意用詞準(zhǔn)確、語(yǔ)言簡(jiǎn)練、邏輯嚴(yán)謹(jǐn)。 （四）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說(shuō)明是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的注釋?zhuān)珥?xiàng)目設(shè)置及限度確定的依據(jù)或項(xiàng)目不訂入的理由等。是研究工作總結(jié)，含方法的原理、方法學(xué)驗(yàn)證、實(shí)際測(cè)定結(jié)果及綜合評(píng)價(jià)等。執(zhí)行和修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的重要參考資料。第二部分第二部分 項(xiàng)目、限度和方法項(xiàng)目、限度和方法一一 性狀項(xiàng)性狀項(xiàng) 對(duì)性狀的描述很重要，既要嚴(yán)謹(jǐn)，又要實(shí)事求是、切合實(shí)際；即寬嚴(yán)適度。 1 原料藥原料藥固體原料藥：固體原料藥：本品為白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，無(wú)味。本品為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末；有類(lèi)似蒜的臭氣，味酸；有引濕性。本品為白色至淺黃色結(jié)晶性粉末或顆粒。第二部分第二部分 項(xiàng)目、限度和方法項(xiàng)目、限度和方法

13、 液體原料藥：液體原料藥：本品為無(wú)色的澄明液體或含無(wú)色的結(jié)晶塊；有強(qiáng)烈的特臭。本品為無(wú)色至微黃色油狀液體；微臭。溶解度溶解度：根據(jù)品種特性和檢測(cè)需要選擇適合的溶劑種類(lèi)試驗(yàn)，實(shí)事求是地描述，訂入標(biāo)準(zhǔn)中。如本品在熱水中溶解，在水中微溶，在乙醇中不溶，在稀鹽酸或氫氧化鈉溶液中溶解。必要時(shí)，可用無(wú)水甲醇和無(wú)水乙醇，一般用甲醇或乙醇。第二部分第二部分 項(xiàng)目、限度和方法項(xiàng)目、限度和方法 2 制劑制劑 片劑：片劑：本品為白色片或類(lèi)白色片；本品為糖衣片，除去包衣后顯白色或類(lèi)白色；本品為薄膜衣片，除去包衣后顯類(lèi)白色至淡黃色。 膠囊劑：膠囊劑：本品內(nèi)容物為類(lèi)白色至微黃色粉末或顆粒；本品內(nèi)容物為淡黃色至淡棕黃色油狀

14、液體；本品內(nèi)容物為白色球形小丸。 注射劑：注射劑：本品為無(wú)色澄明液體；本品為無(wú)色至微黃色的澄明液體；本品為無(wú)色至淡黃色的澄明油狀液體。 本品為白色凍干粉末，在水或氯化鈉注射液中呈白色顆粒懸浮液，靜置后顆粒沉降于瓶底；本品為白色凍干塊狀物或粉末。第二部分項(xiàng)目、限度和方法第二部分項(xiàng)目、限度和方法二二 鑒別項(xiàng)鑒別項(xiàng) 藥物的鑒別試驗(yàn)藥物的鑒別試驗(yàn)(identification test)是用于鑒別藥物的真?zhèn)?，一般在藥品檢驗(yàn)中作為首先項(xiàng)目。鑒別試驗(yàn)主要用于證實(shí)鑒別對(duì)象是否為所標(biāo)示的藥物，但常不用于鑒別未知物。 鑒別的主要項(xiàng)目鑒別的主要項(xiàng)目1、性狀：也可以列為鑒別項(xiàng)下，主要反映藥物特有的物理性質(zhì)，如外觀、

15、臭、味、溶解度及其物理常數(shù)等。 其中溶解度、熔點(diǎn)、比旋度和吸收系數(shù)等或受被測(cè)物晶型、顆粒大小等因素影響，會(huì)使批間有差異；直接反映原料藥的質(zhì)量，但也會(huì)影響制劑的質(zhì)量。在制劑鑒別試驗(yàn)中雖較少但有時(shí)也要考慮。 鑒別的主要項(xiàng)目鑒別的主要項(xiàng)目2、一般鑒別試驗(yàn)(general identification test)是以藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其物理化學(xué)性質(zhì)為依據(jù)，通過(guò)化學(xué)反應(yīng)來(lái)鑒別藥物的真?zhèn)巍Ｒ话汨b別試驗(yàn)可能只證實(shí)為某一類(lèi)藥物，而不能證實(shí)是哪一種藥物，需進(jìn)行專(zhuān)屬鑒別試驗(yàn)，方可確認(rèn)。鑒別的主要項(xiàng)目鑒別的主要項(xiàng)目3、專(zhuān)屬鑒別試驗(yàn)(specific identification test)是證實(shí)某一種藥物的依據(jù)，是根

16、據(jù)藥物間化學(xué)結(jié)構(gòu)的差異及其物理化學(xué)特性的不同，選用某種藥物特有的靈敏定性反應(yīng)來(lái)鑒別藥物的真?zhèn)?。鑒別項(xiàng)的選擇鑒別項(xiàng)的選擇選擇原則： 專(zhuān)屬性 靈敏性 簡(jiǎn)便性。原料藥：以光譜法和理化方法為主，色譜法為輔的組合；以振動(dòng)光譜法為首選。制劑：以色譜法和理化方法為主，光譜法為輔的組合；色譜法較簡(jiǎn)便、可靠。鑒別項(xiàng)的選擇鑒別項(xiàng)的選擇IR和Raman是最具專(zhuān)屬性的鑒別方法，是鑒別原輔料的首選方法；但用于制劑有局限性，要考慮輔料干擾，復(fù)方制劑API相互間以及輔料的干擾更為復(fù)雜。 IR或Raman制劑鑒別應(yīng)用實(shí)例不多。前處理提純?nèi)コ蓴_是常用的方法；結(jié)合化學(xué)計(jì)量學(xué)、或采用微光譜（化學(xué)成像等）是進(jìn)行制劑鑒別新方法。 其

17、他光譜法如紫外法、理化反應(yīng)（顏色、沉淀）等在制劑鑒別中有一定的應(yīng)用，但專(zhuān)屬性不強(qiáng)，色譜法，特別是HPLC法的應(yīng)用實(shí)例越來(lái)越多。鑒別項(xiàng)選擇實(shí)例鑒別項(xiàng)選擇實(shí)例鑒別項(xiàng)選擇實(shí)例鑒別項(xiàng)選擇實(shí)例第二部分第二部分 項(xiàng)目、限度和方法項(xiàng)目、限度和方法三三 檢查項(xiàng)（檢查項(xiàng)（1原料藥）原料藥）原料藥檢查項(xiàng)的就是檢查原料藥的純度或所含雜質(zhì)，主要有：溶劑殘留、有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體和元素雜質(zhì)；酸（堿）度 、溶液的澄清度與顏色 、溶液的透光率、氯化物 、硫酸鹽 、氰化物、硫化物、重金屬、熾灼殘?jiān)⑺?、干燥失重和熱原、微生物限度等?不同品種有不同項(xiàng)目組合。溶劑殘留、有關(guān)物質(zhì)（異構(gòu)體）和無(wú)機(jī)元素雜質(zhì)是重點(diǎn)和難點(diǎn)。另行討論 。第

18、二部分第二部分 項(xiàng)目、限度和方法項(xiàng)目、限度和方法例1-溶液的澄清度與顏色溶液的澄清度與顏色 取本品5瓶，按標(biāo)示量分別加水制成每1ml中含阿莫西林50mg的溶液，溶液應(yīng)澄清無(wú)色；如顯渾濁，與2號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液（附錄IX B）比較，均不得更濃；如顯色，與黃色或黃綠色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液（附錄IX A 第一法）比較，均不得更深。例2-堿性溶液的澄清度與顏色堿性溶液的澄清度與顏色 取本品0.5g，加氫氧化鈉試液5ml溶解后，加水5ml，溶液應(yīng)澄清無(wú)色；如顯渾濁，與2號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液（附錄IX B）比較，不得更濃；如顯色，與黃色3號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液（附錄IX A 第一法）比較，不得更深。第二部分第二部分 項(xiàng)目、限度和方法項(xiàng)

19、目、限度和方法例3-溶液的澄清度與顏色溶液的澄清度與顏色 取本品0.5g，加水10ml溶解后，溶液應(yīng)澄清無(wú)色；如顯渾濁，照紫外-可見(jiàn)分光光度法（附錄IV A），在640nm的波長(zhǎng)處測(cè)定，吸光度不得大于0.018；如顯色，與黃色1號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液（附錄IX A 第一法）比較，不得更深。例4-三氯甲烷溶液的澄清度與顏色三氯甲烷溶液的澄清度與顏色 取本品1.0g，加三氯甲烷10ml溶解后，溶液應(yīng)澄清無(wú)色。如顯色，與黃色3號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液（附錄IX A 第一法）比較，不得更深。第二部分第二部分 項(xiàng)目、限度和方法項(xiàng)目、限度和方法重金屬檢查法 重金屬檢查法有多種，有化學(xué)比色法、原子吸收分光光度法、原子熒光光度法、

20、ICP-OES、ICP-MS等。除原子熒光光度法外，上述方法在中國(guó)藥典中均有收載。本法系指在規(guī)定實(shí)驗(yàn)條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用顯色的金屬雜質(zhì)：如鉛、汞、鉍、銻、砷、鈷、鎳、錫、鎘、鉬等。但以鉛的限量來(lái)表示重金屬限度。又分為3種檢查法，分別適用于不同的品種。USP33版、BP2010年、Ph.Eur.6.0和JP XV版也均采用硫代乙酰胺或硫化鈉作顯色劑，以鉛的限量來(lái)表示重金屬限度，但檢查方法（包括樣品消解處理）各有所不同。第二部分第二部分 項(xiàng)目、限度和方法項(xiàng)目、限度和方法在建立重金屬檢查法時(shí)，或在檢驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)已有標(biāo)準(zhǔn)方法存在問(wèn)題時(shí)，應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，包括標(biāo)準(zhǔn)鉛加樣監(jiān)控試驗(yàn)，并根據(jù)方法學(xué)驗(yàn)證

21、結(jié)果確定檢查方法中是否需要增設(shè)監(jiān)控管，對(duì)于不適合采用本法檢查的重金屬，應(yīng)另選用其他合適的方法進(jìn)行檢查。微波消解法具有操作簡(jiǎn)便、省時(shí)、重金屬損失小等優(yōu)點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于金屬元素測(cè)定的樣品前處理，但是必須選擇適宜的消解處理法及與其相適用的元素測(cè)定法，并經(jīng)過(guò)相應(yīng)的分析方法驗(yàn)證方可使用。注意操作細(xì)節(jié)，提高可操作性和可行性。第二部分第二部分 項(xiàng)目、限度和方法項(xiàng)目、限度和方法干燥失重測(cè)定法干燥失重測(cè)定法 烘干法烘干法 取供試品，精密稱定，除另有規(guī)定外，在105干燥至恒重。由減失的重量和取樣量計(jì)算供試品的干燥失重。 減壓干燥減壓干燥 用減壓干燥器（通常為室溫）或恒溫減壓干燥器（溫度應(yīng)按各品種項(xiàng)下的規(guī)定設(shè)置，生

22、物制品除另有規(guī)定外，溫度為60），除另有規(guī)定外，壓力應(yīng)在2.67kPa（20mmHg）以下。干燥器中常用的干燥劑為五氧化二磷、無(wú)水氯化鈣或硅膠；恒溫減壓干燥器中常用的干燥劑為五氧化二磷。應(yīng)根據(jù)樣品特性選擇以上方法。第二部分第二部分 項(xiàng)目、限度和方法項(xiàng)目、限度和方法干燥失重系指藥品在規(guī)定的條件下干燥后所減失重量的百分率。減失的重量主要為樣品在規(guī)定條件下失去的附著水和結(jié)晶水，也包括其他可揮發(fā)性物質(zhì)如殘留溶劑等。藥品中水分可分為結(jié)晶水和附著水。結(jié)晶水的準(zhǔn)確測(cè)定與否直接影響著化學(xué)結(jié)構(gòu)的判定和含量測(cè)定的結(jié)果。藥品中水分含量的多少，對(duì)藥品的含量、穩(wěn)定性、理化性質(zhì)和藥理作用等均有影響，因此，對(duì)藥品中的水分進(jìn)

23、行檢查并控制其限度非常重要。第二部分第二部分 項(xiàng)目、限度和方法項(xiàng)目、限度和方法例例1 干燥失重干燥失重 取本品，以五氧化二磷為干燥劑，在70減壓干燥3小時(shí)，減失重量不得過(guò)1.0%（二部附錄VIII L）。例例2 干燥失重干燥失重 取本品，以五氧化二磷為干燥劑，在室溫減壓干燥至恒重，減失重量不得過(guò)7.0(一部附錄 G)。例例3 干燥失重干燥失重 取本品粗粉，置硫酸減壓干燥器內(nèi)，干燥至恒重，減失重量不得過(guò)2.0(一部附錄G)。注意：一部干燥失重和水分測(cè)定的異同點(diǎn)。第二部分第二部分 項(xiàng)目、限度和方法項(xiàng)目、限度和方法水分測(cè)定法（水分測(cè)定法（2015年版）年版）第一法第一法 (費(fèi)休氏法費(fèi)休氏法)A 容量

24、滴定法 主要用于化學(xué)藥品、注意溶劑的選擇。B 庫(kù)侖滴定法 主要用于含微量水分( 0.1)藥品的測(cè)定，特別適用于測(cè)定化學(xué)惰性物質(zhì)如烴類(lèi)、醇類(lèi)和酯類(lèi)中的水分。第二法第二法(烘干法烘干法) 第三法（減壓干燥法）第三法（減壓干燥法） 用于較貴重或特殊的化學(xué)藥和中藥（一、二法不適用）的水分測(cè)定。第四法第四法(甲苯法甲苯法) 主要用于中藥。第五法（氣相色譜法）第五法（氣相色譜法） 較少使用。第二部分第二部分 項(xiàng)目、限度和方法項(xiàng)目、限度和方法美國(guó)藥典34版收載滴定法（分直接滴定法、剩余滴定法和庫(kù)侖滴定法）、甲苯法和重量法（即干燥失重法）。英國(guó)藥典收載滴定法、甲苯法和庫(kù)侖法等。2010年版水分測(cè)定收載費(fèi)休氏法

25、（容量滴定法和庫(kù)侖滴定法）和甲苯法。日本藥局方收載方法同2010年版中國(guó)藥典。2015年版合并了一部、二部和三部。第二部分第二部分 項(xiàng)目、限度和方法項(xiàng)目、限度和方法注意：1 卡氏法的適用性：容量法和庫(kù)侖法；2 選擇合適的卡氏法溶劑：醇化劑和堿化劑；3 烘干法、減壓干燥法和卡氏法在化學(xué)藥中應(yīng)用區(qū)別；4 甲苯法 很少用于化學(xué)藥；5 氣相法 結(jié)果可靠，但操作、儀器不宜。應(yīng)根據(jù)樣品特性和實(shí)際操作簡(jiǎn)便性選擇。第二部分第二部分 項(xiàng)目、限度和方法項(xiàng)目、限度和方法例例1 水分水分 取本品約0.2g，加10%咪唑的無(wú)水甲醇溶液使溶解，照水分測(cè)定法(附錄VIII M 第一法A)測(cè)定，含水分不得過(guò)6.0%。例例2

26、水分水分 取本品約0.5g，精密稱定，加無(wú)水甲醇-三氯甲垸（1：l20ml，使溶解，照水分測(cè)定法（附錄VIII M第一法A)測(cè)定，含水分不得過(guò)5.0%。第二部分第二部分 項(xiàng)目、限度和方法項(xiàng)目、限度和方法例例3 水分水分 照水分測(cè)定法（附錄VIII M第二法），取甲苯250ml置A瓶中，加干燥氯化鋇10g; 另取本品l.0g , 用一小張玻璃紙包裹后置入A瓶，自“將儀器各部分連接”起，依法操作，檢讀水量，作為空白測(cè)定值；然后精密稱取本品約7g，用玻璃紙包裹后投入上述A瓶中，再依法緩緩加熱，直至水分完全餾出，放冷至室溫，檢讀第二次水量；兩者之差即為供試量中的含水量。含水分不得過(guò)52.0%。第二部分

27、第二部分 項(xiàng)目、限度和方法項(xiàng)目、限度和方法中國(guó)藥典中水分測(cè)定法與干燥失重法一部水分測(cè)定法分為四法，水分項(xiàng)下多采用第一法（烘干法）和第二法（甲苯法），用第三法（減壓干燥法）品種有3 個(gè)，用第四法（GC）品種僅有1個(gè)。采用干燥失重的品種較多。二部水分測(cè)定法分為兩法，照水分測(cè)定法有67個(gè)品種，66個(gè)采用第一法A（卡氏法容量法），僅有1個(gè)品種是采用第二法（甲苯法）。采用干燥失重的品種也很多。第二部分第二部分 項(xiàng)目、限度和方法項(xiàng)目、限度和方法 水分測(cè)定、干燥失重法熱分析法 水分測(cè)定；與庫(kù)侖法的區(qū)別 晶型的考察； 熔點(diǎn)的測(cè)定； 分解溫度點(diǎn)的確定； 純度的測(cè)定; 含量等。第二部分第二部分 項(xiàng)目、限度和方法項(xiàng)

28、目、限度和方法三三 檢查項(xiàng)檢查項(xiàng)（2制劑，僅和制劑相關(guān)）制劑，僅和制劑相關(guān)） 制劑檢查項(xiàng)隨劑型不同而不同。重要的有： 固體制劑固體制劑：重量差異、片重差異、含量均勻度，崩解、溶出度和釋放度和有關(guān)物質(zhì)（異構(gòu)體、降解產(chǎn)物等雜質(zhì)）等； 液體制劑液體制劑：可見(jiàn)異物，溶液顏色，澄清度，無(wú)菌，熱原、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法和有關(guān)物質(zhì)（異構(gòu)體、降解產(chǎn)物等雜質(zhì)）等。第二部分第二部分 項(xiàng)目、限度和方法項(xiàng)目、限度和方法四四 含量測(cè)定含量測(cè)定1 原料藥：容量（重量）法首選，色譜法或紫原料藥：容量（重量）法首選，色譜法或紫外法次之，色譜法和紫外法的比較；外法次之，色譜法和紫外法的比較；2 制劑：無(wú)干擾時(shí)可選紫外法，色譜法在復(fù)

29、方制劑：無(wú)干擾時(shí)可選紫外法，色譜法在復(fù)方或已有有關(guān)物質(zhì)方法時(shí)可首選，一般不用容量或已有有關(guān)物質(zhì)方法時(shí)可首選，一般不用容量法；法； 3 充分利用容量法、紫外法和色譜法的特性和充分利用容量法、紫外法和色譜法的特性和優(yōu)缺點(diǎn)；優(yōu)缺點(diǎn)； 4 實(shí)驗(yàn)研究要深入，不以表象否定方法。實(shí)驗(yàn)研究要深入，不以表象否定方法。第二部分第二部分 項(xiàng)目、限度和方法項(xiàng)目、限度和方法容量法要確定參加反應(yīng)的是藥物分子活性部分，而不應(yīng)是次要的酸根或堿基部分。如鹽酸西替立嗪，用氫氧化鈉液滴定時(shí)，測(cè)定的是其中鹽酸的含量，不能代表其活性成分有機(jī)堿的含量，這種方法不能準(zhǔn)確把握其有效成分含量。第二部分第二部分 項(xiàng)目、限度和方法項(xiàng)目、限度和方法

30、 （1）容量分析法的驗(yàn)證：精密度；準(zhǔn)確度：測(cè)定原料精制品（含量99.5%）的回收率（測(cè)定值與理論值的比值）計(jì)算；滴定終點(diǎn)確定的依據(jù)：包括滴定曲線的繪制，如用指示劑法確定終點(diǎn)，應(yīng)用電位法校準(zhǔn)終點(diǎn)顏色，提供指示劑顏色與電位變化情況的對(duì)比結(jié)果；耐用性。第二部分第二部分 項(xiàng)目、限度和方法項(xiàng)目、限度和方法（2）HPLC法的驗(yàn)證： 精密度； 準(zhǔn)確度：回收率對(duì)原料藥無(wú)意義（比對(duì)），制劑回收率（必要）； 線性范圍； 專(zhuān)屬性：輔料、有關(guān)物質(zhì)或降解產(chǎn)物峰應(yīng)無(wú)干擾； 耐用性； 靈敏度：作為常量測(cè)定，無(wú)意義不作為（主要）要求。第二部分第二部分 項(xiàng)目、限度和方法項(xiàng)目、限度和方法（3）UV法的驗(yàn)證： 精密度； 準(zhǔn)確度：方

31、法和要求同HPLC法； 線性范圍； 專(zhuān)屬性：輔料、有關(guān)物質(zhì)或降解產(chǎn)物峰應(yīng)無(wú)干擾； 耐用性； 靈敏度：作為常量分析法，此項(xiàng)可不作主要要求。原料藥回收率試驗(yàn)無(wú)意義，可免做。結(jié)原料藥回收率試驗(yàn)無(wú)意義，可免做。結(jié)果最好與用其他方法的結(jié)果比較。果最好與用其他方法的結(jié)果比較。第三部分第三部分 雜質(zhì)研究與方法雜質(zhì)研究與方法雜質(zhì)研究雜質(zhì)研究雜質(zhì)研究涉及雜質(zhì)分析方法的建立與驗(yàn)證、雜質(zhì)確認(rèn)、雜質(zhì)限度的確定及雜質(zhì)控制等諸方面。一一 雜質(zhì)定義和種類(lèi)雜質(zhì)定義和種類(lèi)ICH將藥品中雜質(zhì)按其屬性分為無(wú)機(jī)雜質(zhì)、揮發(fā)性雜質(zhì)和有機(jī)雜質(zhì)三類(lèi)。包括： 無(wú)機(jī)雜質(zhì)無(wú)機(jī)雜質(zhì)無(wú)機(jī)雜質(zhì)可能來(lái)源于生產(chǎn)過(guò)程，它們通常是已知和已鑒定的，包括試劑、配位

32、體、催化劑，重金屬或其他殘留金屬，無(wú)機(jī)鹽，其他物質(zhì)（如過(guò)濾介質(zhì)、活性炭等）等。在新藥的研制過(guò)程中應(yīng)對(duì)殘留催化劑進(jìn)行評(píng)估，在標(biāo)準(zhǔn)中是否收載相應(yīng)的檢查項(xiàng)目，應(yīng)進(jìn)行分析討論。標(biāo)準(zhǔn)限度應(yīng)根據(jù)藥典標(biāo)準(zhǔn)或已知的安全性數(shù)據(jù)來(lái)制定。 無(wú)機(jī)雜質(zhì)無(wú)機(jī)雜質(zhì)采用 ICP-MS 分析各類(lèi)陽(yáng)離子，離子色譜分析陰離子的技術(shù)已相對(duì)成熟，但目前國(guó)內(nèi)對(duì)無(wú)機(jī)雜質(zhì)的控制要求仍相對(duì)簡(jiǎn)單，將是一個(gè)重要的研究方向。USP制訂藥品重金屬或限量元素總體控制解決新方案，增加三個(gè)新通則：元素雜質(zhì)-限度、元素雜質(zhì)-測(cè)定法、膳食補(bǔ)充劑中的污染元素。 無(wú)機(jī)雜質(zhì)無(wú)機(jī)雜質(zhì)新通則目的是規(guī)定藥物中元素雜質(zhì)含量的限度，這些元素以雜質(zhì)存在于原料藥和制劑（包括天然物

33、和rDNA生物制品）、國(guó)家處方集的輔料、和美國(guó)藥典膳食補(bǔ)充劑綱要的膳食補(bǔ)充劑和營(yíng)養(yǎng)成分中。膳食補(bǔ)充劑在通則-膳食補(bǔ)充劑中元素雜質(zhì)（2232）中另有規(guī)定。 無(wú)機(jī)雜質(zhì)無(wú)機(jī)雜質(zhì)中元素雜質(zhì)的每日允許暴露量（PDE）與ICHQ3D是一致的。在新通則中，著重描述了測(cè)定元素雜質(zhì)的兩種常用方法：ICP-AES(方法1)和ICP-MS(方法2)，并提出選擇方法的原則。 揮發(fā)性雜質(zhì)揮發(fā)性雜質(zhì)目前的焦點(diǎn)是殘留溶劑分析，參照ICH“Q3C雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則”，按照常用的69種有機(jī)溶劑對(duì)人體和環(huán)境的危害程度分為4類(lèi)控制限度，是指在藥物合成中使用的（或用于制備溶液或混懸液的）有機(jī)或無(wú)機(jī)液體，由于它們一般具有已知毒性

34、，故較易選擇控制方法。根據(jù)各品種生產(chǎn)工藝確定控制對(duì)象；推薦采用頂空毛細(xì)管氣相色譜法進(jìn)行分析檢測(cè)。 有機(jī)雜質(zhì)有機(jī)雜質(zhì)包括：起始物、副產(chǎn)物、中間體和降解產(chǎn)物等，如何按照QbD (quality by design)的指導(dǎo)思想，建立有效的分析方法并保證分析方法的耐用性則是有機(jī)雜質(zhì)譜分析的關(guān)鍵。對(duì)于藥物制劑，需要進(jìn)行控制的雜質(zhì)還包括其活性組分的降解產(chǎn)物或活性組分與賦形劑和(或)內(nèi)包裝/密封系統(tǒng)的反應(yīng)產(chǎn)物。 有機(jī)雜質(zhì)有機(jī)雜質(zhì) 藥物中的雜質(zhì)隨不同來(lái)源（不同生產(chǎn)廠或不同工藝過(guò)程）而異（見(jiàn)右圖）。 有機(jī)雜質(zhì)有機(jī)雜質(zhì)丁溴東莨菪堿含有酯鍵，在一定pH溶液中發(fā)生水解生成雜質(zhì)。在注射劑工藝中用鹽酸調(diào)節(jié)pH值。采用HP

35、LC法測(cè)定不同pH條件下丁溴東莨菪堿降解產(chǎn)物托品酸濃度，根據(jù)數(shù)據(jù)擬合降解曲線（圖2），研究穩(wěn)定性，可為生產(chǎn)和貯存提供重要的參考依據(jù)。二二 雜質(zhì)研究主要思路雜質(zhì)研究主要思路 制劑由至少一種API添加各種輔料（或不加）按一定工藝制成，其雜質(zhì)包括原料藥帶入的雜質(zhì)，在制劑制備過(guò)程和貯藏期間產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，以及藥物之間、藥物與輔料之間相互作用產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。由于制劑比原料藥所含雜質(zhì)的來(lái)源具有多樣性，數(shù)目也可能要多，使制劑的雜質(zhì)研究較原料藥復(fù)雜，復(fù)方制劑又較單方制劑更復(fù)雜。二二 雜質(zhì)研究主要思路雜質(zhì)研究主要思路確定各雜質(zhì)的來(lái)源，對(duì)其定性和歸屬，限度確定必須以歸屬為基礎(chǔ)。如對(duì)于毒性雜質(zhì)，需明確歸屬才能?chē)?yán)格控

36、制，制定合理的限度。即使對(duì)于微量的未知雜質(zhì)，由于來(lái)源于不同主藥，其可接受的限量可能不同，一般也應(yīng)確定來(lái)源，除非雜質(zhì)的量小于制劑中含量最小藥物可接受的未知雜質(zhì)限量。 歸屬是雜質(zhì)研究首先要解決的問(wèn)題之一。二二 制劑雜質(zhì)研究主要思路制劑雜質(zhì)研究主要思路復(fù)方制劑有關(guān)物質(zhì)控制基本原則和單方一樣，可看作是在做兩個(gè)或者三個(gè)產(chǎn)品，不過(guò)是同時(shí)分析幾個(gè)物質(zhì)。相關(guān)的指導(dǎo)原則有ICH Q3A和Q3B和FDA相關(guān)的工業(yè)指南。首先通過(guò)對(duì)原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性等分析，初步預(yù)測(cè)制劑中可能存在的降解產(chǎn)物（雜質(zhì)的分析預(yù)測(cè)），然后通過(guò)進(jìn)一步的試驗(yàn)，對(duì)雜質(zhì)來(lái)源進(jìn)行歸屬。三三 雜質(zhì)研究方法與步驟雜質(zhì)研究方法與步驟 3. 1

37、文獻(xiàn)調(diào)研和資料收集文獻(xiàn)調(diào)研和資料收集 API生產(chǎn)廠的技術(shù)資料，一般有DMF的會(huì)提供可公開(kāi)的部分，包括工藝流程，合成路徑和所有潛在雜質(zhì)的信息。 同品種在USP、EP中的情況，如雜質(zhì)種類(lèi)和限量。 初步了解制劑中可能存在的潛在雜質(zhì)和降解產(chǎn)物。 了解原研單位的相關(guān)資料和如何控制雜質(zhì)的，如仿制藥的進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)是非常重要的信息。 3.2 雜質(zhì)來(lái)源的分析預(yù)測(cè)雜質(zhì)來(lái)源的分析預(yù)測(cè)原料藥引入的雜質(zhì)不是制劑雜質(zhì)研究重點(diǎn)，主要關(guān)注降解產(chǎn)物。通過(guò)對(duì)各原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性等分析，初步預(yù)測(cè)可能存在的降解產(chǎn)物。如酯鍵、酰胺鍵易水解，通過(guò)分析可確定水解產(chǎn)生的雜質(zhì)。原料藥及單方制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)（復(fù)方）制劑中雜質(zhì)的預(yù)測(cè)

38、具重要參考意義，原料藥及單方制劑貯藏中易出現(xiàn)的降解產(chǎn)物在（復(fù)方）制劑中一般也會(huì)存在。如對(duì)原料藥穩(wěn)定性及降解研究有助于確定不同制劑工藝（如是否接觸水分、是否經(jīng)高溫處理、是否避光等）可產(chǎn)生的雜質(zhì)；通過(guò)對(duì)各原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)分析，可初步判斷主藥間是否存在作用而產(chǎn)生雜質(zhì)。 3.3 建立可靠的分析方法建立可靠的分析方法分析方法是獲取雜質(zhì)信息的重要手段，因此，要選擇合適的分析方法。分析方法的建立是一個(gè)復(fù)雜工程，原則就是方法要簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確、重現(xiàn)性好、專(zhuān)屬性強(qiáng)。方法應(yīng)能有效分離各雜質(zhì)，靈敏度除應(yīng)符合一般要求外，還要關(guān)注對(duì)制劑中含量較小的藥物所產(chǎn)生雜質(zhì)的檢出能力。 含量測(cè)定和有關(guān)物質(zhì)都有穩(wěn)定性指示功能的要求，因此，含

39、量和有關(guān)物質(zhì)測(cè)定一般采用相同的色譜條件。評(píng)價(jià)方法是否具有穩(wěn)定性指示功能的主要依據(jù)就是stress study(破壞實(shí)驗(yàn))。 關(guān)注不同方法間的互補(bǔ)與驗(yàn)證關(guān)注不同方法間的互補(bǔ)與驗(yàn)證HPLC-UV法被認(rèn)為是一種理想的檢測(cè)手段，在雜質(zhì)研究中普遍采用，但是，對(duì)于雜質(zhì)檢測(cè)來(lái)講，得到的色譜圖不一定能真實(shí)反映實(shí)際情況。 極性太強(qiáng)化合物可能被掩蓋(與溶劑峰重疊)，極性太小化合物保留在柱上難以被洗脫。 無(wú)紫外吸收不能被檢出，或在檢測(cè)波長(zhǎng)處吸收相差較大的多種化合物不能被同時(shí)有效檢出。如圖A是某注射液穩(wěn)定性考察中286nm檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)的色譜圖，圖B為改用230nm檢測(cè)的色譜圖。 關(guān)注不同方法間的互補(bǔ)與驗(yàn)證關(guān)注不同方法

40、間的互補(bǔ)與驗(yàn)證 關(guān)注不同方法間的互補(bǔ)與驗(yàn)證關(guān)注不同方法間的互補(bǔ)與驗(yàn)證檢測(cè)波長(zhǎng)應(yīng)兼顧主藥和各雜質(zhì)的吸收情況來(lái)選擇，必要時(shí)在分別在特定波長(zhǎng)下檢測(cè)特定雜質(zhì)。對(duì)無(wú)紫外吸收的雜質(zhì)，可改用其他類(lèi)型檢測(cè)器，如選擇蒸發(fā)光散射檢測(cè)器，其靈敏度高于示差折光檢測(cè)器。ECD檢測(cè)器對(duì)于無(wú)紫外吸收的雜質(zhì)檢測(cè)在靈敏度方面更具優(yōu)勢(shì)，如USP30中阿奇霉素有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)在原HPLC-UV方法基礎(chǔ)上增加HPLC-ECD方法，并作為檢測(cè)結(jié)果的仲裁方法。 關(guān)注不同方法間的互補(bǔ)與驗(yàn)證關(guān)注不同方法間的互補(bǔ)與驗(yàn)證HPLC-MS應(yīng)用已非常廣泛，但在標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)用實(shí)例還不多，要從必要性、實(shí)用性和經(jīng)濟(jì)性等方面考慮選擇。應(yīng)注意不同原理的分析方法間的相互

41、補(bǔ)充與驗(yàn)證，如HPLC與TLC的互相補(bǔ)充，反相HPLC系統(tǒng)與正相HPLC系統(tǒng)的相互補(bǔ)充，HPLC不同檢測(cè)器的相互補(bǔ)充等。藥物雜質(zhì)多樣性決定了有時(shí)以現(xiàn)有技術(shù)難以使用一種檢測(cè)手段同時(shí)檢測(cè)所有雜質(zhì)，如采用TLC法檢測(cè)無(wú)紫外吸收且極性過(guò)大的雜質(zhì)，用HPLC法檢測(cè)其他雜質(zhì)。 關(guān)注不同雜質(zhì)色譜行為的差異關(guān)注不同雜質(zhì)色譜行為的差異雜質(zhì)比較復(fù)雜且多是未知物，極性、油/水分配等特性有時(shí)相差較大，等度洗脫法難以在較短時(shí)間完全洗脫所有雜質(zhì)，梯度洗脫法可在較短時(shí)間內(nèi)有效分離極性相差懸殊的物質(zhì)。合適的梯度不僅可優(yōu)化各物質(zhì)保留時(shí)間，較短時(shí)間內(nèi)全部洗脫各種雜質(zhì)，同時(shí)還可改善峰形，提高檢測(cè)靈敏度。在國(guó)外雜質(zhì)研究中廣為應(yīng)用，呈

42、現(xiàn)出逐步取代等。但與等度法相比，梯度法操作復(fù)雜，可引起色譜基線漂移，影響結(jié)果精密度。如果等度法可有效檢出相關(guān)雜質(zhì)，應(yīng)作為首選，但方法學(xué)驗(yàn)證中，梯度法在驗(yàn)證等度法是否有效檢出所有相關(guān)雜質(zhì)時(shí)具有重要意義。 采用新的雜質(zhì)檢測(cè)手段采用新的雜質(zhì)檢測(cè)手段國(guó)際上雜質(zhì)研究不斷吸納分析科學(xué)新成就，色譜儀器越來(lái)越專(zhuān)業(yè)化（凝膠色譜、離子色譜、逆流色譜等相繼用于檢測(cè)），色譜與光譜聯(lián)用技術(shù)越來(lái)越成熟，如HPLC-UV、HPLC-MS、HPLC-NMR、GC-MS、GC-IR等已經(jīng)成為最重要的方法，但是，在雜質(zhì)結(jié)構(gòu)分析鑒定中，各種光譜技術(shù)（UV、IR、MS、NMR和X-射線衍射法等）仍然是不可或缺的方法。各類(lèi)數(shù)據(jù)庫(kù)越來(lái)越

43、豐富，聯(lián)機(jī)智能化解析系統(tǒng)越來(lái)越普及，為雜質(zhì)研究提供了更為完善的利器。 采用新的雜質(zhì)檢測(cè)手段采用新的雜質(zhì)檢測(cè)手段雜質(zhì)檢測(cè)逐步呈現(xiàn)出全面檢出（梯度洗脫，多檢測(cè)手段互補(bǔ)、明確靈敏度要求）、有效分離（規(guī)定最難分離物質(zhì)對(duì)色譜峰的分離度）、目標(biāo)明確（特定雜質(zhì)、非特定雜質(zhì)）、準(zhǔn)確定量（外標(biāo)、校正因子、歸一法相結(jié)合）的趨勢(shì)。反觀國(guó)內(nèi)雜質(zhì)研究情況則基本沿用十幾年一貫制的反相HPLC-UV組合的檢測(cè)方法，色譜柱仍局限于C8、C18及-CN等常規(guī)填料，洗脫方式基本采用簡(jiǎn)單的等度洗脫法，對(duì)雜質(zhì)定量也多為自身對(duì)照法，差距較為明顯。 4 雜質(zhì)譜分析與雜質(zhì)確認(rèn)雜質(zhì)譜分析與雜質(zhì)確認(rèn)以雜質(zhì)譜為主線，以安全性為核心，將雜質(zhì)研究與

44、化學(xué)、生產(chǎn)與控制、藥理毒理及臨床安全性研究等環(huán)節(jié)密切聯(lián)系，通盤(pán)考量。遺傳毒性雜質(zhì)對(duì)細(xì)胞DNA產(chǎn)生損傷，不能僅研究主成分、還應(yīng)包括雜質(zhì)的遺傳毒性。雜質(zhì)譜含所有雜質(zhì)種類(lèi)、含量、來(lái)源及結(jié)構(gòu)等信息。通過(guò)雜質(zhì)譜分析較為全面地掌握雜質(zhì)概貌（包括來(lái)源和結(jié)構(gòu))；應(yīng)確保雜質(zhì)有效檢出和確認(rèn)；跟蹤雜質(zhì)譜對(duì)安全性或臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的影響，評(píng)估雜質(zhì)可接受水平；結(jié)合生產(chǎn)時(shí)雜質(zhì)譜的變化，評(píng)估雜質(zhì)安全性風(fēng)險(xiǎn)，確立安全的雜質(zhì)控制水平。 4 雜質(zhì)譜分析與雜質(zhì)確認(rèn)雜質(zhì)譜分析與雜質(zhì)確認(rèn)從制備工藝和產(chǎn)品結(jié)構(gòu)分析入手，評(píng)估、預(yù)測(cè)可能存在的副產(chǎn)物、中間體、降解物以及試劑、催化劑等大體雜質(zhì)概況，考證建立的分析方法是否能夠?qū)⑺鼈冎鹨粰z出，并進(jìn)

45、行相應(yīng)的驗(yàn)證工作，是雜質(zhì)研究的主動(dòng)思維，而傳統(tǒng)的被動(dòng)行為僅從建立的一種檢測(cè)方法所檢出的有關(guān)物質(zhì)歸屬其來(lái)源情況，容易出現(xiàn)雜質(zhì)漏檢的情況，難以全面掌握雜質(zhì)譜。雜質(zhì)譜分析對(duì)于合理確定雜質(zhì)限度、降低雜質(zhì)安全性風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。 4 雜質(zhì)譜分析與雜質(zhì)確認(rèn)雜質(zhì)譜分析與雜質(zhì)確認(rèn)雜質(zhì)控制理念變遷為三個(gè)主要階段：純度控制：通過(guò)對(duì)純度控制間接實(shí)現(xiàn)雜質(zhì)控制。雜質(zhì)限度控制：?jiǎn)渭兊摹跋薅瓤刂啤崩砟畲嬖谌毕?。雜質(zhì)譜：諸雜質(zhì)的種類(lèi)與含量被總稱為雜質(zhì)譜(impurity profiles)。理想的控制理念是針對(duì)藥品中每一個(gè)雜質(zhì)，依據(jù)藥理、毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果和生理活性逐一制定其質(zhì)控限度。在標(biāo)準(zhǔn)中按“雜質(zhì)譜控制”的理念對(duì)藥品中雜質(zhì)進(jìn)

46、行控制是雜質(zhì)控制的最終目標(biāo)，而對(duì)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的推斷則是雜質(zhì)研究/控制過(guò)程中最重要環(huán)節(jié)。 5 雜質(zhì)限度確定的基本思路雜質(zhì)限度確定的基本思路綜合藥學(xué)、藥理毒理及臨床研究結(jié)果綜合判定， 除用含雜質(zhì)的 樣品也可用該雜質(zhì)進(jìn)行毒理試驗(yàn)，為雜質(zhì)限度的確定提供依據(jù)。某已知雜質(zhì)的毒性文獻(xiàn)記載，可作為雜質(zhì)限度確定的依據(jù)之一。對(duì)雜質(zhì)的控制及其限度：還應(yīng)考慮 非臨床安全性和臨床研究用樣品的雜質(zhì)概況， 工藝穩(wěn)定的具有一定代表性批次大生產(chǎn)產(chǎn)品的雜質(zhì)概況匯總和分析。 5 雜質(zhì)限度確定的基本思路雜質(zhì)限度確定的基本思路確定雜質(zhì)限度的基本原則是As Low As Reasonable Practicable (ALARP)，包括：

47、雜質(zhì)的活性或毒性，是評(píng)估雜質(zhì)可接受水平的核心要素，限度確定的首要依據(jù)。 工藝、生產(chǎn)中正常波動(dòng)和制備工藝耐用性反映出的產(chǎn)品質(zhì)量批內(nèi)一致性和批間重復(fù)性。 分析方法能達(dá)到的檢測(cè)水平，可接受的誤差和精密度。 穩(wěn)定性，產(chǎn)品儲(chǔ)運(yùn)過(guò)程中控制降解的方法和措施，以及擬定貯藏條件下能使產(chǎn)品保持其規(guī)定質(zhì)量指標(biāo)的有效期。 6 異構(gòu)體雜質(zhì)異構(gòu)體雜質(zhì)藥物的異構(gòu)體也常是藥物的雜質(zhì)，應(yīng)在藥品標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制。 手性異構(gòu)體雜質(zhì)控制 手性藥物質(zhì)量研究的一個(gè)關(guān)鍵就是對(duì)藥物光學(xué)純度的控制。分析手性藥物光學(xué)純度的常用方法有：比旋度法、圓二色光譜法和手性色譜法。比旋度法較為簡(jiǎn)單，但影響比旋度數(shù)值的因素較多，必要時(shí)，可采用圓二色光譜法和手性

48、色譜法，可以更為準(zhǔn)確直觀地反映各立體異構(gòu)體雜質(zhì)的變化情況。 6 異構(gòu)體雜質(zhì)異構(gòu)體雜質(zhì) 互變異構(gòu)體分析 在常溫下蘭索拉唑以I和II式兩種構(gòu)型同時(shí)存在于溶液中，兩種構(gòu)型間不斷翻轉(zhuǎn)互變，從而使部分BNR譜線變寬。溫度上升，兩種異構(gòu)體翻轉(zhuǎn)互變速度不斷加快，I式與II式構(gòu)型中某些信號(hào)化學(xué)位移逐步靠近，寬峰變窄，甚至合并成單峰；溫度的下降，兩種異構(gòu)體翻轉(zhuǎn)互變速度下降，在丙酮中溫度降到70C后，化合物以一種穩(wěn)定構(gòu)型存在。四四 雜質(zhì)歸屬研究的注意事項(xiàng)雜質(zhì)歸屬研究的注意事項(xiàng)1 分別測(cè)定各原料藥、原料藥按處方比例混合物、輔料、原輔料混合物、制劑樣品在確定的雜質(zhì)檢查色譜條件下的HPLC圖譜，對(duì)上述圖譜進(jìn)行對(duì)比研究，

49、以確定制劑色譜圖中輔料峰、由各原料藥引入的雜質(zhì)峰。另外，可通過(guò)比較各原料藥的HPLC圖譜與原料藥混合物的HPLC圖譜初步確定原料藥之間是否有相互作用；通過(guò)比較原料藥混合物的HPLC圖譜、輔料的HPLC圖譜以及原輔料混合物的HPLC圖譜，可初步確定原輔料之間是否有相互作用；通過(guò)比較原輔料混合物的HPLC圖譜與制劑的HPLC圖譜，可初步確定制劑過(guò)程是否引起主藥的降解和雜質(zhì)的增加。四四 雜質(zhì)歸屬研究的注意事項(xiàng)雜質(zhì)歸屬研究的注意事項(xiàng)2 對(duì)各原料藥、原料藥按處方比例混合物、輔料、原輔料混合物、制劑分別進(jìn)行光、熱、濕影響因素試驗(yàn)，測(cè)定試驗(yàn)前后樣品的HPLC圖譜并進(jìn)行比較分析，可明確制劑中藥物在強(qiáng)光、高溫、

50、高濕條件下的主要降解產(chǎn)物，對(duì)（復(fù)方）制劑中的降解產(chǎn)物進(jìn)行歸屬，并可通過(guò)上述比較研究，基本確定藥物與藥物之間、藥物與輔料之間在劇烈條件下是否存在相互作用，是否產(chǎn)生新的雜質(zhì)。四四 雜質(zhì)歸屬研究的注意事項(xiàng)雜質(zhì)歸屬研究的注意事項(xiàng)3 對(duì)各原料藥、原料藥混合物、輔料、原輔料混合物、制劑分別進(jìn)行穩(wěn)定性加速試驗(yàn)（試驗(yàn)條件一般選擇40，相對(duì)濕度75），測(cè)定不同時(shí)間樣品的HPLC圖譜并進(jìn)行比較分析，并與制劑長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)樣品的測(cè)定結(jié)果進(jìn)行比較。通過(guò)這些研究工作，可進(jìn)一步明確（復(fù)方）制劑中各雜質(zhì)的歸屬，明確藥物在加速試驗(yàn)條件下及一般貯藏條件下的主要降解產(chǎn)物，為確定貯藏條件及質(zhì)量控制重點(diǎn)建立基礎(chǔ)。第四部分第四部分 質(zhì)量

51、分析方法驗(yàn)證質(zhì)量分析方法驗(yàn)證 藥品檢驗(yàn)方法驗(yàn)證的重要性藥品檢驗(yàn)方法驗(yàn)證的重要性設(shè)計(jì)的檢驗(yàn)方法應(yīng)能達(dá)到預(yù)期的效果，保證測(cè)定結(jié)果準(zhǔn)確可靠，確保藥品的安全有效。CHP藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則，藥審中心-化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法，USP通則1225藥典分析方法驗(yàn)證、通則1226藥典分析方法確認(rèn)，均依照ICH Q2(R1)。USP明確規(guī)定：分析方法驗(yàn)證：建立方法要驗(yàn)證，修訂方法要驗(yàn)證；分析方法確認(rèn)：應(yīng)用方法時(shí)要確認(rèn)方法是否適用。 驗(yàn)證的目的（驗(yàn)證的目的（CHP）“是證明采用的方法適合于相應(yīng)檢測(cè)要求。在建立藥品質(zhì)量是證明采用的方法適合于相應(yīng)檢測(cè)要求。在建立藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，分析方法需經(jīng)驗(yàn)證；在藥品生

52、產(chǎn)工藝變更、制劑標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，分析方法需經(jīng)驗(yàn)證；在藥品生產(chǎn)工藝變更、制劑的組分變更、的組分變更、中藥處方變更中藥處方變更、原分析方法進(jìn)行修訂時(shí)，則、原分析方法進(jìn)行修訂時(shí)，則質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法也需進(jìn)行驗(yàn)證。方法驗(yàn)證理由、過(guò)程和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法也需進(jìn)行驗(yàn)證。方法驗(yàn)證理由、過(guò)程和結(jié)果均應(yīng)記載在藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明或修訂說(shuō)明中。結(jié)果均應(yīng)記載在藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明或修訂說(shuō)明中。生物制品質(zhì)量控制中采用的方法包括理化分析方法和生物生物制品質(zhì)量控制中采用的方法包括理化分析方法和生物學(xué)測(cè)定方法，其中理化分析方法的驗(yàn)證原則與化學(xué)藥品基學(xué)測(cè)定方法，其中理化分析方法的驗(yàn)證原則與化學(xué)藥品基本相同，所以可參照本指導(dǎo)原則進(jìn)行，但在

53、進(jìn)行具體驗(yàn)證本相同，所以可參照本指導(dǎo)原則進(jìn)行，但在進(jìn)行具體驗(yàn)證時(shí)還需要結(jié)合生物制品的特點(diǎn)考慮；生物學(xué)測(cè)定有更多的時(shí)還需要結(jié)合生物制品的特點(diǎn)考慮；生物學(xué)測(cè)定有更多的影響因素，一般要使用動(dòng)物、細(xì)胞或生物分子，因此對(duì)于影響因素，一般要使用動(dòng)物、細(xì)胞或生物分子，因此對(duì)于生物學(xué)測(cè)定的判斷標(biāo)準(zhǔn)另作說(shuō)明。生物學(xué)測(cè)定的判斷標(biāo)準(zhǔn)另作說(shuō)明?！?需驗(yàn)證的項(xiàng)目和內(nèi)容（CHP）分析項(xiàng)目：分析項(xiàng)目：鑒別試驗(yàn)、雜質(zhì)限度檢查或定量檢查、原料藥或制劑中有效成分含量測(cè)定，以及制劑中其他成分(如防腐劑等，中藥中如殘留物、添加劑等中藥中如殘留物、添加劑等）的測(cè)定。藥品溶出度、釋放度等檢査中，其溶出量等的測(cè)試方法也應(yīng)進(jìn)行必要驗(yàn)證。驗(yàn)證

54、內(nèi)容：驗(yàn)證內(nèi)容：準(zhǔn)確度、精密度（包括重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性）、專(zhuān)屬性、檢測(cè)限、定量限、線性、范圍和耐用性。視具體方法擬訂驗(yàn)證的內(nèi)容。ICH需驗(yàn)證的分析類(lèi)型（項(xiàng)目）和驗(yàn)證的分析特性(內(nèi)容)和中國(guó)藥典相似。 一一 準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度 （1 含量測(cè)定方法的準(zhǔn)確度）含量測(cè)定方法的準(zhǔn)確度）原料藥可用已知純度的對(duì)照品或供試品進(jìn)行測(cè)定，或用本法所得結(jié)果與已知準(zhǔn)確度的另一個(gè)方法測(cè)定的結(jié)果進(jìn)行比較。制劑可在處方量空白輔料中，加入已知量被測(cè)物（原文可用含已知量被測(cè)物的各組分混合物）進(jìn)行測(cè)定。如不能得到制劑輔料的全部組分，可向待測(cè)制劑中加入已知量的被測(cè)物進(jìn)行測(cè)定，或用本法所得結(jié)果與已知準(zhǔn)確度的另一個(gè)方法測(cè)定結(jié)果進(jìn)行比

55、較。如已測(cè)試并求出了精密度、線性和專(zhuān)屬性，在準(zhǔn)確度也可推算出來(lái)的情況下，此項(xiàng)可豁免驗(yàn)證。 一一 準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度 （2 雜質(zhì)定量測(cè)定的準(zhǔn)確度）雜質(zhì)定量測(cè)定的準(zhǔn)確度）可向原料藥或制劑處方量空白輔料中加入已知量雜質(zhì)進(jìn)行測(cè)定。如不能得到雜質(zhì)或降解產(chǎn)物對(duì)照品，可用本法測(cè)定結(jié)果與另一成熟的方法進(jìn)行比較，如藥典標(biāo)準(zhǔn)方法或經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的方法。 測(cè)定雜質(zhì)或降解產(chǎn)物含量時(shí)，可采用加校正因子的主成分自身對(duì)照法。在無(wú)法獲得雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的校正因子的情況下，或校正因子可以忽略時(shí)，也可采用不加校正因子的主成分自身對(duì)照法。應(yīng)明確表明單個(gè)雜質(zhì)和雜質(zhì)總量相當(dāng)于主成分的重量比（%）或面積比（%）。 一一 準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度 （3 中藥測(cè)定方

56、法的準(zhǔn)確度中藥測(cè)定方法的準(zhǔn)確度）可用已知純度的對(duì)照品進(jìn)行加樣回收率測(cè)定，即于已知被測(cè)成分含量的供試品中再精密加入一定量的已知純度的被測(cè)成分對(duì)照品，依法測(cè)定。用實(shí)測(cè)值與供試品中含有量之差，除以加入對(duì)照品量計(jì)算回收率。在加樣回收試驗(yàn)中須注意對(duì)照品的加入量與供試品中被測(cè)成分含有量之和必須在標(biāo)準(zhǔn)曲線線性范圍之內(nèi)；加入的對(duì)照品的量要適當(dāng)，過(guò)小則引起較大的相對(duì)誤差，過(guò)大則干擾成分相對(duì)減少，真實(shí)性差?；厥章?（C-A）/B100%式中A為供試品所含被測(cè)成分量；B為加入對(duì)照品量；C為實(shí)測(cè)值。 一一 準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度 （4 校正因子的準(zhǔn)確度校正因子的準(zhǔn)確度）對(duì)色譜方法而言，絕對(duì)(或定量)校正因子是指單位面積的色譜峰

57、代表的待測(cè)物質(zhì)的量。待測(cè)定物質(zhì)與所選定的參照物質(zhì)的絕對(duì)校正因子之比，即為相對(duì)校正因子(簡(jiǎn)稱校正因子)。參照物質(zhì)又稱為參比物質(zhì)或替代物；通常以主成分作為參照物質(zhì)，也可選擇其他成分或加入的任一物質(zhì)作為參照物質(zhì)。校正因子計(jì)算法常用于化學(xué)藥有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定、中藥材及其復(fù)方制劑中多指標(biāo)成分的測(cè)定。校正因子的表示方法很多，本指導(dǎo)原則中的校正因子是指氣相色譜法和高效液相色譜法中的相對(duì)重量校正因子。校正因子可采用參照物質(zhì)對(duì)照品和待測(cè)物對(duì)照品標(biāo)準(zhǔn)曲線斜率比值進(jìn)行比較獲得；采用紫外吸收檢測(cè)器時(shí)，可將參照物質(zhì)對(duì)照品和待測(cè)物對(duì)照品在規(guī)定的波長(zhǎng)和溶劑條件下吸收系數(shù)比值進(jìn)行比較來(lái)計(jì)算獲得。 一一 準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度 （5 數(shù)據(jù)要

58、求數(shù)據(jù)要求）在規(guī)定范圍內(nèi)，取相當(dāng)于100%濃度水平的供試品，用至少6次的結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)；或設(shè)計(jì)3個(gè)不同濃度，每個(gè)濃度分別制備3份供試品溶液，用9個(gè)測(cè)定結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)?；瘜W(xué)藥，一般中間濃度加入量與待測(cè)定成分量之比控制在1:1左右，高、中、低濃度對(duì)照品加入量在1.2:1，1:1，0.8:1左右，應(yīng)報(bào)告已知加入量的回收率（%），或測(cè)定結(jié)果平均值與真實(shí)值之差及其相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差或可信限；對(duì)于中藥，一般中間濃度加入量與所取供試品中待測(cè)定成分量之比控制在1:1左右，高、中、低濃度對(duì)照品加入量與所取供試品中待測(cè)定成分量之比在1.5:1，1:1，0.5:1左右，應(yīng)報(bào)告供試品取樣量、供試品中含有量、對(duì)照品加入量、測(cè)定結(jié)

59、果和回收率（%）計(jì)算值，以及回收率（%）的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD%）或可信限（置信度，又稱置信水平，設(shè)定值是95%。）。對(duì)于校正因子，應(yīng)報(bào)告測(cè)定方法、測(cè)定結(jié)果和相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD%）。 一一 準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度 （ 樣品中待測(cè)成分含量與回收率限度樣品中待測(cè)成分含量與回收率限度） 二二 精密度精密度精密度一般用偏差、標(biāo)準(zhǔn)偏差或相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。在相同條件下，由同一個(gè)分析人員測(cè)定所得結(jié)果的精密度稱為重復(fù)性；在同一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，不同時(shí)間由不同分析人員用不同設(shè)備測(cè)定結(jié)果之間的精密度，稱為中間精密度；在不同實(shí)驗(yàn)室由不同分析人員測(cè)定結(jié)果之間的精密度，稱為重現(xiàn)性。含量測(cè)定和雜質(zhì)的定量測(cè)定應(yīng)考慮方法的精密度。 二二 精

60、密度精密度1.重復(fù)性在規(guī)定范圍內(nèi)，取同一濃度（相當(dāng)于100%濃度水平）的供試品，用至少測(cè)定6次的結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)；或設(shè)計(jì)3個(gè)不同濃度，每個(gè)濃度分別制備3份供試品溶液進(jìn)行測(cè)定，用9個(gè)測(cè)定結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。2.中間精密度為考察隨機(jī)變動(dòng)因素對(duì)精密度的影響，應(yīng)設(shè)計(jì)方案進(jìn)行中間精密度試驗(yàn)。變動(dòng)因素為不同日期、不同分析人員、不同設(shè)備。 二二 精密度精密度3.重現(xiàn)性法定標(biāo)準(zhǔn)采用的分析方法，應(yīng)進(jìn)行重現(xiàn)性試驗(yàn)。例如，建立藥典分析方法時(shí)，通過(guò)協(xié)同檢驗(yàn)獲得重現(xiàn)性結(jié)果。協(xié)同檢驗(yàn)的目的、過(guò)程和重現(xiàn)性結(jié)果均應(yīng)記載在起草說(shuō)明中。應(yīng)注意重現(xiàn)性試驗(yàn)用樣品質(zhì)量的一致性及貯存運(yùn)輸中的環(huán)境對(duì)該一致性的影響（原文：應(yīng)注意重現(xiàn)性試驗(yàn)用樣品本身質(zhì)