藥合成單元反應(yīng)-2.

1、農(nóng) 藥 合 成第二章 農(nóng)藥合成單元反響二本 節(jié) 要 點(diǎn)四、烷基化烴化反響五、縮合反響四、烷基化烴化反響 在有機(jī)化合物分子中的碳、氧、氮、硫等原子上引入烷基的反響。烷基化反響主要有三大類：C-烷基化、N-烷基化及O-烷基化。 烷基的引入方式主要是通過(guò)取代反響，也可以通過(guò)雙鍵加成實(shí)現(xiàn)烷基化。 有機(jī)化合物分子中碳原子上引入烷基的反響。常用的烷基化試劑有鹵代烴、烯烴和醇等; 一C-烷基化 反響底物包括烷、烯、炔、芳烴、苯環(huán)、含有H的醛、酮、羧酸酯等。 1 芳烴的烴化 Friedel-Crafts反響 一C-烷基化 1 芳烴的烴化 Friedel-Crafts反響 一C-烷基化 1 芳烴的烴化 Frie

2、del-Crafts反響 烴基的異構(gòu)化 一C-烷基化 1 芳烴的烴化 其它反響 一C-烷基化 2 炔烴的烴化一C-烷基化 3 烯丙位、芐位及羰基a位的烴化一C-烷基化 3 烯丙位、芐位及羰基a位的烴化一C-烷基化 在有機(jī)化合物分子中氧原子上引入烷基的反響。常用的烷基化試劑有鹵代烴、醇、硫酸烷基酯、苯磺酸烷基酯、重氮甲烷；二O-烷基化O-alkylation 底物包括醇、酚、烯醇等。 RONaRXROR+NaX抗組胺藥，苯海拉明1 鹵代烴為烴化劑二O-烷基化O-alkylation2 芳基磺酸酯為烴化劑二O-烷基化O-alkylation3 環(huán)氧乙烷為烴化劑二O-烷基化O-alkylation4

3、 其它烴化劑二O-烷基化O-alkylation 有機(jī)化合物分子中N原子上引入烷基的反響。底物包括胺、酰胺、酰亞胺； 三N-烷基化 烷基化試劑有鹵代烴、醇、硫酸烷基酯、苯磺酸烷基酯。1 氨及脂肪胺的N烴化 三N-烷基化1 氨及脂肪胺的N-烴化 三N-烷基化NH2(CH3O)2SO2N(CH3)22 芳胺的N-烴化 三N-烷基化五、縮合反響 Condensation Reaction 含 -H原子的醛或酮在催化劑作用下，生成-羥基醛、酮的反響稱羥醛縮合，也叫醇醛縮合；一羥醛縮合aldal condensation 該反響通常在堿氫氧化鈉、醇鈉催化下進(jìn)行，有時(shí)也在酸硫酸、對(duì)甲苯磺酸催化下進(jìn)行。 催

4、化時(shí)，C離子的生成為控制反響的步驟 一羥醛縮合aldal condensation一羥醛縮合aldal condensation交叉縮合異分子醛、酮一羥醛縮合aldal condensation定向縮合一羥醛縮合aldal condensation選擇性不對(duì)稱酮，發(fā)生在羰基位取代少的碳上一羥醛縮合aldal condensation Claisen-Schmide反響:芳醛與含H的醛或酮在強(qiáng)堿作用下反響，成,-不飽和醛、酮。 一羥醛縮合aldal condensationCHO+CH3CHOOH-CH3COCH3OH-CHCH2CHOOHH2OCHCHCHOCHCH2COCH3OHH2OCHC

5、HCOCH3CHO+一羥醛縮合aldal condensationCHOCl+CH3COC(CH3)3OH-CHClCHCOC(CH3)3一羥醛縮合aldal condensation 芳醛與含H的腈、脂肪族硝基化合物都能發(fā)生類似反響，生成,-不飽和腈，,-不飽和硝基化合物。PhCHO+PhCH2CNOH-PhCHCPhCNPhCHO+CH3NO2OH-PhCHCHNO2一羥醛縮合aldal condensation 在催化劑存在下，羰基化合物與含活潑亞甲基的化合物發(fā)生縮合，生成,-不飽和化合物的反響。 活潑亞甲基反響物中Z、Z是: 二Knoevengel反響克腦文那蓋爾反響CO+CH2ZZC

6、atalystCCZZ+H2O (一般-CH2-連兩個(gè)吸電子基團(tuán))，如:丙二酸、丙二酸酯、氰乙酸酯、硝基烷烴等。 催化劑:NH3、RNH2、吡啶，呱啶 醛易發(fā)生此反響，其中以芳基醛的反響最為重要。 二Knoevengel反響克腦文那蓋爾反響CHO+CH2COOHCOOH哌啶CHCCOOHCOOHHeatCHCHCOOH+CO2+H2O 二Knoevengel反響克腦文那蓋爾反響 二Knoevengel反響克腦文那蓋爾反響 羧酸酯與RCH2COR型含活潑甲基或亞甲基的羧酸化合物縮合生成羰基化合物的反響稱Claisen縮合。該反響有一分子醇脫去。 三Claisen縮合 R和R：H、脂肪族烴基、芳香

7、基或雜環(huán)；R可為任一種有機(jī)基團(tuán)。 反響機(jī)理：碳負(fù)離子對(duì)酯羰基的親核加成，再經(jīng)消除而得。 催化劑：醇鈉、氨基鈉、氫化鈉等強(qiáng)堿催化劑。 三Claisen縮合CH3CO2Et+C2H5ONaC2H5OH+NaCH2CO2EtCH2CO2Et+CH3COOEtCH3CCH2CO2EtO-OEtCH3CCH2COOEtO 三Claisen縮合C2H5ONaCH3COC2H5O+CH3CCH3OCH3CCH2CCH3OO+C2H5OHHCO2Et+ONaHOCHO+C2H5OH 三Claisen縮合 二元羧酸酯類在堿性催化劑作用下生成環(huán)狀酮酸酯類化合物的反響。該類化合物經(jīng)水解與脫羧可得脂環(huán)酮。 四Diec

8、kman縮合分子內(nèi)的Claisen縮合(CH2)nCO2RCO2RNaOR(CH2)n1CHCOORCO 反響機(jī)理：C-離子進(jìn)攻酯羰基，常用催化劑有乙醇鈉、氫化鈉、氨基鈉、叔丁醇鉀等。該反響主要用于合成較穩(wěn)定的五、六或七元環(huán)化合物。 對(duì)稱的二酯，無(wú)論哪一個(gè)-C形成C-，最后產(chǎn)物都一樣； 不對(duì)稱的二酯，雖可以有兩種不同的縮合方式，但通常以酸性較強(qiáng)的亞甲基形成C-為主。 四Dieckman縮合分子內(nèi)的Claisen縮合CH2CH2CO2RCH2CH2CO2RC2H5ONaCH2CH2CO2RCH2CHCO2RCO2RHORORO-CO2RO水解脫羧O 四Dieckman縮合分子內(nèi)的Claisen縮

9、合 芳香醛和酸酐在相應(yīng)羧酸鈉或鉀鹽存在下發(fā)生縮合，生成，不飽和酸的反響，稱Perkin反響。 五Perkin反響 反響物：芳香醛和某些雜環(huán)醛，脂肪醛不易起反響，酮研究較少。 試劑：主要是乙酸酐和一取代的乙酸酐，或者是一些比酸酐H還活潑的酸，如：苯乙酸、丙二酸或氰基乙酸Perkin反響的演變。 五Perkin反響 機(jī)理：較復(fù)雜，奪取酸酐-H，形成烯醇負(fù)離子。 五Perkin反響CH3COCCH3OOCH3COOKOCH3COOCOCH2HCArHCOCOCCOOH3CArH2ArCHCH2COO-OCOCH3(CH3CO)2OOBCCHCArHOCCH3OOHArCHCHCOCOCH3OCOCH

10、3H2OCCHArHCOOH+CH3COOH 五Perkin反響CHO+CH2COOH(CH3CO)2O, Et3NRef.CHCCOOH 五Perkin反響CHO+CH2(COOH)2CHCHCOOH哌啶Ref.CHON(CH3)2+CH2COOHCNPy90oCCHN(CH3)2CCOOHCN 五Perkin反響 在鋅存在下，鹵代酸酯與醛、酮縮合，水解后生成羥基酸酯或，不飽和酸酯的反響，稱Reformatsky反響。六Reformatsky反響RCRO+RCCOC2H5OHXZnH2ORCCROCOOC2H5RHXZn5RCCROCOOC2HRHHH2ORCCRCOOC2H5R R: H、

11、烷基、烯基; R,R: H、烷基、烯基、芳環(huán)、雜環(huán); X：Cl、Br、I。 Zn與鹵代酸酯形成的中間產(chǎn)物Reformatsky試劑的結(jié)構(gòu)。 六Reformatsky反響 鹵代酸酯的活性：ICH2COOC2H5 BrCH2COOC2H5 ClCH2COOC2H5，由于氯代酸酯反響慢甚至不發(fā)生，碘代酸酯不易得，故最常用溴代酸酯。六Reformatsky反響六Reformatsky反響 該反響可用來(lái)合成羥基酸，不飽和酸，酮酸及其酯原料用酯，還可用來(lái)增長(zhǎng)醛、酮的碳鏈。六Reformatsky反響 氨、伯胺或仲胺與醛及具有活潑氫的化合物發(fā)生縮合，活潑氫原子被氨甲基或取代氨甲基所取代的反響，稱Mannich反響，或胺甲基反響。 七M(jìn)annich反響植保3月17 活潑氫化合物很多如下，最常用的是酮類。 胺：叔胺和芳胺不起反響，氨及伯氨由于N原子上有不止一個(gè)氫，反響較復(fù)雜。最常用的胺是仲胺，如：二甲胺、哌啶、嗎啉。 七M(jìn)annich反響醛：使用最多的是甲醛水溶液或三聚、多聚甲醛 條件：一般以水，乙醇為溶劑，在弱堿或弱酸條件下，室溫左右反響 七M(jìn)annich反響 不對(duì)稱酮主要在其較多取代的C原子上發(fā)生反響，因該位置所對(duì)應(yīng)烯醇較為穩(wěn)定。 七M(jìn)annich反響 七M(jìn)annich反響 七M(jìn)annich反響八Wittig反響羰基烯化反響 在強(qiáng)堿如：PhLi、C2H5ONa、NaH作用下