新藥開發(fā)的基本概況

1、新藥開發(fā)的基本概況（一）新藥開發(fā)的基本概況（一）新藥研發(fā)概論新藥研發(fā)概論主要內容主要內容藥學研究藥學研究1、原料藥：原料藥：名稱、結構、分子式、理化性質、名稱、結構、分子式、理化性質、合成路線和工藝、定性鑒別、含量及有關物質合成路線和工藝、定性鑒別、含量及有關物質的測定、穩(wěn)定性試驗等的測定、穩(wěn)定性試驗等2、制劑：制劑：制劑處方和制備工藝、性質、鑒別、制劑處方和制備工藝、性質、鑒別、含量和有關物質測定穩(wěn)定性試驗等含量和有關物質測定穩(wěn)定性試驗等3、質量標準：質量標準：原料藥和制劑的質量標準和起草原料藥和制劑的質量標準和起草說明說明藥理學研究藥理學研究1、主要藥效學研究：主要藥效學研究：一般要求用兩

2、種動物、兩一般要求用兩種動物、兩種以上方法、兩個給藥途徑（至少一種是臨床種以上方法、兩個給藥途徑（至少一種是臨床給藥途徑）、三個劑量，要同時有空白對照、給藥途徑）、三個劑量，要同時有空白對照、陽性對照和模型對照。陽性對照和模型對照。2 2、一般藥理學研究：一般藥理學研究：一般要求一般要求2 23 3個有效劑量，個有效劑量，使用臨床給藥途徑，至少觀察神經系統(tǒng)、心血管使用臨床給藥途徑，至少觀察神經系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響，以了解新藥藥理機理；系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響，以了解新藥藥理機理；藥代動力學，一般要求三個劑量，提供常規(guī)藥動藥代動力學，一般要求三個劑量，提供常規(guī)藥動學參數、模室類型和分布排

3、泄試驗。學參數、模室類型和分布排泄試驗。臨床前毒理學研究臨床前毒理學研究主要內容包括主要內容包括急性毒性、長期毒性、生殖毒性、急性毒性、長期毒性、生殖毒性、遺傳毒性、致癌試驗、致突試驗、藥物依賴性試遺傳毒性、致癌試驗、致突試驗、藥物依賴性試驗、局部刺激性試驗、毒代動力學試驗、過敏性驗、局部刺激性試驗、毒代動力學試驗、過敏性試驗、光敏試驗、免疫毒理學試驗試驗、光敏試驗、免疫毒理學試驗和和制劑的安全制劑的安全性試驗等。性試驗等。申請臨床批文研究中新藥（申請臨床批文研究中新藥（IND）藥物非臨床安全性研究藥物非臨床安全性研究臨床研究臨床研究1、期臨床：期臨床：20203030例例健康受試者健康受試者

4、，主要目的主要目的研究人體對研究人體對IND的的有效性有效性、耐受程度耐受程度和和安全性安全性，同時進行人體藥代動力學、生物利用度試驗。同時進行人體藥代動力學、生物利用度試驗。2、期臨床：期臨床：不少于不少于100100例例典型患者典型患者，詳細考察詳細考察患者對患者對IND的療效、適應癥和不良反應；進一步的療效、適應癥和不良反應；進一步擴大試驗范圍、增加試驗單位及試驗病例，以便擴大試驗范圍、增加試驗單位及試驗病例，以便確證確證IND的的療效療效。IND進行試生產進行試生產3、期臨床：期臨床：不少于不少于300300例例患者患者，主要目的繼續(xù)主要目的繼續(xù)擴大臨床試驗范圍，進行特殊臨床試驗、補充

5、臨擴大臨床試驗范圍，進行特殊臨床試驗、補充臨床試驗和不良反應觀察，以對床試驗和不良反應觀察，以對IND進行全面正確進行全面正確的評價。的評價。申請申請新藥證書新藥證書注冊新藥（注冊新藥（ NDANDA）4、期臨床：期臨床：通常是指通常是指對已獲得市場注冊的藥物對已獲得市場注冊的藥物的再臨床研究的再臨床研究 ，有的國家也將其稱作，有的國家也將其稱作“上市研究上市研究”或或“經濟研究經濟研究”，它涵蓋很多注冊后的研究項目，它涵蓋很多注冊后的研究項目，是是監(jiān)察程序的一部分監(jiān)察程序的一部分，其目的除了包括，其目的除了包括確定安全確定安全性性以外，還包括以外，還包括研究功效或有效性研究功效或有效性等。等

6、。n-已有近已有近40004000個化學藥物個化學藥物。 -每年每年以以20-3020-30個的速率個的速率增加增加。 -新藥新藥研發(fā)費用研發(fā)費用正正逐年增加逐年增加，上市上市新藥新藥數量數量卻卻不斷減少不斷減少，新藥研發(fā)效率正逐年降，新藥研發(fā)效率正逐年降低。低。創(chuàng)新藥物研究是最激動人心的挑戰(zhàn)！ADME問題問題人體毒副作用人體毒副作用市場問題市場問題療效問題療效問題動物實驗毒性動物實驗毒性其它問題其它問題新藥研發(fā)是一項系統(tǒng)工程，涉及新藥研發(fā)是一項系統(tǒng)工程，涉及多個學科多個學科n 分子生物學分子生物學n 分子藥理學分子藥理學n 生物信息學生物信息學n 藥物化學藥物化學n 計算機科學計算機科學n

7、藥物分析化學藥物分析化學n 藥理學藥理學n 毒理學毒理學n 藥劑學藥劑學n 制藥工藝學制藥工藝學n 高投入高投入n 高科技高科技 n 高風險高風險n 高回報高回報n 高度競爭高度競爭n 長周期長周期“五高一長五高一長”（四）新藥研發(fā)現狀（四）新藥研發(fā)現狀 中國現在新藥研究的狀況跟國外新藥的研究狀況比，差的比較大，差了幾十年，我們國內的新藥研究和國外的新藥研究概念是不一樣的。國外的新藥的研究是新化學實體NCE，這個在國外研發(fā)的時間是比較長的。 在中國新藥的概念只不過是在中國未上市銷售過的藥品，10月份發(fā)布新的注冊辦法就是定義為只在中國未上市過的化學實體。新藥的概念又和國外更加接近了一點。 我國醫(yī)

8、藥工業(yè)現狀我國醫(yī)藥工業(yè)現狀n20年的專利保護期n保護期滿前25年允許申報仿制n藥品申報審理n發(fā)新藥證書，但不發(fā)批準文號n一旦該品種專利期滿，即可進行生產上市。 藥物發(fā)現的幾個歷史階段藥物發(fā)現的幾個歷史階段 隨著多學科技術的迅速發(fā)展，從古代神農嘗百草的感官體驗到現代從分子甚至電子的水平開發(fā)藥物，藥物的發(fā)現的思路和方法也不斷的發(fā)生變化。（五）新藥研發(fā)歷史（五）新藥研發(fā)歷史十九世紀末二十世紀二十到三十年代隨機篩選階段：特征從現有的化合物中尋找和發(fā)現可用的藥用價值。天然的、化學合成的等。沒有深入構效等研究。隨機篩選階段（隨機篩選階段（discovery）十九世紀中期，有機合成巨大進步十九世紀中期，有機

9、合成巨大進步NNHH HOOSHCOOH 1920s，蘇格蘭科學家亞歷山大，蘇格蘭科學家亞歷山大弗萊明原來從事流弗萊明原來從事流感研究工作。在他的實驗室里培養(yǎng)了一些葡萄球菌感研究工作。在他的實驗室里培養(yǎng)了一些葡萄球菌一種引起傳染性皮膚病和膿腫的常見細菌。由于疏忽而一種引起傳染性皮膚病和膿腫的常見細菌。由于疏忽而忘記為一個盛有葡萄球菌的培植盤子蓋上蓋子，結果他忘記為一個盛有葡萄球菌的培植盤子蓋上蓋子，結果他發(fā)現盤子中生長出的青色霉菌將周圍的葡萄球菌全部殺發(fā)現盤子中生長出的青色霉菌將周圍的葡萄球菌全部殺死。后來，弗萊明還曾風趣地說，這一發(fā)現要歸功于他死。后來，弗萊明還曾風趣地說，這一發(fā)現要歸功于他

10、的粗心大意。的粗心大意。 “機會，只留給有準備的頭腦?！?免疫系統(tǒng)對外來物質產生一系列反應的過程稱為免疫，而這種反應本身則稱為免疫應答。能夠在機體中引起特異性免疫應答的物質稱為抗原，免疫應答的結果則是刺激機體產生與抗原相對應的特異性抗體和引起細胞免疫。 正常情況下，抗體與抗原在機體內結合后，可以被吞噬、排泄而將抗原清除。如果這種抗原屬于外源性致病抗原（細菌、病毒、毒素），可以由此達到殺滅或削弱抗原危害的目的。 KEYLOCK二十世紀三十年代六十年代 特征：合成藥物大量涌現，內源性生物活性物質的分離鑒定和活性篩選，酶抑制劑的應用等，黃金時期。分子藥理學的發(fā)展和酶學發(fā)展是基礎。 構效關系-對病原體

11、生理、生化的影響指導設計新藥定向發(fā)掘階段（定向發(fā)掘階段（development）百浪多息 ProntosilH2NNNSO2NH2NH2磺胺 SulfonilamideH2NSO2NH2磺酰胺類藥物 1932年，偶氮染料“百浪多息”。 1935年，能夠治療細菌感染性疾病。 推測藥效團偶氮結構，但是體外無活性。體內代謝成磺胺，奠定了磺胺類藥物的基本結構。1938年，磺胺吡啶；1940年，磺胺噻唑，磺胺嘧啶等雜環(huán)磺胺類藥物；1951-1953年，磺胺甲基異噁唑等；1956年，長效磺胺藥，磺胺甲氧嗪；二十世六十年代-問題：疑難重癥治療水平低；歐洲反應停事件；八十年代硅酮事件.規(guī)定新藥進行：致畸（te

12、ratogenic）致突變（tutenogenic）致癌性（caroinogenic）藥物設計階段（藥物設計階段（Design）Molecular drug designMolecular drug design藥物設計學藥物設計學分子生物學分子生物學結構生物學結構生物學基因組基因組生物信息學生物信息學數學數學統(tǒng)計學統(tǒng)計學藥物化學藥物化學有機藥物化學有機藥物化學計算機科學計算機科學計算化學計算化學分子藥理學分子藥理學一般藥理學一般藥理學2000年2月人類基因圖草圖繪制完成功能基因學研究蛋白質組學、糖、藥物代謝等交叉學科發(fā)展不斷發(fā)現新靶點。人 類 基 因 組 學生 物 信 息 學致 病 基 因致

13、 病 基 因 編 碼 蛋 白 產 物蛋 白 質 組 學蛋 白 功 能蛋 白 結 構藥 物 靶 標高 通 量 篩 選先 導 化 合 物新 化 合 物虛 擬 篩 選基 于 結 構 的 藥 物 設 計計 算 機 輔 助 藥 物 設 計3 D - Q S A R藥 代 組 學候 選 化 合 物藥 理 學 評 價優(yōu) 化A D M E T組合化學（combinatorialchemistry）：1988年Furda等首先提出了組合化學的概念組合化學：自動化操作的有機合成策略，結構相似的大量同系物，化合物庫（chemicallibraries）XYZYZZ XX YZ YYXX ZX XYYZ ZXYZZ

14、Z ZY Y YX X XX Z ZY X XZ Y YX Y YZ X XY Z ZY Z XZ X YX Y XZ Y XY X YX Z XX X YY Y XZ Z XY Z YZ X ZX Y ZZ Y ZY X ZX Z YX X ZY Y ZZ Z YXYZ混 合均 分偶 聯(lián)混 合均 分偶 聯(lián)CH3CH2CH2COOH CH3OHCH3CH2OHCH3CH2CH2OHCH3CH2CH2CH2OHCH3CH2CH2COOCH3CH3CH2CH2COOCH2CH3CH3CH2CH2COOCH2CH2CH3CH3CH2CH2COOCH2CH2CH2CH3 在反應體系中多種反應物混合在一

15、起進行反應，得到多種產在反應體系中多種反應物混合在一起進行反應，得到多種產物如：正丁酸與醇縮合形成酯的反應。物如：正丁酸與醇縮合形成酯的反應。 每個反應是獨立進行的，如上述反應當每個反應同時獨立進每個反應是獨立進行的，如上述反應當每個反應同時獨立進行時，即為平行合成方式。行時，即為平行合成方式。SR1R2R3R4SR1SR2SR3SR4基因變異（混合、匹配、交換、突變等）基因變異（混合、匹配、交換、突變等）基因克隆基因克隆多種變異的酶系多種變異的酶系多種非天然的天然物質多種非天然的天然物質KSATKRACPKSATKRACPTEKSATACPKSATDHERKRACPATACPKSATKRAC

16、PKSATKRACPSOSOHOSOHOHOSOHOHOOSOHOOHOSOHOHOHOOSOHOHOOHOHO13131313131313139999991555功 能 單 元 1功 能 單 元 2功 能 單 元 3功 能 單 元 4功 能 單 元 5功 能 單 元 6DEBS1DEBS2DEBS3紅 霉 素 A6-DeoxyerythronolideBOOCH3HON(CH3)2OHH3COOCH3H3CH3COCH3OOCH3CH3OHOCH3CH3OHHOH3COHH3COOCH3H3CH3COCH3OHOHCH3HOH3C9136129125563變異酶系或微生物酶系變異酶系或微生物

17、酶系催化小分子化合物轉化催化小分子化合物轉化多種人工的天然化合物多種人工的天然化合物OOO HH OC H3OO HO HO HOOOO HH OC H3OO HO HO HOO HOOO HH OC H3OO HO HO HOC lOO HO HO HH OOOOO HH OC H3OO HO HO脂 肪 酶酰 化糖 苷 化糖 苷 酶氧 化鹵 過 氧 化 酶氯 代首 輪 衍 生 物 20個酰 化 ：酯 ， 酰 胺碳 酸 酯氨 甲 酸 酯糖 苷 化 ：糖 苷氨 基 糖 苷糖 酸 苷氧 化 還 原 ：羥 基 化氧 化脫 甲 基 化鹵 化 ：氯 代溴 代碘 代第 二 輪 衍 生 物 共 600個巖

18、 白 菜 內 酯OOO HH OC H3OO C O R1O C O R2O C O R3O高通量篩選（highthroughputscreening）S15S14XS13S12S11S10S9S8S7S6S5S4S3S2S1S1S2S3S4S5S6S7S8S9S10S11S12S13XS14S15S8S11XS4組合化學研究分三個階段：分子多樣性化合物庫的合成；群集篩選（進行活性檢測）；活性分子的結構測定。計算機輔助藥物設計（計算機輔助藥物設計（CADD）藥物的活性是因一個藥物的小分子（配體，Ligand）和另一個較大的分子受體（Receptor）或酶（Enzyme），相結合產生分子進入酶的

19、特殊空穴（活性點），與酶結合 可干擾酶的催化作用，影響代謝，使疾病得到治療.廣義的計算機輔助藥物設計 利用計算機搜尋，檢索資料，處理信息受體和酶的X-衍射數據庫蛋白質的立體結構數據庫組合化學（Combination Chemistry）和高通量篩選（High Throughput Screen）也都必須使用計算機處理盲篩積累的大量數據數學建模藥物分子結構藥效活性關系設計新分子信息反饋不斷重復合成和藥效測試.新藥根據受體的化學和幾何結構是否已知把研究的問題分成兩大類確定藥效結構問題（Identifying the Pharmacophore Problem）對接問題（Docking Proble

20、m）藥物作用靶標發(fā)現計算機模擬藥物與靶標作用發(fā)現新的先導化合物新藥化學信息學（化學信息學（chemoinformatics）結構生物學（結構生物學（structural biology） 結構生物學是利用各種物理化學手段來研究生物大分子、超分子等復雜體系中組織結構與動態(tài)運動的科學。從狹義的角度來講，結構生物學就是利用X射線、電子顯微鏡、核磁共振三大技術手段來解析生物大分子的三維精細靜態(tài)（平均）結構的學科。 只有清楚了生物大分子的三維精細結構，才有可能最終從基本原理出發(fā)來解釋生物大分子的運動和相互作用。生物信息學生物信息學(bioinformatics) 生物信息學是一門多學科交叉科學，綜合運用

21、生物學、信息學、統(tǒng)計學、數學、物理學、化學、計算機及網絡科學等為主要工具和手段，發(fā)展各種軟件，對逐日大量增長的DNA序列、蛋白質的序列和結構進行收集、處理、存儲、管理、分配、加工、分析和解釋等，來闡明和理解大量數據，使之成為具有明確生物意義的生物信息。通過對生物信息的查詢、檢索、比較和分析，從中獲取基因編碼、基因調控、核酸和蛋白質結構功能及其相互關系等。合理藥物設計合理藥物設計(rational drug design) 經驗積累經驗積累 神農“嘗味草木，宣藥療疾，救夭傷人命”。 神農嘗百草，一日之間而遇七十毒。 藥物的發(fā)現和應用起源于人類生產實踐過程中的經驗積累而完成的，這一過程是人類進行的

22、無意識的自然藥物篩選過程。365365種藥物種藥物 偶然發(fā)現偶然發(fā)現 2002 2002年，美國著名的年，美國著名的連線連線雜雜志列出志列出1010項轟動全球的偶然發(fā)明發(fā)現。項轟動全球的偶然發(fā)明發(fā)現。 偉哥偉哥 “ “偉哥偉哥”英文名是英文名是“Viagra” Viagra” ，最初是用來治療高血壓和心絞痛的藥最初是用來治療高血壓和心絞痛的藥物。物。19921992年，卻偶然發(fā)現，偉哥還能年，卻偶然發(fā)現，偉哥還能通過改善腹股溝附近的血液循環(huán)而治通過改善腹股溝附近的血液循環(huán)而治療陽痿病癥。這一藥物療陽痿病癥。這一藥物“副作用副作用”便便風靡全球。風靡全球。 青霉素青霉素蘇格蘭科學家亞歷山大蘇格蘭

23、科學家亞歷山大弗萊明原來從事流感研弗萊明原來從事流感研究工作。弗萊明在他的實驗室里培養(yǎng)了一些葡萄球究工作。弗萊明在他的實驗室里培養(yǎng)了一些葡萄球菌菌一種引起傳染性皮膚病和膿腫的常見細菌。一種引起傳染性皮膚病和膿腫的常見細菌。一次非常偶然的機會，由于疏忽而忘記為一個盛有一次非常偶然的機會，由于疏忽而忘記為一個盛有葡萄球菌的培植盤子蓋上蓋子，結果他發(fā)現盤子中葡萄球菌的培植盤子蓋上蓋子，結果他發(fā)現盤子中生長出的青色霉菌將周圍的葡萄球菌全部殺死。后生長出的青色霉菌將周圍的葡萄球菌全部殺死。后來，弗萊明還曾風趣地說，這一發(fā)現要歸功于他的來，弗萊明還曾風趣地說，這一發(fā)現要歸功于他的粗心大意。粗心大意。 “機

24、會，只留給有準備的頭腦?！?天然產物中提取天然產物中提取OHOOHNCH3NOOHONOHOHNH青蒿素青蒿素Artemisinin黃花蒿黃花蒿Artemisia annula蒿甲醚蒿甲醚ArtemetherOOOOOOOOOOCH3生物利用度較低生物利用度較低復發(fā)率高復發(fā)率高羥基喜樹堿羥基喜樹堿Hydroxycamptothecin喜樹喜樹Camptotheca acuminata拓撲替康拓撲替康TopotecanNNOOOOHHONNOOOOHHON(CH3)2水溶性較差，毒性大水溶性較差，毒性大紫杉醇紫杉醇Taxol紅豆杉紅豆杉Taxus紫杉特爾紫杉特爾TaxotereOAcOHOOCO

25、C6H5OHOAcOOOHNOHOOAcOHOOCOC6H5OHOHOOOHNOHOO可卡因可卡因Cocaine南美洲古柯南美洲古柯Erythroxylum coca Lam普魯卡因普魯卡因ProcaineNOOOOHH2NOON天然抗生素天然抗生素微生物培養(yǎng)液微生物培養(yǎng)液半合成抗生素半合成抗生素美伐他汀美伐他汀Mevastatin洛伐他汀洛伐他汀 Lovastatin辛伐他汀辛伐他汀Simvastatin普伐他汀普伐他汀Pravastatin桔青霉菌等桔青霉菌等Penicillium citrinum氟伐他汀氟伐他汀FluvastatinOHCOOHHOHR3OOOHOOR2R1HOCOOH

26、OHFN定向篩選：在特定的模型上有針對性的大規(guī)模定向篩選：在特定的模型上有針對性的大規(guī)模藥物篩選，也稱為普篩。藥物篩選，也稱為普篩。臨床上常用的臨床上常用的抗微生物抗微生物和和抗寄生蟲藥物抗寄生蟲藥物、抗高抗高血壓血壓、抗心律失?？剐穆墒С?、抗心絞痛抗心絞痛、降血脂藥物降血脂藥物、利尿藥利尿藥、流基解毒劑流基解毒劑、螫合劑螫合劑、抗腫瘤藥抗腫瘤藥等藥等藥物大都是通過大規(guī)模過篩找到的。物大都是通過大規(guī)模過篩找到的。 優(yōu)點：目標清楚、方法簡捷、指標明確、標準優(yōu)點：目標清楚、方法簡捷、指標明確、標準統(tǒng)一。統(tǒng)一。 局限性：局限性：過篩陽性率低過篩陽性率低，一般認為是萬分之一，一般認為是萬分之一 。 綜

27、合篩選：也稱一藥多篩，即建立簡便而快速的綜合篩選：也稱一藥多篩，即建立簡便而快速的綜合性評價藥物和毒物作用的方法。綜合性評價藥物和毒物作用的方法。組合化學和群集篩選組合化學和群集篩選NNOOC4H9HO體內代謝羥基保泰松羥步宗NNOOC4H9H12345保泰松NNOOO-酮基保泰松HOHOCHOHCH2NHRRHCH3CH2CH3CH(CH3)2C(CH3)2CH2Ph receptor activity receptor activity100200600.2510010002000400065000 blockingNSCH2CH(CH3)N+(CH3)3NSCH2CH2CH2N(CH3)

28、2ClNSCH2CH(CH3)N(CH3)2Promethazine異丙嗪（抗過敏藥）異丙嗪（抗過敏藥）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支氣管擴張）噻丙胺（支氣管擴張）Mafenide(antiinfectious)Tolbutamide (antidiabetic)SNChlorothiazide (saluretic)Cycloguanil (antimalarial)Methylthiouracil(antithyroid)DDS (antileprosy)ClNNNCH3H3CNH2H2NNHNOCH3HSNH2SOOH2NCH2

29、SOOH2NNH2SNHNClSH2NOOOOCH3SOONHCONHC4H9NH2SOOH2NNCONHNH2NCONHNHCH(CH3)2異煙肼 Isoniazid異丙煙肼 Iproniazid苯乙肼 PhenelzineCH2CH2NHNH2司來吉蘭 Selegiline反苯環(huán)丙胺 TranylcypromineNNH2NHOOGlutethimide格魯米特（抗癲癇）NHOONH2Aminoglutethimide氨魯米特（抗雌激素）NSNCl.HCl精神分裂癥和燥狂癥精神分裂癥和燥狂癥NNSNHH3COSO2NH2乙 酰 唑 胺青光眼和癲癇青光眼和癲癇氯丙嗪氯丙嗪化學定向合成的作用：化學定向合成的作用：增強活性增強活性NCH3HOOOHH嗎 啡HNCH3O美 沙 酮H3C增加選擇性、改變藥物在體內的轉化、改變增加選擇性、改變藥物在體內的轉化、改變藥物的理化性質、降低成本等作用藥物的理化性質、降低成本等作用降低毒性：降低毒性：NHOOOO可 卡 因（Cocaine）H2NOON普 魯 卡 因（Procaine）總總 結結Summary 藥物發(fā)現藥物發(fā)現藥藥物物發(fā)發(fā)現現基礎研究和可行性分析基礎研究和可行性分析先導物檢測的生物模型先導物檢測的生物模型和方法學建立和方法學建立藥理、藥代