化療的基本知識(shí)及常用的化療新藥課件

1、化療的根本知識(shí)及常用的化療新藥化療的根本知識(shí)化療的目標(biāo)及分類化療適應(yīng)癥(適用、慎用/禁用化療藥物分類來源/化學(xué)結(jié)構(gòu)、增殖動(dòng)力學(xué)化療藥物的藥理作用機(jī)制多周期給藥、聯(lián)合化療化療不良反響化療失敗及耐藥第一局部化療的目標(biāo)治愈腫瘤延緩癌腫轉(zhuǎn)移減輕腫瘤病癥盡量減少毒性反響化療的分類根治性化療輔助化療根治性手術(shù)后新輔助化療手術(shù)或放療前姑息性化療研究性化療慎用或禁用化療停藥指征骨髓造血功能差，白細(xì)胞總數(shù)109/L，或血小板計(jì)數(shù)80109/L心、肝、腎功能異常者，腎上腺皮質(zhì)功能不全者有嚴(yán)重感染、發(fā)熱和其他并發(fā)癥Karnofsky評(píng)分70歲而腫瘤屬化療效果不肯定者精神病人或完全不能合作治療者貧血、營養(yǎng)不良及血漿蛋

2、白低下，一般狀況衰竭者食管、胃腸道有穿孔傾向者妊娠、哺乳婦女不宜使用過敏體質(zhì)患者慎用化療適應(yīng)癥(適用、慎用/禁用194019701990腫瘤藥物的開展氮 介1942年近代惡性腫瘤化療學(xué)形成的起點(diǎn)順鉑、阿霉素1970年代腫瘤內(nèi)科治療一個(gè)新的里程碑紫杉醇類近年來作用機(jī)制新穎，最重要的是抑制微管蛋白聚合的的抗癌藥物培美曲塞細(xì)胞周期非特異性藥物CCNSA 殺死各時(shí)相的腫瘤細(xì)胞包括G0期細(xì)胞 烷化劑、抗癌抗生素、激素類 呈劑量依賴性正相關(guān) 大劑量間歇給藥細(xì)胞周期特異性藥物CCSA殺傷增殖期S期、M期的細(xì)胞，G0期細(xì)胞不敏感抗代謝藥、抗癌植物藥給藥時(shí)間依賴性持續(xù)性輸注、小劑量給藥周期時(shí)相特異藥物 藥物選擇

3、性作用于某一個(gè)時(shí)相 按細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)分類抗代謝藥培美曲塞S(2-6h)DNA合成G2(2-32h)DNA合成后期M(0.5-2h)有絲分裂期烷化劑抗癌抗生素G1(2-h)DNA合成前期G0期靜止期長春堿類藥物有絲分裂抑制劑紫杉類多西他賽化療藥物作用各細(xì)胞周期各類抗腫瘤藥殺滅骨髓干細(xì)胞及淋巴瘤細(xì)胞的量效曲線 100110劑量劑量劑量ABC細(xì)胞數(shù)%氮介絲裂霉素烷化劑抗癌抗生素周期非特異性藥物周期特異性藥物干擾DNA合成藥物阻止有絲分裂藥物骨髓干細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞化療藥物的藥理作用機(jī)制一影響核酸DNA，RNA生物合成的藥物阻止嘧啶類核苷酸形成的抗代謝藥，如5-氟尿嘧啶等。阻止嘌呤類核苷酸形成的抗代謝藥，

4、如6-巰嘌呤等。抑制二氫葉酸復(fù)原酶的藥，如甲氨蝶呤等。抑制DNA多聚酶的藥，如阿糖胞苷。抑制核苷酸復(fù)原酶的藥，如羥基脲。二直接破壞DNA并阻止其復(fù)制的藥物烷化劑、絲裂霉素C、博來霉素等。三干擾轉(zhuǎn)錄過程阻止RNA合成的藥物抗癌抗生素，如放線菌素D及蒽環(huán)類的柔紅霉素、阿霉素等。化療藥物的藥理作用機(jī)制四影響蛋白質(zhì)合成的藥物影響紡錘絲的形成、微管蛋白聚合。 長春堿類和鬼臼毒素類、紫杉類屬本類藥物。干擾核蛋白體功能的藥物 如三尖杉酯堿。干擾氨基酸供給的藥物 如L-門冬酰胺酶。五調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡發(fā)揮抗癌作用的藥物 腎上腺皮質(zhì)激素、雄激素 、雌激素等?；熕幬锏乃幚碜饔脵C(jī)制 培美曲塞多西他賽為什么化療要多周

5、期、聯(lián)合給藥？化療藥物多周期治療？ -化療藥物殺滅腫瘤細(xì)胞的一級(jí)動(dòng)力學(xué)規(guī)律 不管總的瘤細(xì)胞負(fù)荷的數(shù)量如何 ,一定量的抗癌藥只能殺滅一定比率、而非固定數(shù)量的瘤細(xì)胞。所以必須反復(fù)屢次化療才有可能得到完全緩解。 10010.10.010.0010.000110藥物劑量/單位時(shí)間100101102103104105106殘存細(xì)胞百分比細(xì)胞總數(shù)為何采用聯(lián)合化療？不同藥物作用于細(xì)胞周期的不同時(shí)相腫瘤細(xì)胞的時(shí)相差異 ,單一藥物難以完全殺滅 優(yōu)化的多藥組合可能發(fā)揮協(xié)同作用防止毒性相加的優(yōu)化組合 ,有利于減輕化療毒性 Goldie Coldman假說提示多種有效藥物聯(lián)合有利于提高療效化療藥物的不良反響抗癌藥物不

6、良反響發(fā)生時(shí)間即刻反應(yīng)早期反應(yīng)中期反應(yīng)后期反應(yīng)用藥當(dāng)日當(dāng)日3日714日1428日26個(gè)月56年過敏性休克惡心、嘔吐骨髓抑制皮膚色素沉著肺纖維化繼發(fā)性腫瘤心律失常發(fā)熱口炎重要臟器損傷充血性心功不全注射部位疼痛過敏反應(yīng)腹瀉神經(jīng)損害流感樣癥狀脫發(fā)生殖系統(tǒng)毒性周圍神經(jīng)炎腎毒性免疫抑制內(nèi)分泌異常WHO對(duì)化療不良反響的分類急性和亞急性毒性 用藥后3個(gè)月以內(nèi)發(fā)生的毒性慢性和后期毒性發(fā)生在用藥后3個(gè)月至數(shù)年普遍性毒性：抗癌藥物一般共有的 食欲不振、惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)特殊性毒性：與特定藥物有關(guān) 長春新堿：神經(jīng)毒性 環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺：尿路刺激病癥、出血性膀胱炎 蒽環(huán)類藥物：心肌毒性 博來霉素：肺毒性

7、L-門冬酰胺酶、博來霉素、紫杉醇：過敏反響 順鉑：腎毒性、高頻聽力障礙影響不良反響發(fā)生的因素化療藥物種類、劑量、應(yīng)用方式用藥方案藥物組成、用藥順序是否合并放療以往治療情況用藥總量、治療方案數(shù)量、是否接受過放療與末次治療的間隔時(shí)間全身狀況是否合并其他疾病治療性因素患者本身因素藥物療效增強(qiáng)療效降低毒性增強(qiáng)毒性降低苯巴比妥CTXCTX氯霉素CTXCTX類固醇CTX，MTXCTX二性霉素BBCUN，5-FUBCUN維生素ABCUN，5-FU水楊酸MTXMTX頭孢噻吩MTX青霉素MTX卡那霉素MTX別嘌呤醇6-MP6-MP消炎痛MTX，5-FU洋地黃甙ADM酒精PCZ利尿酸DDP呋喃苯胺酸DDP磷霉素D

8、DP氨基甙DDP，ADM化療藥物與其他藥物間的相互關(guān)系CTX：環(huán)磷酰胺；MTX：甲氨碟呤；BCUN：卡氮介；5-FU：氟尿嘧啶；6-MP：巰嘌呤；ADM：阿霉素；PCZ：甲基肼；DDP：順鉑不良反響分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Karnofsky毒性分級(jí)分級(jí)內(nèi)容+輕度反應(yīng)、不需要治療+中度反應(yīng)、需要治療+重度反應(yīng)，威脅生命，但可恢復(fù)+嚴(yán)重反應(yīng)，直接致死或促進(jìn)死亡WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：0、I、II、III、IV化療毒副作用及處理毒副作用處理局部毒性停藥、生理鹽水稀釋、2%利多卡因封閉惡心、嘔吐5-HT3受體拮抗劑昂旦司瓊、托烷司瓊、格拉司瓊骨髓抑制rhG-CSF、rhIL-11肝損害停藥、谷胱甘肽、葡醛內(nèi)酯（肝泰樂）肺損害

9、皮質(zhì)類固醇激素、吸氧、維生素心臟損害控制劑量脫發(fā)及皮膚損害戴冰帽腎和膀胱損害美司鈉預(yù)防、避免與頭孢類及氨基苷類藥物同用過敏性反應(yīng)用藥前應(yīng)用地塞米松、皮質(zhì)類固醇類激素神經(jīng)毒性對(duì)癥治療、減量、停藥抗腫瘤藥物非血液毒性時(shí)劑量調(diào)整出現(xiàn)III-IV度毒性再次給藥劑量減少25%-50%再次減少25%-50%或停藥調(diào)整劑量后仍導(dǎo)致III-IV度毒性抗腫瘤藥物血液毒性時(shí)劑量調(diào)整藥物白細(xì)胞數(shù)4109/L血小板數(shù)120109/L白細(xì)胞數(shù)3.9-2.5109/L血小板數(shù)119-75109/L白細(xì)胞數(shù)2.5109/L血小板數(shù)3.5109/L血小板數(shù)100109/L白細(xì)胞數(shù)3.4-2109/L血小板數(shù)99-60109/

10、L白細(xì)胞數(shù)2.0109/L血小板數(shù)1,000 and 100,0001005001,000or50,000100,00075500or50,000 停用賽珍注射用培美曲賽二鈉突破堅(jiān)冰 彰顯鋒芒 抗葉酸化療藥物新突破非鱗性非小細(xì)胞肺癌的治療新突破一線治療非磷性非小細(xì)胞肺癌療效優(yōu)于吉西他濱二線治療非磷性非小細(xì)胞肺癌療效優(yōu)于多西他賽培美曲塞(賽珍)的藥理作用獨(dú)特的多靶點(diǎn)作用機(jī)制 -高效抑制三個(gè)葉酸依賴性酶，抑制葉酸代謝葉酸與核苷酸的合成有密切關(guān)系，葉酸在體內(nèi)必須轉(zhuǎn)變成四氫葉酸(FH4)才有生理活性，四氫葉酸在體內(nèi)嘌呤和嘧啶的合成上起重要作用。當(dāng)體內(nèi)缺乏葉酸時(shí)，核苷酸特別是胸腺嘧啶脫氧核苷酸的合成減少

11、，從而阻礙了DNA、RNA的合成。培美曲塞通過多靶點(diǎn)抑制三個(gè)關(guān)鍵酶的活性,使得嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物合成受到抑制，從而影響腫瘤細(xì)胞DNA合成，抑制細(xì)胞增殖。TS：胸苷酸合成酶 DHFR：二氫葉酸復(fù)原酶 GARFT：甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶-高效多靶點(diǎn)抑制三個(gè)葉酸依賴性酶體內(nèi)轉(zhuǎn)換過程葉酸FH4DNADNARNAGARFTTSDHFR 嘧啶合成嘌呤合成FH2培美曲塞(賽珍)培美曲塞與多西他賽有效率相似，但副反響較多西他賽要輕，大大提高了患者的生活質(zhì)量培美曲塞在晚期乳腺癌患者中有顯著的抗瘤活性不受既往治療的影響，包括紫杉類、氟尿嘧啶和內(nèi)分泌、蒽環(huán)類治療獨(dú)特的多靶點(diǎn)作用機(jī)制，突破性的新一代抗代謝化療藥

12、物廣譜抗癌、療效卓越，平安可靠，使用簡便 培美曲塞(賽珍)第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)聯(lián)合順鉑一線治療不能手術(shù)切除的惡性胸膜間皮瘤2004年2月5日FDA批準(zhǔn)以快速審批途徑作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的二線治療藥物2004年8月19日FDA批準(zhǔn)培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療晚期非鱗型非小細(xì)胞肺癌2021年9月26日FDA批準(zhǔn)培美曲塞用于非小細(xì)胞肺癌的維持治療2021年7月2日2021年ASCO培美曲塞重要研究成果1、JMEN研究：維持治療獲歷史性突破， 顯著延長總生存期 非小細(xì)胞肺癌：1； 非鱗癌：， 疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低40%； 死亡風(fēng)險(xiǎn)下降21%。 這標(biāo)志者腫瘤學(xué)界找到了突破含鉑一線化療平臺(tái)的新選擇

13、。2021年ASCO培美曲塞重要研究成果2、JMDB研究： 針對(duì)亞洲人群，結(jié)果證實(shí)培美曲塞一線治療肺腺癌和大細(xì)胞肺癌療效顯著，與含吉西他濱相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯下降。 非鱗癌OS：PC組:GC組 ORR(客觀緩解率)：PC組46.5%:GC組17.1 % 結(jié)論:對(duì)于于肺腺癌和大細(xì)胞肺癌患者，一線化療可優(yōu)先選擇賽珍聯(lián)合順鉑方案。方克替加氟注射液消化道惡性腫瘤最有效的化療藥 廣泛應(yīng)用于消化道惡性腫瘤的治療適應(yīng)癥：胃腸腫瘤、肝膽腫瘤、乳腺癌、大腸癌、食管/賁門癌、頭頸部癌。用法用量：單藥成人一日劑量8001000mg或按體重一次1520mg/kg，溶于5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液500ml中，

14、一日1次靜滴，總量2040g為為一療程。也可與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用。方克5%葡萄糖 或生理鹽水方 克P450酶四氫呋喃5-FU胸腺嘧啶核苷合成酶-脫氧嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷RNA-DNA-TP酶方克抗腫瘤機(jī)理 方克的特點(diǎn)： 化療指數(shù)比5-FU高2倍 體內(nèi)緩慢代謝、血藥濃度平穩(wěn) 毒副作用僅為5-FU的1/41/7 維持有效濃度長達(dá)12小時(shí)以上方克與5-Fu毒副作用比較無靜脈炎和動(dòng)脈內(nèi)膜炎發(fā)生口腔及粘膜潰瘍發(fā)生率低腹瀉發(fā)生率明顯低于5-Fu孚貝卡莫氟片新一代5-FU衍生物 腫瘤化療口服制劑適應(yīng)癥：主要用于治療胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺腺癌、肝癌、頭頸部癌及婦科腫瘤等。作為放療增敏劑有顯效。

15、第三代氟尿嘧啶類抗代謝抗腫瘤藥物 國家二類新藥 國內(nèi)獨(dú)家生產(chǎn)國家抗癌藥科研與生產(chǎn)基地GMP認(rèn)證企業(yè)卡莫氟片的產(chǎn)品特點(diǎn)非肝臟代謝依賴性血藥濃度維持時(shí)間長抗瘤譜廣，治療指數(shù)高與5-FU和FT-207無交叉耐藥性骨髓抑制、胃腸不適等副作用輕微卡莫氟的推薦化療方案單藥化療 主要用于術(shù)后輔助化療、不能耐受聯(lián)合化療及中晚期患者孚貝200mgpotidd1-28休2周重復(fù)3周期1療程孚貝150mgpotidd1-42休2周重復(fù)3周期1療程孚貝100-150mgpotid用于放療增敏，自放療前1周內(nèi)至放療結(jié)束常用的鉑類抗腫瘤藥卡鉑奈達(dá)鉑奧沙利鉑-與DNA結(jié)合抑制DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，抑制腫瘤細(xì)胞增殖而起到抗癌作

16、用波貝卡鉑注射液更方便的臨床選擇劑型適應(yīng)癥 主要適用于小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、睪丸癌、頭頸部鱗癌，亦可用于非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、胸膜間皮瘤、子宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌等?？ㄣK注射液的產(chǎn)品特點(diǎn)波貝抗瘤譜廣、療效高波貝聯(lián)合紫杉醇可提高對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的治療效果波貝聯(lián)合環(huán)磷酰胺可提高對(duì)晚期卵巢癌的治療效果波貝腹腔化療可提高腹膜腫瘤組織內(nèi)濃度，對(duì)殺滅亞臨床病灶、控制醫(yī)源性轉(zhuǎn)移、提高治愈性手術(shù)切除率具有重要意義按Calvert公式計(jì)算卡鉑給藥劑量可提高對(duì)患者個(gè)體治療的針對(duì)性，既保證有足夠的治療劑量，又防止產(chǎn)生嚴(yán)重的骨髓抑制。Calvert公示：卡鉑總計(jì)量mg=指標(biāo)AUC*(GFE+25)注射用奧沙利鉑辰雅/齊沙

17、/奧正南適應(yīng)癥：結(jié)直腸癌、卵巢癌、胃癌、NSCLC、頭頸部癌常用劑量： 100-130mg/m2 奧沙利鉑是繼順鉑、卡鉑之后的第三代新型鉑類抗腫瘤化合物，1998年被批準(zhǔn)為治療結(jié)直腸癌的一線藥物；結(jié)直腸癌輔助化療新突破注射用奧沙利鉑辰雅/齊沙/奧正南抗瘤譜廣，耐受性良好，2002年FDA批準(zhǔn)的“奧沙利鉑5氟脲嘧啶亞葉酸治療結(jié)直腸癌聯(lián)合方案，2004年，該產(chǎn)品成為“重磅炸彈級(jí)藥物，全球銷售額超過15億美元。我國奧沙利鉑市場增勢強(qiáng)勁。從2004年第二季度到2005年第一季度，該藥連續(xù)四個(gè)季度進(jìn)入我國銷售額排名的前30位，其快速開展之勢銳不可擋。樂沙定、艾恒為代表奧沙利鉑的產(chǎn)品特點(diǎn)新一代鉑類抗癌藥物

18、唯一一個(gè)被歐盟和美國批準(zhǔn)用于結(jié)腸癌輔助化療的新藥結(jié)直腸癌輔助化療的新標(biāo)準(zhǔn)使用平安，不良反響低，血液系統(tǒng)毒性輕微聯(lián)合其他抗腫瘤藥物組成的化療方案療效確切，耐受性良好奧沙利鉑的推薦治療方案1、結(jié)直腸癌治療方案FOLFX4方案L-OHP85mg/md12h靜脈輸注LV200mg/md1-d2靜脈輸注5FU400mg/md1-d222h靜脈輸注兩周給藥一次注：L-OHP和LV都溶解在5%的葡萄糖溶液中給藥2、晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌治療方案FOLFX6方案L-OHP100mg/md12h靜脈輸注LV400mg/md1-d22h靜脈輸注5FU400mg/md1-d222h靜脈輸注兩周給藥一次奧沙利鉑的推薦治療方

19、案L-OHP70mg/md22h靜脈輸注多西他賽55mg/md11h靜脈輸注吉西他濱500mg/md10.5h靜脈輸注兩周為一周期，共5個(gè)周期L-OHP100mg/md12h靜脈輸注吉西他濱1000mg/md1、d80.5h靜脈輸注三周為一周期3、晚期卵巢癌治療方案OOG方案4、胰腺癌治療方案GEMOX方案奧沙利鉑的推薦治療方案L-OHP130mg/md12h靜脈輸注三周給藥一次L-OHP130mg/md22h靜脈輸注長春瑞濱400mg/md1、d8靜脈輸注5、乳腺癌治療方案單藥6、非小細(xì)胞肺癌治療方案奧沙利鉑與順鉑無交叉耐藥；對(duì)5-FU治療無效的大腸癌患者，對(duì)鉑耐藥者仍有效與5-FU聯(lián)用具有

20、協(xié)同作用不能用生理鹽水稀釋，禁與堿性藥物或溶液配伍，禁與鋁制品接觸無NO1代鉑類的腎毒性，無NO2代鉑類的嚴(yán)重骨髓抑制，神經(jīng)毒性是主要毒性有時(shí)辰關(guān)系，夜間用藥毒性低魯貝注射用奈達(dá)鉑廣譜/高效/平安適用癥： 主要用于頭頸部癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、食管癌、子宮頸癌、卵巢癌、睪丸癌等實(shí)體瘤，也可用于口腔癌、食管癌、子宮頸癌和膀胱癌的放療增敏用法用量：臨用前，用生理鹽水溶解后，再稀釋至500ml，靜脈滴注，滴注時(shí)間不應(yīng)少于1小時(shí)，滴完后需繼續(xù)點(diǎn)滴輸液1000ml以上。推薦劑量為每次給藥80100mg/m，每療程給藥一次，間隔34周前方可進(jìn)行下一個(gè)療程。奈達(dá)鉑的產(chǎn)品特點(diǎn)1、抗瘤譜廣，治療指數(shù)高。 奈達(dá)鉑對(duì)非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、食管癌、頭頸部癌