原發(fā)性肉堿缺乏癥

1、Company name原發(fā)性肉堿缺乏癥深圳市婦幼保健院兒科2016.6.281.概述2.病因及發(fā)病機(jī)制3.臨床表現(xiàn)4.實(shí)驗(yàn)室檢查5.診斷及鑒別診斷6.治療原發(fā)性肉堿缺乏癥 (primary carnitine deficiency，PCD) ：由于肉堿轉(zhuǎn)化為蛋白功能缺陷所致常染色體隱性遺傳病在不同國(guó)家或地區(qū)，新生兒的患病率從1：40000到 1：120000不等，人群中雜合子的發(fā)生率為0.5%1%1是脂肪酸氧化代謝病的常見病種可被治療的遺傳性代謝病，早期診斷及長(zhǎng)期治療對(duì)于改善預(yù) 后極其重要1Amat di San Filippo C，Taylor MR，Mestroni L，et al. C

2、ardio-myopathy and carnitine deficiency J. Mol Genet Metab， 2008，94(2)：162-166.1.1.概述概述 肉堿的主要功能是協(xié)助長(zhǎng)鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入線粒體內(nèi)參與氧 化細(xì)胞內(nèi)肉堿缺乏導(dǎo)致長(zhǎng)鏈脂肪酸不能進(jìn)入線粒體而在細(xì)胞質(zhì)中 蓄積，同時(shí)脂肪酸氧化代謝途徑能量生成減少，而且間接影響 葡萄糖有氧氧化、糖異生、酮體生成等其他代謝途徑2，進(jìn)而 出現(xiàn)一系列生化異常及臟器損害。2.病因及發(fā)病機(jī)制病因及發(fā)病機(jī)制2Crill CM，Helms RA. The use of carnitine in pediatric nutrition J. Nu

3、tr Clin Pract，2007，22(2)：204-213. 在體內(nèi)，肉堿通過細(xì)胞膜上肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白存在于心肌、骨骼肌、小腸、腎小管、皮膚成 纖維細(xì)胞及胎盤等組織細(xì)胞膜上肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白編碼基因SLC22A5突變導(dǎo)致肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白無法 定植于細(xì)胞膜上或功能區(qū)不同程度受損，則肉堿不能被轉(zhuǎn)運(yùn) 至細(xì)胞內(nèi)2.病因及發(fā)病機(jī)制病因及發(fā)病機(jī)制PCD是潛在的致死性疾病，臨床表現(xiàn)個(gè)體差異大：急性能量代謝障礙危象，甚至猝死心肌、骨骼肌、肝臟等組織的慢性進(jìn)行性損害胃腸道癥狀，如反復(fù)腹痛、腹瀉、食欲下降、嘔吐、胃食管反 流等貧血、發(fā)育遲緩、反復(fù)感染、癲癎等隨著新生兒PCD篩檢的開展，發(fā)現(xiàn)了一

4、些發(fā)育良好、無癥狀的 PCD患兒 3.3.臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 感染、饑餓等應(yīng)激狀態(tài)可誘發(fā)PCD患兒出現(xiàn)急性能量代謝障礙急性能量代謝障礙 危象危象表現(xiàn)為低酮型低血糖癥，常發(fā)生在2歲以前，表現(xiàn)為拒食、嗜 睡等若未及時(shí)診治，可進(jìn)而表現(xiàn)為昏迷、腦神經(jīng)系統(tǒng)受損，甚至猝 死實(shí)驗(yàn)室檢查除發(fā)現(xiàn)低血糖、低血酮外，代謝性酸中毒、高血氨 也較常見，部分患兒有肝功能異常，可被誤診為Reye綜合征 3.3.臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)心肌損害以擴(kuò)張型心肌病擴(kuò)張型心肌病較常見，可為PCD患兒唯一的臨床表現(xiàn)3心肌損害表現(xiàn)較為隱匿，病初不易被發(fā)覺，一些僅有心悸表現(xiàn)，當(dāng)出現(xiàn)暈厥、呼吸困難等癥狀時(shí)才被注意，檢查發(fā)現(xiàn)心律失常、心肌病或心力衰竭胸

5、片胸片可提示心影增大心電圖心電圖示各種心律失常、左室肥厚、QT間期延長(zhǎng)、T波增高等超聲心動(dòng)圖超聲心動(dòng)圖常發(fā)現(xiàn)心臟擴(kuò)大、室壁肥厚、射血分?jǐn)?shù)降低、心肌收縮力減弱、繼發(fā)性二尖瓣關(guān)閉不全等。 3.3.臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)3Yamak AA，Bitar F，Karam P，et al. Exclusive cardiac dysfunc-tion in familial primary carnitine deficiency cases: a genotype-phenotype correlation J. Clin Genet，2007，72(1)：59-62.骨骼肌損害表現(xiàn)為肌無力、肌張力減退、肌痛

6、、不能耐受運(yùn)動(dòng)等發(fā)病也較隱匿，早期多數(shù)僅體力下降、易疲勞等實(shí)驗(yàn)室檢查肌酸激酶輕度升高肌肉活檢提示脂質(zhì)沉積性肌病，見大量脂質(zhì)沉積于型纖維，而 型纖維出現(xiàn)萎縮4。 3.3.臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)4Ohkuma A，Noguchi S，Sugie H，et al. Clinical and genetic analysis of lipid storage myopathies J. Muscle Nerve，2009，39(3)：333-342.肝臟損害較心肌損害和骨骼肌損害少見，因肝臟有單獨(dú)的低親 和力的肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)體肝臟損害主要為肝腫大，嚴(yán)重者可致肝性腦病腹部超聲提示脂肪肝實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)肝酶升高3.3.

7、臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)血漿或全血肉堿水平顯著降低是診斷PCD的關(guān)鍵近年來采用的串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)，既可檢測(cè)血液中總?cè)鈮A和游離 肉堿水平，又可同時(shí)檢測(cè)多種?；鈮A水平串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)具有特異性強(qiáng)、靈敏度高的優(yōu)點(diǎn)8串聯(lián)質(zhì)譜是目前PCD診斷及鑒別診斷的主要方法 4.實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查8Lehotay DC，Hall P，Lepage J，et al. LC-MS/MS progress in newborn screening J. Clin Biochem，2011，44(1)：21-31. PCD是由于SLC22A5 基因突變所致該基因定位于常染色體5q31，包含10個(gè)外顯子已報(bào)道的突變位點(diǎn)涉及外顯子1-9及

8、內(nèi)含子3、7和8，突變最常發(fā)生于外顯子外顯子110目前已發(fā)現(xiàn)80余種突變類型，以錯(cuò)義突變和無義突變多見Lee等11報(bào)道我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)PCD患兒的熱點(diǎn)突變?yōu)镽254X4.實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查10Li FY，El-Hattab AW，Bawle EV，et al. Molecular spectrum of SLC22A5 (OCTN2) gene mutations detected in 143 subjects evalu-ated for systemic carnitine deficiency J. Hum Mutat，2010，31(8)：1632-1651.11Lee NC，Tang

9、 NL，Chien YH，et al. Diagnoses of newborns and mothers with carnitine uptake defects through newborn screening J. Mol Genet Metab，2010，100(1)：46-50. 診斷主要依據(jù)血游離肉堿顯著降低 (5mol/L)，伴?；?堿水平不同程度降低，并除外繼發(fā)性因素目前利用串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)，同時(shí)檢測(cè)血游離肉堿及?；鈮A水 平可診斷SLC22A5基因突變檢測(cè)可進(jìn)一步確診5.5.診斷及鑒別診斷診斷及鑒別診斷 對(duì)于血游離肉堿輕度降低 (510 mol/L) 者，除了需要排除繼發(fā)性

10、肉堿 缺乏外，常需要基因檢測(cè)才能確診對(duì)于不能進(jìn)行基因檢測(cè)者，可先給予左旋肉堿，100 mg/(kgd)，2 周 后再次檢測(cè)血游離肉堿，若仍低于正常參考值，即可診斷PCD若在正常范圍，則停用左旋肉堿2 周，再次檢測(cè)，血游離肉堿降低者即 可診斷為PCD，仍正常者即可排除PCD5.5.診斷及鑒別診斷診斷及鑒別診斷PCD需與其他因素導(dǎo)致的繼發(fā)性肉堿缺乏相鑒別，包括：其他脂肪酸氧化代謝病、有機(jī)酸血癥、線粒體病攝入不足(如素食者)合成低下 (如肝臟疾病)丟失過多 (如Fanconi綜合征、血透)吸收異常 (如短腸綜合征)應(yīng)用某些藥物 (如丙戊酸)早產(chǎn)等導(dǎo)致的肉堿缺乏 5.5.診斷及鑒別診斷診斷及鑒別診斷新

11、生兒篩檢或母乳喂養(yǎng)嬰兒肉堿缺乏，需與母源性肉堿缺乏相鑒別母源性肉堿缺乏是指母親是PCD患者或其他原因?qū)е伦陨砣鈮A缺乏，致其胎兒在宮內(nèi)肉堿供應(yīng)不足，且因母乳肉堿含量低，出生后從母乳中攝入肉堿不足，從而導(dǎo)致嬰兒血游離肉堿及酰基肉堿水平降低。新生兒或母乳喂養(yǎng)嬰兒肉堿缺乏時(shí)須同時(shí)檢測(cè)其母親的血游離肉堿水平 13,145.5.診斷及鑒別診斷診斷及鑒別診斷13Vijay S，Patterson A，Olpin S，et al. Carnitine transporter defect:diagnosis in asymptomatic adult women following analysis of a

12、cylcarnitines in their newborn infants J. J Inherit Metab Dis，2006，29(5)：627-630.14Schimmenti LA，Crombez EA，Schwahn BC，et al. Expanded newborn screening identifies maternal primary carnitine deficiency J. Mol Genet Metab，2007，90(4)：441-445.PCD患者平時(shí)應(yīng)注意預(yù)防低血糖、避免饑餓、多餐飲食、避免長(zhǎng)時(shí)間 運(yùn)動(dòng)一般無特殊飲食要求。有學(xué)者通過PCD動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)

13、，低脂飲食， 尤其是限制長(zhǎng)鏈脂肪酸攝入，有助于改善心肌肥厚16對(duì)于病情危重的PCD患者，應(yīng)積極對(duì)癥支持治療PCD患者對(duì)左旋肉堿治療敏感，尤其在不可逆病變 (如中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷) 發(fā)生之前應(yīng)用，預(yù)后較好。16Jalil MA，Horiuchi M，Wakamatsu M，et al. Attenuation of cardi-ac hypertrophy in carnitine-deficient juvenile visceral steatosis (JVS) mice achieved by lowering dietary lipid J. J Biochem, 2006，139(2)

14、：263-270.6.6.治療治療經(jīng)左旋肉堿治療后，患者癥狀顯著緩解，心功能迅速改善，心臟大小 及心室壁厚度縮小，肌力及肌張力逐漸恢復(fù)，肝功能好轉(zhuǎn)，肝臟縮小， 智力、運(yùn)動(dòng)及生長(zhǎng)發(fā)育正常?；颊吲R床表現(xiàn)恢復(fù)所需的時(shí)間具有個(gè)體差異性，數(shù)周到數(shù)年均有報(bào)道。如Komlsi等6報(bào)道，PCD患兒經(jīng)過2個(gè)月的肉堿替代治療，肝臟腫大、 轉(zhuǎn)氨酶水平及心臟功能均恢復(fù)正常。6.6.治療治療6Komlsi K，Magyari L，Talin GC，et al. Plasma carnitine ester profile in homozygous and heterozygous OCTN2 deficiency J

15、. J Inherit Metab Dis，2009，24. Epub ahead of prin.左旋肉堿的治療劑量需根據(jù)個(gè)體血肉堿濃度變化和病情程度而進(jìn)行調(diào)整：急性期：100400 mg/(kgd)，靜脈滴注 穩(wěn)定期：100300 mg/(kgd)，口服17一般分每日23次用藥，以維持血肉堿水平的穩(wěn)定大劑量左旋肉堿治療可能引起腹瀉、惡心等胃腸道不適，可先減少劑 量，待不良反應(yīng)改善后再逐步增至治療劑量6.6.治療治療17Lafort P，Vianey-Saban C. Disorders of muscle lipid metabolism: diagnostic and therapeut

16、ic challenges J. Neuromuscul Disord，2010，20(11)：693-700.PCD患者需終身服用左旋肉堿，突然停藥可使血漿肉堿濃度迅速下降， 出現(xiàn)反復(fù)Reye綜合征樣發(fā)作、甚至猝死18對(duì)于無癥狀的PCD患者，補(bǔ)充左旋肉堿，可有效預(yù)防發(fā)病及猝死應(yīng)用左旋肉堿治療PCD雜合子還沒有共識(shí)，但有研究發(fā)現(xiàn)心功能不全 的雜合子補(bǔ)充肉堿后心臟情況得到改善196.6.治療治療18Hwu WL，Chien YH，Tang NL，et al. Deficiency of the carni-tine transporter (OCTN2) with partial N-acety

17、lglutamate synthase (NAGS) deficiency J. J Inherit Metab Dis，2007，30(5)：816.19Sarafoglou K，Tridgell AH，Bentler K，et al. Cardiac conduction improvement in two heterozygotes for primary carnitine deficiency on L-carnitine supplementation J. Clin Genet，2010，78(2)： 191-194.近年來有報(bào)道通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)

18、可上調(diào)肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)，使細(xì)胞內(nèi)肉堿濃度增加，并且有助于增強(qiáng)內(nèi)源性肉堿的合成19。PPAR激動(dòng)劑可能作為治療PCD的備選藥物，但目前尚處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 階段。有報(bào)道將正常的肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因轉(zhuǎn)至PCD雜合子老鼠，發(fā)現(xiàn)其脂質(zhì)蓄積的情況改善20，這可視為PCD基因治療的一次成功嘗試。 6.6.治療治療19Wen G，Ringseis R，Eder K. Mouse OCTN2 is directly regulated by peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARalpha) via a PPRE located in the first intron J. Biochem Pharmacol，2010，79(5)：768-776.20Sarafoglou K，Tridgell AH，Bentler K，et al. Cardiac conduction improvement in two heterozygotes for primary carnitine defic