主要組織相容性復(fù)合物及其分子

1、 第七章第七章 主要組織相容性復(fù)合主要組織相容性復(fù)合體及其分子體及其分子（major histocompatibility complex and its molecular）主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容 第一節(jié)第一節(jié) 概述（重點(diǎn)）概述（重點(diǎn)） 第二節(jié)第二節(jié) 人類人類MHCMHC（HLAHLA復(fù)合體）（掌握）復(fù)合體）（掌握） 第三節(jié)第三節(jié) 人類人類MHCMHC編碼的分子（重點(diǎn)）編碼的分子（重點(diǎn)） 第四節(jié)第四節(jié) HLAHLA的生物學(xué)功能（掌握）的生物學(xué)功能（掌握） 第五節(jié)第五節(jié) MHCMHC分子檢測(cè)及其應(yīng)用（了解）分子檢測(cè)及其應(yīng)用（了解）第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述 輸血反應(yīng)輸血反應(yīng) 移植排異反應(yīng)移植排異

2、反應(yīng) 成功與否取決于：成功與否取決于：移植物和被移植物的移植物和被移植物的“容忍容忍”或或“相容相容”程度程度組織相容性（組織相容性（histocompatibility） 首次植皮第首次植皮第5 5天天 首次植皮第首次植皮第1212天天 再次植皮第再次植皮第5 5天天細(xì)胞表面的移植抗原細(xì)胞表面的移植抗原 生物學(xué)個(gè)體的標(biāo)志生物學(xué)個(gè)體的標(biāo)志移植排斥反應(yīng)的本質(zhì)是什么？移植排斥反應(yīng)的本質(zhì)是什么？ 導(dǎo)致移植物排斥反應(yīng)的抗原，又叫移植抗原導(dǎo)致移植物排斥反應(yīng)的抗原，又叫移植抗原（transplantation antigentransplantation antigen）組織相容性抗原組織相容性抗原h(huán)is

3、tocompatbilityhistocompatbility antigen antigen 引起慢而弱的排斥反應(yīng)的抗原引起慢而弱的排斥反應(yīng)的抗原 能引起快而強(qiáng)的排斥反應(yīng)的抗原能引起快而強(qiáng)的排斥反應(yīng)的抗原主要組織相容性抗原主要組織相容性抗原major histocompatibilitymajor histocompatibility antigen antigen次要組織相容性抗原次要組織相容性抗原minor histocompatibilityminor histocompatibility antigen antigen喬治喬治 斯內(nèi)爾斯內(nèi)爾（George D. SnellGeorge

4、 D. Snell）1903.12.191996.6.61903.12.191996.6.6美國(guó)遺傳學(xué)家美國(guó)遺傳學(xué)家 主要組織相容性復(fù)合體主要組織相容性復(fù)合體移植排移植排斥反應(yīng)斥反應(yīng)性性 狀狀與近親純合體雜交與近親純合體雜交雜交后代雜交后代(20(20代代) )依然移植排斥依然移植排斥同一條染同一條染色體上色體上一組緊密連一組緊密連鎖的基因鎖的基因 編碼編碼主要組織相容性抗原（主要的移植抗原）主要組織相容性抗原（主要的移植抗原）的基因由的基因由一組緊密連鎖的基因一組緊密連鎖的基因的的基因群基因群組成組成是是的主要決定性因素的主要決定性因素主要組織相容性復(fù)合體主要組織相容性復(fù)合體（major h

5、istocompatibility complex, MHC） MHCMHC抗原（抗原（MHCMHC分子）分子）喬治喬治 斯內(nèi)爾斯內(nèi)爾（George D. SnellGeorge D. Snell）1903.12.191996.6.61903.12.191996.6.6美國(guó)遺傳學(xué)家美國(guó)遺傳學(xué)家 主要組織相容性抗原主要組織相容性抗原編碼這些抗原的基因編碼這些抗原的基因一組緊密連鎖的基因一組緊密連鎖的基因小鼠的小鼠的MHCH-2復(fù)合體復(fù)合體1717號(hào)染色體短臂上號(hào)染色體短臂上小鼠的小鼠的MHC（H-2復(fù)合體）復(fù)合體）血清血清 成分成分讓讓 多塞（多塞（Jean DaussetJean Dausse

6、t）1916.10.192009.6.61916.10.192009.6.6法國(guó)免疫學(xué)家法國(guó)免疫學(xué)家 供體供體白白血球血球許多有類似的物質(zhì)許多有類似的物質(zhì)主要組織相容性抗原主要組織相容性抗原患患 者者產(chǎn)生凝集反應(yīng)產(chǎn)生凝集反應(yīng)移植排斥反應(yīng)移植排斥反應(yīng)人類白細(xì)胞抗原人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen, HLAhuman leukocyte antigen, HLA）主要組織相容性抗原主要組織相容性抗原（MHC分子）分子）人類白細(xì)胞抗原人類白細(xì)胞抗原（HLA）主要組織相容性復(fù)合主要組織相容性復(fù)合體（體（MHC）HLA復(fù)合體復(fù)合體一組緊密連一組緊密連鎖的基因鎖的基因一組緊密

7、連一組緊密連鎖的基因鎖的基因第二節(jié)第二節(jié) 人類人類MHC（HLA復(fù)合體）復(fù)合體）一、一、HLAHLA復(fù)合體的定位及結(jié)構(gòu)復(fù)合體的定位及結(jié)構(gòu) 人類人類HLAHLA編碼基編碼基因因集中在集中在第第6 6號(hào)號(hào)染色體短臂染色體短臂，即，即HLAHLA復(fù)合物復(fù)合物 1 1、多基因性、多基因性二、二、HLAHLA復(fù)合體的特征復(fù)合體的特征 多基因性（多基因性（polygenicpolygenic）指）指MHCMHC（HLAHLA復(fù)合體）由復(fù)合體）由一組位置相鄰的一組位置相鄰的基因座位基因座位組成，各自的組成，各自的產(chǎn)物具有相產(chǎn)物具有相同或相似的同或相似的功能。功能。 2 2、多態(tài)性、多態(tài)性 多態(tài)性（多態(tài)性（p

8、olymorphismpolymorphism）指一個(gè)基因座位）指一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因（上存在多個(gè)等位基因（alleleallele） 一個(gè)個(gè)體一個(gè)個(gè)體最多只能有某一個(gè)基因座位兩個(gè)最多只能有某一個(gè)基因座位兩個(gè)等位基因等位基因 一個(gè)群體一個(gè)群體中，同一基因座位上可以有很多中，同一基因座位上可以有很多個(gè)等位基因個(gè)等位基因3. 單元型遺傳單元型遺傳4. 連鎖的不平衡連鎖的不平衡 引起引起強(qiáng)強(qiáng)而而迅速迅速排斥反應(yīng)的移植抗原稱為排斥反應(yīng)的移植抗原稱為主要組織相容抗原主要組織相容抗原 編碼編碼主要組織相容抗原主要組織相容抗原的基因是一組的基因是一組緊密連鎖緊密連鎖的的基因群基因群，稱為，稱為主要

9、組織相容性復(fù)合體（主要組織相容性復(fù)合體（MHC） 小鼠的小鼠的MHC（H-2復(fù)合體復(fù)合體）位于）位于第第17號(hào)染色體號(hào)染色體的的短臂短臂上上 人類的主要組織相容抗原又稱人類的主要組織相容抗原又稱人類白細(xì)胞抗原（人類白細(xì)胞抗原（HLA），其相，其相應(yīng)的主要組織相容性復(fù)合體（應(yīng)的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）稱為）稱為HLA復(fù)合體復(fù)合體 人類人類MHC即即HLA復(fù)合體復(fù)合體位于位于第第6號(hào)染色體的短臂號(hào)染色體的短臂上，由上，由、類基因組成類基因組成 HLA復(fù)合體具有復(fù)合體具有多基因性多基因性和和多態(tài)性多態(tài)性，以，以單元型單元型為個(gè)體遺傳的基為個(gè)體遺傳的基本單位本單位“MHC和和HLA復(fù)合體復(fù)合體”

10、小結(jié)小結(jié)第三節(jié)第三節(jié) 人類人類MHC編碼的分子編碼的分子 二條多肽鏈：二條多肽鏈： 鏈（重鏈）鏈（重鏈） 2-微球蛋白（微球蛋白（ 2m ）非共價(jià)鍵連接的糖蛋白非共價(jià)鍵連接的糖蛋白 IgSF成員成員一、一、HLA-HLA-類分子及其結(jié)構(gòu)類分子及其結(jié)構(gòu) 鏈（重鏈）：鏈（重鏈）： 340個(gè)氨基酸殘基，個(gè)氨基酸殘基，分子量分子量44kDa 2-微球蛋白微球蛋白（ 2m ）：）： 分子量分子量12kDa1515號(hào)染色體號(hào)染色體 多肽結(jié)合區(qū)多肽結(jié)合區(qū) 兩個(gè)同源片段兩個(gè)同源片段11、22組成組成 約由約由180180個(gè)氨基酸殘基組，個(gè)氨基酸殘基組，位于位于 鏈的鏈的N N端端。 T T細(xì)胞細(xì)胞CD8CD8

11、分子結(jié)合區(qū)分子結(jié)合區(qū)二、二、HLA-類分子及其結(jié)構(gòu)類分子及其結(jié)構(gòu) 兩條兩條異質(zhì)多肽鏈異質(zhì)多肽鏈 非共價(jià)鍵連接的糖蛋白，非共價(jià)鍵連接的糖蛋白，IgSF成員成員 多肽結(jié)合區(qū)多肽結(jié)合區(qū) 由由11、 1 1組成組成 各約由各約由9090個(gè)氨基酸殘基個(gè)氨基酸殘基組成，位于組成，位于鏈的鏈的N N端端。 T T細(xì)胞細(xì)胞CD4CD4分子結(jié)合區(qū)分子結(jié)合區(qū)分布：分布：有核細(xì)胞（含血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞）表面有核細(xì)胞（含血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞）表面1.HLA-1.HLA-類抗原分布類抗原分布三、三、 HLA抗原的組織分布抗原的組織分布數(shù)量：數(shù)量：淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞( (最多最多) )，腎、肝臟及心臟，腎、肝臟及心臟( (其

12、次其次) )，神經(jīng)，神經(jīng)組織組織( (很少很少) ) （1 1）-樹突狀細(xì)胞、單核樹突狀細(xì)胞、單核/ /巨噬細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、 B B細(xì)細(xì)胞等胞等 （2 2）激活的激活的T T細(xì)胞、細(xì)胞、胸腺胸腺等上皮等上皮細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞2.HLA-2.HLA-類抗原分布類抗原分布存在形式：存在形式： 血清、初乳和尿液等體液中血清、初乳和尿液等體液中I I類和類和類類MHCMHC的表達(dá)都受分化的調(diào)節(jié)，的表達(dá)都受分化的調(diào)節(jié)，是具有細(xì)胞或組織物異性的。是具有細(xì)胞或組織物異性的。 HLA- HLA- 類分子類分子由由 鏈鏈和和 2 2組成：組成： 鏈鏈重鏈，由重鏈，由MHC- MHC- 類基因編碼類基因

13、編碼 2-2-微球蛋白微球蛋白（ 由由1515號(hào)染色體基因編碼）號(hào)染色體基因編碼） 其中其中多肽（抗原肽）結(jié)合區(qū)多肽（抗原肽）結(jié)合區(qū)由由 鏈鏈的的 1 1和和 2 2結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域組成組成 3 3結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域與與CD8CD8分子分子結(jié)合結(jié)合 HLA- HLA- 類分子類分子由由 鏈鏈和和 鏈鏈組成組成 鏈和鏈和 鏈鏈均由均由MHC-MHC-類基因編碼類基因編碼 其中其中多肽（抗原肽）結(jié)合區(qū)多肽（抗原肽）結(jié)合區(qū)由由 鏈的鏈的 1 1和和 鏈的鏈的 1 1結(jié)構(gòu)域組成結(jié)構(gòu)域組成 2 2結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域與與CD4CD4分子分子結(jié)合結(jié)合 HLA- HLA- 抗原分布于抗原分布于有核細(xì)胞有核細(xì)胞表面表面 HLA

14、-HLA-抗原主要分布于抗原主要分布于抗原提呈細(xì)胞抗原提呈細(xì)胞的表面，以及的表面，以及活化的活化的T T細(xì)胞和細(xì)胞和胸腺上皮細(xì)胞胸腺上皮細(xì)胞等的表面等的表面“人類人類MHC編碼的分子編碼的分子”小結(jié)小結(jié)第四節(jié)第四節(jié) HLA的生物學(xué)功能的生物學(xué)功能喬治喬治 斯內(nèi)爾斯內(nèi)爾（George D. SnellGeorge D. Snell）1903.12.191996.6.61903.12.191996.6.6美國(guó)遺傳學(xué)家美國(guó)遺傳學(xué)家 巴茹巴茹 貝納塞拉夫（貝納塞拉夫（ BarujBaruj Benacerraf Benacerraf）1920.10.291920.10.29委內(nèi)瑞拉裔美國(guó)遺傳學(xué)家委內(nèi)瑞

15、拉裔美國(guó)遺傳學(xué)家 完全相同完全相同的抗原的抗原免疫應(yīng)答強(qiáng)度不一樣免疫應(yīng)答強(qiáng)度不一樣一、免疫應(yīng)答的遺傳控一、免疫應(yīng)答的遺傳控制制免疫應(yīng)答強(qiáng)度免疫應(yīng)答強(qiáng)度? ?喬治喬治 斯內(nèi)爾斯內(nèi)爾George D. SnellGeorge D. Snell1903.12.191996.6.61903.12.191996.6.6巴茹巴茹 貝納塞拉夫貝納塞拉夫BarujBaruj Benacerraf Benacerraf1920.10.291920.10.29讓讓 多塞多塞Jean DaussetJean Dausset1916.10.192009.6.61916.10.192009.6.6The Nobel P

16、rize in Physiology or Medicine 1980 was awarded jointly to Baruj Benacerraf, Jean Dausset and George D. Snell for their discoveries concerning genetically determined structures on the cell surface that regulate immunological reactions Peter C. DohertyPeter C. Doherty（彼得（彼得杜赫提）杜赫提）（1940.10.151940.10.

17、15）澳大利亞免疫學(xué)家澳大利亞免疫學(xué)家Rolf M. ZinkernagelRolf M. Zinkernagel（洛夫（洛夫 辛克納吉）辛克納吉）（1944.01.061944.01.06）瑞士免疫學(xué)家瑞士免疫學(xué)家CD8CD4CD4CD4+ +T T細(xì)胞細(xì)胞CD8CD8+ +T T細(xì)胞細(xì)胞TcTc細(xì)胞細(xì)胞/CTL/CTL細(xì)胞細(xì)胞取脾細(xì)胞取脾細(xì)胞（含有（含有TcTc細(xì)胞）細(xì)胞）細(xì)胞不細(xì)胞不受影響受影響H-2H-2k k型鼠型鼠（病毒感染）（病毒感染）細(xì)胞被細(xì)胞被殺死殺死 加入到加入到正常正常細(xì)胞細(xì)胞（H-2H-2k k型）型）H-2H-2b b型型鼠鼠（病毒感染）（病毒感染）取脾細(xì)胞取脾細(xì)胞（

18、含有（含有TcTc細(xì)胞）細(xì)胞）加入到加入到已受到病已受到病毒感染毒感染的細(xì)胞的細(xì)胞（H-2H-2k k型）型）加入到加入到已受到病已受到病毒感染毒感染的細(xì)胞的細(xì)胞（H-2H-2b b型型）細(xì)胞不細(xì)胞不受影響受影響加入到加入到正常正常細(xì)胞細(xì)胞（H-2H-2b b型型）細(xì)胞被細(xì)胞被殺死殺死 取脾細(xì)胞取脾細(xì)胞（含有（含有TcTc細(xì)胞）細(xì)胞）細(xì)胞不受影響細(xì)胞不受影響H-2H-2k k型鼠型鼠（病毒感染）（病毒感染）H-2H-2b b型型鼠鼠（病毒感染）（病毒感染）取脾細(xì)胞取脾細(xì)胞（含有（含有TcTc細(xì)胞）細(xì)胞）加入到加入到已受到病已受到病毒感染毒感染的細(xì)胞的細(xì)胞（H-2H-2k k型）型）加入到加入到

19、已受到病已受到病毒感染毒感染的細(xì)胞的細(xì)胞（H-2H-2b b型型）細(xì)胞不受影響細(xì)胞不受影響二、免疫細(xì)胞識(shí)別的限制性二、免疫細(xì)胞識(shí)別的限制性Peter C. Doherty, Rolf M. ZinkernagelThe Nobel Prize in Physiology or Medicine 1996 was awarded jointly to Peter C. Doherty and Rolf M. Zinkernagel for their discoveries concerning the specificity of the cell mediated immune defence三、參與抗原的加工與提呈三、參與抗原的加工與提呈四、參與四、參與T T細(xì)胞的成熟發(fā)育及中細(xì)胞的成熟發(fā)育及中樞免疫耐受的建立樞免疫耐受的建立第五節(jié)第五節(jié) MHC分子檢測(cè)及其應(yīng)用分子檢測(cè)及其應(yīng)用一、一、HLA-HLA-分子檢測(cè)分子檢測(cè)二、二、HLAHLA-分子檢測(cè)分子檢測(cè)三、基因定型法三、基因定型法 血清學(xué)方法 抗原抗