替羅非班PPT學(xué)習(xí)教案

1、會計(jì)學(xué)1替羅非班替羅非班第1頁/共75頁第2頁/共75頁血小板與血栓的形成血小板與血栓的形成血小板聚集血小板聚集形成血栓形成血栓 血流中的正常血小板血流中的正常血小板 血小板粘附于損傷血小板粘附于損傷的內(nèi)皮表面并被激活的內(nèi)皮表面并被激活 血小板內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮下組織內(nèi)皮下組織粘附到內(nèi)皮下血小板血栓第3頁/共75頁不穩(wěn)定斑不穩(wěn)定斑塊塊內(nèi)皮功能不良內(nèi)皮功能不良纖維帽變薄纖維帽變薄 炎癥炎癥 血管痙攣血管痙攣血流剪切力血流剪切力大脂質(zhì)核心大脂質(zhì)核心破裂破裂血血栓栓NSTE-ACSSTEMI第4頁/共75頁胸部不適、胸痛胸部不適、胸痛病史、體檢和系列心電圖病史、體檢和系列心電圖持續(xù)持續(xù)STST段抬

2、高段抬高急性冠狀動脈綜合征（急性冠狀動脈綜合征（ACSACS）STST段不抬高段不抬高TnT(TnI)TnT(TnI)升高升高TnT(TnI)TnT(TnI)不升高不升高STEMISTEMINSTEMIUAP ACS臨床診斷臨床診斷第5頁/共75頁在斑塊破裂處纖維蛋白原在斑塊破裂處纖維蛋白原通過血小板的通過血小板的 GP IIb-IIIa受體相互交聯(lián)受體相互交聯(lián)血小板血小板纖維蛋白原纖維蛋白原斑塊破裂GP IIb-IIIa富含血小板血栓在富含血小板血栓在冠脈內(nèi)形成部分堵塞冠脈內(nèi)形成部分堵塞未堵塞管腔未堵塞管腔血栓血栓動脈壁非非ST段抬高段抬高ACS病理生理病理生理第6頁/共75頁在斑塊破裂處纖

3、維蛋白在斑塊破裂處纖維蛋白網(wǎng)使聚集的血小板穩(wěn)定網(wǎng)使聚集的血小板穩(wěn)定血小板血小板紅細(xì)胞紅細(xì)胞纖維蛋白網(wǎng)纖維蛋白網(wǎng)GP IIb-IIIa血栓完全堵塞冠脈血栓完全堵塞冠脈STST段抬高段抬高M(jìn)IMI病理生理病理生理第7頁/共75頁血小板在血小板在ACS急性期血栓形成中的作用急性期血栓形成中的作用周玉杰, 葛均波, 韓雅玲. 防栓抗栓現(xiàn)代治療策略. 人民衛(wèi)生出版社. 2006.Pollack CV Jr, Goldberg AD. J Emerg Med. 2008;34(4):417-28.膠原膠原暴露暴露 組織組織因子因子血栓血栓斑塊破裂斑塊破裂內(nèi)皮損傷內(nèi)皮損傷血管收縮血管收縮血小板血小板活化活化

4、血小板血小板粘附、聚集、釋放粘附、聚集、釋放凝血酶凝血酶IIaIIa凝血酶原凝血酶原II II凝血凝血瀑布瀑布纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白PF3血流減慢血流減慢血塊收縮血塊收縮堅(jiān)固堅(jiān)固第8頁/共75頁ACS冠狀動脈血栓形成對血小板依賴更高冠狀動脈血栓形成對血小板依賴更高動脈血栓形成動脈血栓形成靜脈血栓形成靜脈血栓形成高流速、高度依賴血小板高流速、高度依賴血小板低流速、對血小板依賴度很低低流速、對血小板依賴度很低周玉杰, 葛均波, 韓雅玲. 防栓抗栓現(xiàn)代治療策略. 人民衛(wèi)生出版社. 2006.第9頁/共75頁第10頁/共75頁ACSACS主要抗血小板藥物主要抗血小板藥物uCOX-1抑制劑

5、：阿司匹林抑制劑：阿司匹林uADPP2Y12受體拮抗劑：氯吡格雷、普拉格雷及替格瑞洛受體拮抗劑：氯吡格雷、普拉格雷及替格瑞洛uGPb/a受體拮抗劑：阿昔單抗、替羅非班及埃替非巴肽受體拮抗劑：阿昔單抗、替羅非班及埃替非巴肽？理想的抗血理想的抗血 小板藥物小板藥物1.1.抗血小板能力更強(qiáng)，起效更快，具有可逆性，停藥后血小板功能迅速恢復(fù)；抗血小板能力更強(qiáng)，起效更快，具有可逆性，停藥后血小板功能迅速恢復(fù)；2.2.較現(xiàn)有治療能降低死亡率、心肌梗死和血栓事件；較現(xiàn)有治療能降低死亡率、心肌梗死和血栓事件；3.3.使用氯吡格雷尚不能達(dá)到抗血小板作用的一些高危、使用氯吡格雷尚不能達(dá)到抗血小板作用的一些高危、 左

6、主干或三支血管都植入支架、心功能特別差的患者，可能是選擇使用的藥物。左主干或三支血管都植入支架、心功能特別差的患者，可能是選擇使用的藥物。第11頁/共75頁凝血酶凝血酶膠原膠原5-羥色羥色胺胺腎上腺腎上腺素素ADPTXA2活化的血小板活化的血小板 COX COX 抑制劑抑制劑 ADP受體受體 拮抗劑拮抗劑Gp IIb/IIIa 受體受體血小板活血小板活化化 Gp IIb/IIIa 受體拮抗劑受體拮抗劑替羅非班作用于血小板聚集最終途徑替羅非班作用于血小板聚集最終途徑第12頁/共75頁GPb/a受體拮抗劑受體拮抗劑第13頁/共75頁特異性強(qiáng)特異性強(qiáng)可逆性強(qiáng)可逆性強(qiáng)非肽類非肽類劑量依賴性劑量依賴性以

7、推薦劑量靜脈注射，以推薦劑量靜脈注射，5 5分鐘后抑制率分鐘后抑制率可高達(dá)可高達(dá)90%90%。停藥停藥4h4h，血小板功能恢復(fù)，血小板功能恢復(fù)50%50%，防止，防止后期出血性傾向。后期出血性傾向。對細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)參與的生物化學(xué)過程對細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)參與的生物化學(xué)過程不造成直接的干擾。不造成直接的干擾。療效與用藥劑量呈正相關(guān)療效與用藥劑量呈正相關(guān)第14頁/共75頁16第15頁/共75頁CAPCS研究：藥物保守治療研究：藥物保守治療低危低危2004-2005年，中國18個(gè)省51家醫(yī)院 2973例 ACS 患者，STEMI和NSTE-ACS分別占了43%和57%，超過2/3高危患者采用保守治療。高潤霖等

8、. 中國ACS登記研究CPACS第16頁/共75頁18EPICOR-Asia：ACS患者藥物治療比例很患者藥物治療比例很高高亞洲219家醫(yī)院，入組患者12941例，STEMI占51.3%，NSTEMI占19.9%，UA占28.8%，中國107家醫(yī)院參與，入組8229例（占63.6%）韓雅玲，2014GW-ICC第17頁/共75頁19血運(yùn)重建血運(yùn)重建非血運(yùn)重建非血運(yùn)重建J. et al . ESC 2005P第18頁/共75頁20ACS非血運(yùn)重建抗血小板中國專家共識非血運(yùn)重建抗血小板中國專家共識*中高危NSTE-ACS患者，尤其是肌鈣蛋白升高、ST段壓低或糖尿病者，可在口服抗血小板的基礎(chǔ)上，加用

9、替羅非班作為初始治療。*不建議STEMI患者溶栓時(shí)聯(lián)合應(yīng)用GPb/a受體拮抗劑，尤其是年齡75歲患者。*GPb/a受體拮抗劑應(yīng)在抗凝治療基礎(chǔ)上應(yīng)用，可以選擇普通肝素或低分子肝素。*出血危險(xiǎn)較高的患者慎用或禁忌，應(yīng)用GPb/a受體拮抗劑期間，檢測血紅蛋白和血小板計(jì)數(shù)。2011年ACS非血運(yùn)重建患者的抗血小板治療的中國專家共識第19頁/共75頁國內(nèi)指南和專家共識推薦國內(nèi)指南和專家共識推薦早期選擇保守治療的NSTE- ACS 患者，如再次出現(xiàn)缺血癥狀、心力衰竭或嚴(yán)重心律失常，應(yīng)當(dāng)行冠脈造影檢查（A ）。行診斷性冠脈造影之前應(yīng)當(dāng)在阿司匹林和抗凝治療的基礎(chǔ)上加用G P b / a 受體拮抗劑（依替巴肽或

10、替羅非班）（a C ）。2012年中華醫(yī)學(xué)會年中華醫(yī)學(xué)會NSTE-ACS診斷和治療指南診斷和治療指南2013年替羅非班在冠狀動脈粥樣硬化心臟病治療的中國專家共年替羅非班在冠狀動脈粥樣硬化心臟病治療的中國專家共識識早期保守治療的 UA/NSTEMI 患者， 盡管給予氯吡格雷、阿司匹林和抗凝治療仍然有缺血癥狀復(fù)發(fā)，可在診斷性造影前給予替羅非班。第20頁/共75頁P(yáng)2 Days7 DaysPP30 Days051015H (n=797)死死亡亡/ /心心梗梗 ( (% %) ) 66% 43% 30%T+ H (n=773）1570例采用藥物保守治療的NSTE-ACS患者，阿司匹林治療基礎(chǔ)上，隨機(jī)分

11、為肝素組和替羅非班聯(lián)合肝素組，替羅非班聯(lián)合肝素組能明顯降低2天、7天和30天的死亡及心梗發(fā)生率，同時(shí)不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。N Engl J Med. 1998;338:1488-1497.第21頁/共75頁P(yáng)RISM-PLUS ：聯(lián)合肝素不會增加出血幾率聯(lián)合肝素不會增加出血幾率第22頁/共75頁96例NSTE-ACS老年患者，年齡61-85歲，阿司匹林、氯吡格雷及低分子肝素基礎(chǔ)上，分為恒康組和對照組，恒康用法用量為：負(fù)荷量g/kg/min，30min，維持g/kg/min72h，能明顯降低7天和30天的終點(diǎn)事件，同時(shí)不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。 恒康明顯降低恒康明顯降低NSTE-ACS患者終點(diǎn)事件患者終點(diǎn)事件頑

12、頑固固性性心心絞絞痛痛/心心梗梗/死死亡亡（%）P0.05臨床心血管病雜志，2014，30（1）:31-34.P恒康組對照組第23頁/共75頁25 聯(lián)合組：（聯(lián)合組：（N=N=（102102）替羅非班：負(fù)荷量替羅非班：負(fù)荷量0.4ug/kg/m iv30min ，維持量，維持量0.15ug/kg/m iv36h，瑞替普酶減半；瑞替普酶減半；肝素：溶栓前肝素：溶栓前45-45-60u/kg60u/kg，維持量，維持量7u/kg/h7u/kg/h48h48h阿司匹林：阿司匹林：300mg300mg嚼服嚼服208例溶栓治療例溶栓治療的的STEMI患者患者瑞替普酶組瑞替普酶組:(N=106:(N=10

13、6）瑞替普酶：瑞替普酶：10106IU，30min后重復(fù)上述劑量后重復(fù)上述劑量，肝素：溶栓前肝素：溶栓前70u/kg70u/kg，維持量維持量15u/kg/h15u/kg/h48h48h阿司匹林：阿司匹林：300mg300mg嚼服嚼服隨機(jī)、平行對照試驗(yàn) 替羅非班聯(lián)合瑞替普酶提高溶栓再通率替羅非班聯(lián)合瑞替普酶提高溶栓再通率中國急救醫(yī)學(xué)，2012， 9（32）：786-789中國新藥雜志，2013，13（13）：1552-1555第24頁/共75頁26 替羅非班聯(lián)合瑞替普酶提高溶栓再通率替羅非班聯(lián)合瑞替普酶提高溶栓再通率P=0.044P=0.05060-90min冠脈造影IRA再通情況聯(lián)合組瑞替普

14、酶組N=62N=61第25頁/共75頁27替羅非班聯(lián)合半劑量瑞替普酶溶栓治療臨床再通時(shí)間明顯縮短，平均再通時(shí)間為43min，瑞替普酶組為77min。60-90min冠脈造影TIMI3級和TIMI2-3級聯(lián)合組明顯高于瑞替普酶組。兩組輕中度出血無差異，住院期間死亡、心源性休克、心衰或肺水腫、室顫、房撲房顫、-度房室傳導(dǎo)阻滯、心臟破裂及補(bǔ)救性PCI等臨床事件無差異。 替羅非班聯(lián)合瑞替普酶降低臨床事件替羅非班聯(lián)合瑞替普酶降低臨床事件P第26頁/共75頁第27頁/共75頁China-Peace研究：癥狀發(fā)作到入院時(shí)間較研究：癥狀發(fā)作到入院時(shí)間較長長中國Peace回顧性AMI研究，162家醫(yī)院（城市地區(qū)

15、58家三級醫(yī)院和5家二級醫(yī)院及農(nóng)村地區(qū)的99家縣級醫(yī)院），選取2001年、2006年及2011年3年期間13815份研究病例，癥狀發(fā)作到入院時(shí)間如圖所示，單位（h）。Jing L,et.Lancet,2014,7,24.第28頁/共75頁30EPICOR-Asia：患者癥狀發(fā)作到導(dǎo)管進(jìn)入時(shí)間較患者癥狀發(fā)作到導(dǎo)管進(jìn)入時(shí)間較長長EPICOR-Asia研究，從ACS癥狀發(fā)作到導(dǎo)管進(jìn)入時(shí)間極為漫長，即使不用轉(zhuǎn)院的病人，STEMI長達(dá)，NSTEMI為，UA為74h。院前抗血小板藥物使用情況：阿司匹林（ STEMI/NSTEMI/UA 分別為、）氯吡格雷（ STEMI/NSTEMI/UA 分別為、）韓雅玲

16、，2014GW-ICC第29頁/共75頁31中國心臟大會，（CHC2014）CAMI研究：研究：STEMI入院到急診再灌注時(shí)間達(dá)標(biāo)很入院到急診再灌注時(shí)間達(dá)標(biāo)很低低中國109家醫(yī)院參與，截止到2014年3月底16023例ACS患者，其中73.5%為STEMI，42.6%的STEMI進(jìn)行急診PCI治療，10.3%進(jìn)行了溶栓治療。在接受再灌注治療的STEMI中，入院到接受急診PCI治療（D2B）中位時(shí)間為165min，入院到溶栓（D2N）中位時(shí)間為130min，滿足指南D2B90min和D2N 30min的比例為24.3%和19.6%。STEMI患者入院到再灌注時(shí)間指南達(dá)標(biāo)率患者入院到再灌注時(shí)間指南

17、達(dá)標(biāo)率第30頁/共75頁替羅非班為挽救患者贏得了時(shí)間替羅非班為挽救患者贏得了時(shí)間中國ACS救治現(xiàn)狀之一：就診延遲，錯失再灌注治療的最佳時(shí)機(jī)比例較高。更高要求：現(xiàn)在不單單關(guān)注D2B時(shí)間，更多是FMC2B時(shí)間，對醫(yī)療體系提出了更高要求。抗血小板藥物起效時(shí)間：起效時(shí)間的縮短對于挽救患者生命有著同樣重要的作用，時(shí)間縮短意味著能夠更好的保留心臟的功能，更能夠縮短展開介入手術(shù)所需要的時(shí)間。注：1.三種口服藥物的起效時(shí)間為血小板抑制率達(dá)到50%的時(shí)間 2.替羅非班5min血小板抑制率達(dá)到93%第31頁/共75頁NSTE-ACS患者用藥時(shí)機(jī)指南推薦患者用藥時(shí)機(jī)指南推薦第32頁/共75頁34隨機(jī)、標(biāo)簽公開、單中

18、心研究，93例高危、24-48h內(nèi)行PCI的NSTE-ACS患者，阿司匹林和氯吡格雷基礎(chǔ)上隨機(jī)分為造影前替羅非班組、晚期替羅非班組及晚期阿昔單抗組，造影前替羅非班組可以改善其心肌灌注水平，減少有害心肌損害標(biāo)記物釋放，降低心肌損害程度，給高危患者帶來更大獲益。晚期替羅非班組獲得和阿昔單抗相類似臨床效果。Leonardo Bolognese, MD,etal. JACC, 2006, 47(3):522-28.第33頁/共75頁35隨機(jī)、標(biāo)簽公開、多中心研究，286例初始選擇PCI的中、高危NSTE-ACS患者，阿司匹林、氯吡格雷基礎(chǔ)上，分為早期應(yīng)用組（N=141例，造影前4h）和晚期應(yīng)用組（造影

19、結(jié)束、PCI前后出現(xiàn)血栓時(shí)），早期應(yīng)用組能明顯改善PCI術(shù)前TIMI血流分級，降低PCI術(shù)中血栓風(fēng)險(xiǎn)和PCI術(shù)后CK-MB升高幅度。Dayi Hu et al. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology (2013) 40, 289294 第34頁/共75頁STEMI患者用藥時(shí)機(jī)推薦患者用藥時(shí)機(jī)推薦第35頁/共75頁37院前應(yīng)用組明顯降低院前應(yīng)用組明顯降低30天復(fù)合終點(diǎn)事天復(fù)合終點(diǎn)事件件 ON-Time2試驗(yàn)，984例直接PCI的STEMI患者，阿司匹林和氯吡格雷基礎(chǔ)上，隨機(jī)分配到院前高劑量替羅非班組（491例）或者安慰劑組（4

20、93例），安慰劑組補(bǔ)救性使用替羅非班。Vant Hof AW et al. Lancet.2008;372(9638):537-546.第36頁/共75頁P(yáng)=0.037隨機(jī)、標(biāo)簽公開的單中心研究，660例直接PCI的STEMI患者，阿司匹林和氯吡格雷基礎(chǔ)上分為急診室替羅非班組和補(bǔ)救性替羅非班組。Yu Song etal,Journal of Interventional Cardiology,2013,26(4):332-339第37頁/共75頁39P=0.315P=0.280第38頁/共75頁股動脈組：嚴(yán)重出血有9例，2例顱內(nèi)出血，7例穿刺部位出血，其中7例中有6例出現(xiàn)股動脈血腫伴有嚴(yán)重血紅

21、蛋白降低，有1例腹膜后出血。橈動脈組：穿刺部位沒有出現(xiàn)嚴(yán)重出血，僅有2例其他部位的嚴(yán)重出血。2006年-2012年瑞金醫(yī)院612例直接PCI的STEMI患者的縱向研究，分為橈動脈穿刺組（n=298）和股動脈穿刺組（n=314），阿司匹林和氯吡格雷各300mg ，急診室給予替羅非班10ug/kg，維持量，普通肝素，APTT維持正常值2-3倍。Chinese Medical Journal 2013;126 (6):1063-1068 第39頁/共75頁41股動脈組：MACE31例，嚴(yán)重出血11例，較住院期間的9例增加2例股動脈血腫并伴有嚴(yán)重血紅蛋白降低，其中5例因嚴(yán)重出血死亡。橈動脈組：MACE

22、16例，嚴(yán)重出血仍為2例。橈動脈組30天的MACE獲益主要源于股動脈組因嚴(yán)重出血出現(xiàn) 的5例死亡。結(jié)論：對于直接PCI的STEMI患者，早期應(yīng)用替羅非班聯(lián)合橈動脈穿刺較股動脈穿刺能降低嚴(yán)重出血事件，并且能降低30天MACE。第40頁/共75頁第41頁/共75頁第42頁/共75頁44第43頁/共75頁冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)，李占全、呂樹錚主編，慢血流和無復(fù)流慢血流和無復(fù)流第44頁/共75頁46lPCI圍術(shù)期發(fā)生率約為09.6%l主要原因與 患者臨床狀況、冠狀動脈病變及PCI操作有關(guān)2009年經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南急性支架內(nèi)血栓，PCI術(shù)后24h內(nèi)亞急性支架內(nèi)血栓，PCI術(shù)后24h-30天晚期支架內(nèi)

23、血栓，PCI術(shù)后30天-1年第45頁/共75頁47行行PCI的的STEMI患者歐美指南推薦患者歐美指南推薦第46頁/共75頁48行行PCI的的NSTE-ACS患者歐美指南推薦患者歐美指南推薦第47頁/共75頁49早期介入治療的UA/NSTEMI患者，如僅給予阿司匹林和抗凝治療，建議在 PCI前或PCI中選擇替羅非班作為聯(lián)合治療 ；如果患者已接受雙聯(lián)抗血小板治療，但存在下列高危因素，如肌鈣蛋白陽性、糖尿病以及明顯ST段下降，并且出血危險(xiǎn)不高，可給予替羅非班。替羅非班在替羅非班在ACS治療的中國專家共識治療的中國專家共識STEMI患者接受直接PCI的患者，無論是否植入支架，出現(xiàn)下列情況建議給予替羅

24、非班：血栓負(fù)荷重、血流慢、無復(fù)流或未接受足量有效雙聯(lián)抗血小板治療；如無禁忌癥，接受直接PCI的STEMI患者可常規(guī)給予替羅非班；NSTE-ACS患者患者STEMI患者患者第48頁/共75頁50P0.01P0.01P0.01P0.05恒康有效預(yù)防恒康有效預(yù)防PCI術(shù)中無復(fù)流術(shù)中無復(fù)流306例PCI患者，術(shù)前分為阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷標(biāo)準(zhǔn)抗血小板組（N=152）和阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合恒康組，維持量：0.1ug/kg/m iv 24-72h。三聯(lián)抗血小板可有效提高患者血管的TIMI 2，3 級血流，而且 PCI 術(shù)后達(dá)到 TIMI 3級血流者增多，在 PCI 術(shù)中出現(xiàn)無復(fù)流的機(jī)會明顯減少，出血事件兩

25、組無差異。雙聯(lián)組三聯(lián)組第49頁/共75頁51 恒康明顯減少支架內(nèi)血栓發(fā)生恒康明顯減少支架內(nèi)血栓發(fā)生支架內(nèi)血栓（n）430例擇期PCI患者，分為對照組（N=210）和恒康組（N=220），兩組均給予阿司匹林和氯吡格雷治療，在此基礎(chǔ)上對照組給予低分子肝素，恒康組給予恒康聯(lián)合低分子肝素，結(jié)果恒康組能明顯降低支架內(nèi)亞急性血栓的發(fā)生，出血事件兩組無差異。第50頁/共75頁52 替羅非班明顯減少支架內(nèi)血栓發(fā)生替羅非班明顯減少支架內(nèi)血栓發(fā)生Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2009,7: 16121618.1059例直接PCI并置入支架的STEMI患者分為替羅非班

26、院前給藥組和對照組。第51頁/共75頁53 MACE與血小板抑制率密切相關(guān)與血小板抑制率密切相關(guān)；103:2572-2578GOLD研究，納入500例行PCI術(shù)且計(jì)劃使用GPIs的患者，在接受抗血小板治療后的10 min、1 h、8 h和24 h分別測定患者血小板抑制率，并評估不同時(shí)間點(diǎn)血小板抑制率與PCI術(shù)后7天內(nèi)MACE事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。研究結(jié)果顯示，在治療10 min內(nèi)血小板抑制率能夠達(dá)到95以上，以及治療8小時(shí)后血小板抑制率達(dá)到70以上，都能顯著降低PCI術(shù)后7天內(nèi)MACE事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。第52頁/共75頁54GPIIb/IIIa受體拮抗劑受體拮抗劑PCI中應(yīng)用薈萃分析中應(yīng)用薈萃分

27、析127% P=0.024安慰劑較好安慰劑較好GPIIb/IIIa 較好較好試驗(yàn)試驗(yàn)安慰劑安慰劑IIb/IIIaN0.110RESTORE1.1%0.9%12,940EPILOG1.2%0.9%4891RAPPORT1.3%1.0%5374CAPTURE1.3%1.0%6639EPIC1.7%1.5%20991.3%IMPACT I1.0%67891.2%IMPACT II0.9%10,799ESPRIT1.0%0.8%17,403ISAR-21.1%0.8%17,804ADMIRAL1.2%0.8%18,104EPISTENT1.1%0.8%15,3391.3%CADILLAC 0.9%20

28、,186風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比 & 95% CI0.73 (0.55, 0.96)p =0.02430 天死亡天死亡Am J Cardiol 2003；92:651655第53頁/共75頁安慰劑較好安慰劑較好GPIIb/IIIa 較好較好試驗(yàn)試驗(yàn)安慰劑安慰劑IIb/IIIaN0210.2%6.3%IMPACT II8.5%7.0%4010EPILOG9.1%4.0%2792CAPTURE9.0%4.8%1265EPIC9.6%6.6%20996.3%RESTORE5.1%214110.2%5.2%ESPRIT2064匯總8.8%5.6%16,770EPISTENT2339風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比 & 95% CIG

29、PIIb/IIIa受體拮抗劑受體拮抗劑PCI中應(yīng)用薈萃分析中應(yīng)用薈萃分析130 天死亡天死亡/心梗心梗38% (P 0.00000001)0.62 (0.55, 0.71)p 18y；納入93例對阿司匹林、147例對氯吡格雷和23例對上述兩種藥物反應(yīng)欠佳的患者，分為替羅非班組和安慰劑組。Circulation 2009；119:3215-3222第58頁/共75頁60第59頁/共75頁處方資料處方資料商品名：魯南恒康商品名：魯南恒康規(guī)規(guī) 格：格： 鹽酸替羅非班注射液鹽酸替羅非班注射液 (50ml:12.5mg)(50ml:12.5mg)國家醫(yī)保乙類國家醫(yī)保乙類第60頁/共75頁ACSACSPC

30、IPCI術(shù)中術(shù)中PCIPCI術(shù)后術(shù)后AMIAMI、中中/ /高危高危UAUA、NSTEMINSTEMI血栓負(fù)荷較重血栓負(fù)荷較重者者慢血流、無血慢血流、無血流者流者斑塊負(fù)荷重，斑塊負(fù)荷重，預(yù)擴(kuò)后遠(yuǎn)端栓預(yù)擴(kuò)后遠(yuǎn)端栓塞風(fēng)險(xiǎn)高者塞風(fēng)險(xiǎn)高者潰瘍或瘤樣擴(kuò)潰瘍或瘤樣擴(kuò)張病變者張病變者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)高者：植入多枚支架、糖尿病、多支病變、長支架血栓形成風(fēng)險(xiǎn)高者：植入多枚支架、糖尿病、多支病變、長支架血小板增高癥或者血小板功能亢進(jìn)者血小板增高癥或者血小板功能亢進(jìn)者PCIPCI術(shù)前術(shù)前PCIPCI術(shù)前及早強(qiáng)化術(shù)前及早強(qiáng)化 抗血小板治療，改抗血小板治療，改 善靶血管血流和心善靶血管血流和心 肌灌注，有利于減肌灌注，有利

31、于減 少少PCIPCI術(shù)后術(shù)后MACEMACECABGCABG術(shù)前術(shù)前2-4h2-4h停用停用ACSACS應(yīng)用范圍應(yīng)用范圍第61頁/共75頁藥代動力學(xué)特點(diǎn)藥代動力學(xué)特點(diǎn)u血漿蛋白結(jié)合率血漿蛋白結(jié)合率65%；穩(wěn)態(tài)分布容積；穩(wěn)態(tài)分布容積22-42L；uT1/2約約1.5-2.5 h，需持續(xù)靜滴維持療效；持續(xù)靜滴給藥，需持續(xù)靜滴維持療效；持續(xù)靜滴給藥，1h達(dá)穩(wěn)態(tài)達(dá)穩(wěn)態(tài)；u靜脈注射靜脈注射5min，血小板抑制率，血小板抑制率90%；u主要以原型經(jīng)腎臟或膽汁（有肝腸循環(huán)）排泄，主要以原型經(jīng)腎臟或膽汁（有肝腸循環(huán)）排泄，尿、糞排泄率分別尿、糞排泄率分別為為66%與與23%；u不同性別、種族，藥動學(xué)未見明顯

32、差異。不同性別、種族，藥動學(xué)未見明顯差異。第62頁/共75頁恒康制備與合成已獲國家專利恒康制備與合成已獲國家專利第63頁/共75頁采用真空冷凍干燥技術(shù)，可有效避免藥物在高溫下降解，質(zhì)量更加穩(wěn)定1 12 23 34 4凍干后外觀飽滿、質(zhì)地疏松，復(fù)溶迅速凍干后外觀飽滿、質(zhì)地疏松，復(fù)溶迅速長期、加速考察質(zhì)量穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)無明顯變化長期、加速考察質(zhì)量穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)無明顯變化GMPGMP車間規(guī)范化生產(chǎn)，嚴(yán)格質(zhì)保體系。車間規(guī)范化生產(chǎn)，嚴(yán)格質(zhì)保體系。生產(chǎn)生產(chǎn) : :車間經(jīng)過車間經(jīng)過GMPGMP認(rèn)證，生產(chǎn)工藝穩(wěn)定認(rèn)證，生產(chǎn)工藝穩(wěn)定質(zhì)保質(zhì)保 : :擁有先進(jìn)的分析儀器，可確保產(chǎn)品質(zhì)量擁有先進(jìn)的分析儀器，可確保產(chǎn)品

33、質(zhì)量恒康凍干粉針工藝先進(jìn)恒康凍干粉針工藝先進(jìn)第64頁/共75頁660.1%總雜質(zhì)總雜質(zhì)0.12%質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：單個(gè)最大雜質(zhì)含量質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：單個(gè)最大雜質(zhì)含量0.5%0.5%， 所有雜質(zhì)含量總和所有雜質(zhì)含量總和1.0%1.0%。內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)高于國家要求內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)高于國家要求第65頁/共75頁欣維寧：替羅非班氯化鈉注射液（欣維寧：替羅非班氯化鈉注射液（100ml:5mg100ml:5mg）輔料：以氯化鈉為等滲調(diào)節(jié)劑，檸檬酸緩沖鹽為輔料：以氯化鈉為等滲調(diào)節(jié)劑，檸檬酸緩沖鹽為PHPH調(diào)節(jié)劑。調(diào)節(jié)劑。缺點(diǎn)：穩(wěn)定性差，缺點(diǎn)：穩(wěn)定性差，PHPH值不穩(wěn)定，溶液中易產(chǎn)生不溶性微粒等缺點(diǎn)，對患者的用藥帶來安全隱患。尤其是溶液中

34、易產(chǎn)生的不溶性微粒，其進(jìn)入毛細(xì)血管后會引起栓塞、肉芽腫等，嚴(yán)重威脅著人們的健康，因此國外注射液說明書中提到在使用時(shí)不要劇烈振搖，以免產(chǎn)生不溶性微粒。不方便運(yùn)輸和儲存。值不穩(wěn)定，溶液中易產(chǎn)生不溶性微粒等缺點(diǎn)，對患者的用藥帶來安全隱患。尤其是溶液中易產(chǎn)生的不溶性微粒，其進(jìn)入毛細(xì)血管后會引起栓塞、肉芽腫等，嚴(yán)重威脅著人們的健康，因此國外注射液說明書中提到在使用時(shí)不要劇烈振搖，以免產(chǎn)生不溶性微粒。不方便運(yùn)輸和儲存。魯南恒康：注射用鹽酸替羅非班（）魯南恒康：注射用鹽酸替羅非班（）優(yōu)勢：解決了手性中間體的消旋難題，確保了最終產(chǎn)物的光學(xué)純度；原料藥光學(xué)純度優(yōu)勢：解決了手性中間體的消旋難題，確保了最終產(chǎn)物的光

35、學(xué)純度；原料藥光學(xué)純度99.5%99.5%以上，原料藥異構(gòu)體雜質(zhì)少。凍干粉針低溫、真空、質(zhì)量穩(wěn)定，便于運(yùn)輸和儲存。以上，原料藥異構(gòu)體雜質(zhì)少。凍干粉針低溫、真空、質(zhì)量穩(wěn)定，便于運(yùn)輸和儲存。國內(nèi)同類競爭品種國內(nèi)同類競爭品種第66頁/共75頁配制方法：配制方法：注射液用法：注射液用法：250ml250ml大輸液抽出大輸液抽出50ml50ml，將藥物注入大輸液，將藥物注入大輸液用法用量用法用量ACS ACS 藥物治療者（藥物治療者（NSTEMI/UANSTEMI/UA） 負(fù)荷量：，負(fù)荷量：，30min30min（0.480.48Kg=mlKg=ml） 維持量：，維持量：，4848108 hs108 h

36、s（0.120.12Kg=mlKg=ml）ACSACS介入治療者（介入治療者（NSTEMI/UA/STEMINSTEMI/UA/STEMI） 負(fù)荷量：負(fù)荷量：10ug/kg 10ug/kg ，靜脈推注，靜脈推注 3min3min（0.20.2Kg=mlKg=ml） 維持量：，靜脈泵入維持量：，靜脈泵入36h36h（0.180.18Kg=mlKg=ml）第67頁/共75頁替羅非班中國專家共識推薦用法用量替羅非班中國專家共識推薦用法用量靜脈內(nèi)給藥：靜脈內(nèi)給藥：PCIPCI患者：建議起始推注劑量患者：建議起始推注劑量10-25 g/kg 10-25 g/kg （3min3min內(nèi)），維持滴速內(nèi)），維持滴速0.075-0.15 g/kg/min0.075-0.15 g/kg/min，通常維持，通常維持36h36h，可適當(dāng)延長。，可適當(dāng)延長。非非PCIPCI患者：起始患者：起始30min30min，滴注速度，滴注速度0.