血脂異常的診斷與治療

1、會計學(xué)1血脂異常的診斷與治療血脂異常的診斷與治療 甘油三酯 膽固醇 乳糜微粒(CM)極低密度脂蛋(VLDL)中間密 度脂蛋白(IDL) 低密度脂蛋白(LDL)高密度脂蛋白 (HDL)脂蛋白(a)LP(a)ApoB48 VLDL（乳糜微粒）ApoB100（LDL）ApoAI （HDL）膽固醇磷 脂載脂蛋白膽固醇酯甘油三酯ECB-100VLDL富含TG富含膽固醇，容易進(jìn)入內(nèi)皮下 TC升高是冠心病的獨(dú)立危險因素5040302010150200250300150125100755025 0204205-234235-264 265-294 295 多重危險因素干預(yù)試驗(MRFIT) (n=361,66

2、2) Framingham 研究 (n=5209)血清膽固醇 (mg/dl)血清膽固醇 (mg/dl)總膽固醇水平減少1% 冠心病事件危險性減少2%總膽固醇水平升高1% 冠心病事件危險性增加2%每1000人中冠心病發(fā)病數(shù)10年冠心病死亡率死亡數(shù)/1000 Circulation. 1990;81:1721-1733. Am J Med. 1984;76:4-12. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-2393.72.92.21.71.31.040 70 100 130 160 190冠心病相對危險LDL-C (mg/dL)30%30mg/d

3、L02468男性女性198419994.34.245.27TC(mmol/L)24%24%Circulation 2004 110:1236-12445.334000020000 0-20000增加了1608例死亡治療改善減少了642例死亡Circulation 2004 110:1236-124419841999針對特定的高?；颊呷海顾?yīng)用范圍更廣泛 ACS，老年人，糖尿病，高血壓 不僅僅與安慰劑對照 與常規(guī)治療或活性藥物對照 早期研究與安慰劑相比，證實他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID20

4、01MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者，證實了更積極的他汀治療能進(jìn)一步獲益2006SPARCL證實了他汀在卒中二級預(yù)防的作用WOS : NEJM 1995; 333 : 1301-1307CARE : NEJM 1996; 335 : 1001-1009LIPID : NEJM 1998; 339: 1349-13574S : Lancet 1994; 344 : 1383-1389TexCAPS: JAMA 1998;

5、279: 1615-16225項經(jīng)典他汀類里程碑臨床試驗冠心病 +膽固醇高冠心病+膽固醇 不高無冠心病膽固醇高CAREn=4,159TC 5.4 mmol/lLIPIDn=9,014TC 5.6 mmol/lWOSn=6,595 TC 7.0 mmol/lTexCAPSn=6,605 TC 5.7 mmol/l無冠心病膽固醇不高LDL-C降低3525282625事件降低34242331350死亡和主要心血管事件（）20253015105036912151821242730隨訪月數(shù)16P=0.005阿托伐他汀80mg 普伐他汀40mgChristopher P. Cannon, et al. N

6、 ENGL J MED 350;15.主要終點(diǎn)事件發(fā)生率雙盲階段 全球205個中心 6個月內(nèi)確診過卒中/TIA 無CHD史 LDL-C100mg/dl且190mg/dln主要終點(diǎn) 首次發(fā)生致死或非致死 腦卒中的時間隨訪5年立普妥80mg/天安慰劑The SPARCL Investigators. Cerebrovasc Dis. 2003;16:389-395The SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-559入選患者n4,7311612840致死或非致死卒中(%)1023456隨機(jī)分組后時間（年）安慰劑立普妥P=0.03The SP

7、ARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-55916主要終點(diǎn)：到發(fā)生致死或非致死卒中的時間252015105卒中或TIA(%)01023456隨機(jī)分組后時間（年）P0.001The SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-559安慰劑立普妥次要終點(diǎn)：到發(fā)生卒中或TIA的時間238642主要冠脈事件(%)00123456隨機(jī)分組后時間（年）The SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-559安慰劑立普妥P=0.00335次要終點(diǎn)

8、：到發(fā)生主要冠脈事件的時間 The SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-559u糖尿病u腎病綜合征u甲狀腺功能減退癥u腎功能衰竭u肝臟疾病某些藥物如u利尿劑u-受體阻滯劑u糖皮質(zhì)激素血脂異常的臨床分型血脂異常的臨床分型降低低高密度脂蛋白血癥b 增高增高混合型高脂血癥增高高甘油三酯血癥a增高高膽固醇血癥WHO表型HDL-CTGTC分型1.04(40)降低2.26(200)1.55(60)4.14(160)6.22(240)升高1.7-2.25(150-199)3.37-4.12(130-159)5.18-6.19(200-239)邊緣

9、升高1.7(150)3.37(130)5.18(200)合適范圍 TGmmol/L(mg/dL )HDL-Cmmol/L(mg/dL )LDL-Cmmol/L(mg/dL ) TC mmol/L(mg/dL ) 1.04(40)危險評估其他心血管病主要危險因素 u 高血壓：在我國人群產(chǎn)生的影響大u 吸煙u 肥胖u 早發(fā)缺血性心血管病家族史u 年齡：男性45歲,女性55歲u 低高密度脂蛋白血癥高危高危冠心病及其等危癥高危中危高血壓或其他危險因素3中危低危高血壓且其他危險因素1低危低危無高血壓且其他危險因素3TC6.22mmol/L或LDL-C4.14mmol/LTC5.18-6.19mmol/L

10、或LDL-C3.37-4.12mmol/L危險分層極高危：缺血性心血管病合并：糖尿病，急性冠脈綜合征LDL-C 80(2.07)LDL-C 80(2.07)LDL-C 80(2.07)TC 120(3.11)TC 160(4.14)TC 120(3.11)極高危：急性冠脈綜合征，或缺血性心血管病合并糖尿病LDL-C 100(2.59)LDL-C 100(2.59)LDL-C 100(2.59)TC 160(4.14)TC 160(4.14)TC 160(4.14)高危：CHD或CHD等危癥，或10年危險性1015LDL-C 130(3.37)LDL-C 160(4.14)LDL-C 130(3

11、.37)TC 200(5.18)TC 240（6.22）TC 200(5.18)中危：(10年危險5-10)LDL-C 160(4.14)LDL-C 190(4.92)LDL-C 160(4.14)TC240(6.22)TC270(6.99)TC240(6.22)低危：(10年危險性5%)治療目標(biāo)值藥物治療開始TLC開始危險等級 高危人群LDL-C治療目標(biāo)100mg/dl 中國成人血脂異常防治指南 極高危人群LDL-C治療目標(biāo)200mg/dL 合并非HDL-C 130mg/dL和 HDL-C 95%95%505098999899959895989098909888908890可溶性可溶性脂溶性

12、脂溶性水溶性水溶性脂溶性脂溶性脂溶性脂溶性脂溶性脂溶性水溶性水溶性腎排泄腎排泄（% %）10102020661313551095959090肝代謝機(jī)制肝代謝機(jī)制CYP450CYP4503A43A4CYP450CYP4502C92C9CYP450CYP4503A43A4CYP450CYP4503A43A4CYP450CYP4502C9(10%)2C9(10%)洛伐洛伐普伐普伐氟伐氟伐辛伐辛伐阿托伐阿托伐瑞舒伐瑞舒伐半衰期半衰期242413130.71.20.71.21313141419201920食物對吸食物對吸收的影響收的影響吸收吸收吸收吸收可忽略可忽略無影響無影響無影響無影響無影響無影響服藥

13、的理服藥的理想時間想時間晚晚睡前睡前睡前睡前晚晚晚晚無要求無要求透過血腦透過血腦屏障屏障是是否否否否是是否否否否活性代謝活性代謝產(chǎn)物產(chǎn)物有有無無無無有有無無無無生物利用生物利用度（度（% %）55171724245512122020常用劑量（mg/日）最大劑量*（mg/日）阿托伐他汀 辛伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 瑞舒伐他汀10 20 20 10-20 40 5-10 80 80 80 40 80 20國產(chǎn)血脂康：1.2g/日（含洛伐他汀10mg)*根據(jù)我國SFDA批準(zhǔn)的各產(chǎn)品說明書-25-35%4-8-55%-42%80-20-30%4-8-48%-37%8040-15-25%4-

14、8-41%-32%804020-10-20%4-8-34%-27%8040402010-10-154-8-27-2240202010TGHDL-CLDL-CTC氟伐他汀普伐他汀洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀脂質(zhì)和脂蛋白的改變水平他汀類藥物(mg)-25-35%4-8-55%-42%80-20-30%4-8-48%-37%8040-15-25%4-8-41%-32%804020-10-20%4-8-34%-27%8040402010-10-154-8-27-2240202010TGHDL-CLDL-CTC氟伐他汀普伐他汀洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀脂質(zhì)和脂蛋白的改變水平他汀類藥物(mg)藥物藥物劑量（

15、劑量（mg/dmg/d） LDL-CLDL-C降低（降低（% %）阿托伐他汀阿托伐他汀10103939洛伐他汀洛伐他汀40403131普伐他汀普伐他汀40403434辛伐他汀辛伐他汀20-4020-4035-4135-41氟伐他汀氟伐他汀40-8040-8025-3525-35瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀5-105-1039-4539-45中國成人血脂異常防治指南中國成人血脂異常防治指南諸駿仁，立足我國實際制定和推廣血脂異常防治指南，中華心血管病雜志 2007; 35: 385-386諸駿仁，立足我國實際制定和推廣血脂異常防治指南，中華心血管病雜志 2007; 35: 385-386諸駿仁，立足我國實

16、際制定和推廣血脂異常防治指南，中華心血管病雜志 2007; 35: 385-386中國成人血脂異常防治指南 中國成人血脂異常防治指南中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會. 中華心血管病雜志 2007; 35: 390-413.u單用標(biāo)準(zhǔn)劑量的他汀類藥物治療，很少發(fā)生肌炎，但當(dāng)大劑量使用或與其他藥物合用時，肌炎的發(fā)生率增加u多數(shù)他汀類藥物由肝臟細(xì)胞色素P-450進(jìn)行代謝，因此，同其他與CYP藥物代謝系統(tǒng)有關(guān)的藥物同用時會發(fā)生不利的藥物相互作用 中國成人血脂異常防治指南CYP3A4CYP3A4（大多數(shù)藥物的代謝途徑）（大多數(shù)藥物的代謝途徑）CYP2C9CYP2C9他汀他汀誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)劑抑制劑抑制劑

17、他汀他汀誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)劑抑制劑抑制劑阿托伐他汀阿托伐他汀洛伐他汀洛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀苯妥英苯妥英苯巴比妥苯巴比妥巴比妥類巴比妥類利福平利福平地塞米松地塞米松環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺卡馬西平卡馬西平曲格列酮曲格列酮金絲桃金絲桃酮康唑酮康唑 ，伊曲康唑，伊曲康唑氟康唑，紅霉素氟康唑，紅霉素克拉霉素，阿齊霉素克拉霉素，阿齊霉素三環(huán)抗抑郁藥三環(huán)抗抑郁藥奈法唑酮，萬拉法辛奈法唑酮，萬拉法辛氟苯氧丙胺，氟西汀氟苯氧丙胺，氟西汀舍曲林，環(huán)孢霉素舍曲林，環(huán)孢霉素A A他克莫司，硫氮草酮他克莫司，硫氮草酮維拉帕米，維拉帕米，胺碘酮胺碘酮咪達(dá)唑侖，咪達(dá)唑侖，皮質(zhì)類固醇激素皮質(zhì)類固醇激素西柚汁，他莫西芬西柚汁，他莫西芬蛋白

18、酶抑制劑蛋白酶抑制劑氟伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀利福平利福平苯巴比妥苯巴比妥苯妥英苯妥英曲格列酮曲格列酮酮康唑酮康唑氟康唑氟康唑磺胺苯吡唑磺胺苯吡唑 中國成人血脂異常防治指南u 對于合并高血壓患者，如同時服用鈣離子拮抗劑， 辛伐他汀、阿托伐他汀慎重使用（定期監(jiān)測CK)u 合并房顫等心律失常，辛伐他汀、阿托伐他汀應(yīng) 在定期監(jiān)測CK下慎重使用。u 心衰患者，辛伐他汀, 阿托伐他汀應(yīng)在定期監(jiān)測 CK及地高辛濃度下慎重使用。u PCI術(shù)后使用氯吡格雷，辛伐他汀、阿托伐他汀應(yīng) 在定期監(jiān)測CK下慎重使用。u 辛伐他汀, 阿托伐他汀應(yīng)盡量避免與煙酸類和貝 特類藥物合用。安全有效推廣應(yīng)用他汀當(dāng)前我國他

19、汀應(yīng)用的問題: 不足-應(yīng)用面不夠廣 積極 不規(guī)范-安全掌握不夠 謹(jǐn)慎指南要求嚴(yán)格注意事項治療: -根據(jù)不同對象進(jìn)行危險估計,設(shè)定起治要求、治療目標(biāo)值 -按降脂強(qiáng)度和安全性合理選用藥物 -達(dá)標(biāo)或降低30-40%LDL-C值 -選擇他汀單藥或與其他藥物合并應(yīng)用 -起用前后檢查肌酶和肝酶,嚴(yán)密觀察肌肉癥狀 -合理安排劑量,不宜追求高效而盲目加大劑量他汀以外的調(diào)脂藥物u 貝特類-非諾貝特,苯扎貝特,吉非貝齊u 煙酸類煙酸緩釋制劑u 膽酸螯合劑(調(diào)脂樹脂類)-考來烯胺,考來替泊u 膽固醇吸收抑制劑依折麥布u 其他 -3脂肪酸 普羅布考*和肝外組織摘自 Champe PC, Harvey RA. In B

20、iochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Glew RH. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728777; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:21382149; Shepherd J Eur

21、 Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821150; Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:15871604.糞膽汁酸和中性固醇類 (700 mg/天)吸收(700 mg/天)腸肝外組織藥物聯(lián)合調(diào)脂治療u 他汀與依折麥布u 他汀與貝特u 他汀與煙酸u 他汀與膽酸螯合劑u 他汀與 -3脂肪酸CI = confid

22、ence interval.任何心臟疾病, 包括缺血性心臟病, 作為死亡證明上的主要死亡原因.Gu K, et al. JAMA. 1999;281:1291-1297. 無糖尿病糖尿病心臟病死亡率Rate per 1000 Person-Years(95% CI)*p0.001Adapted from Miettinen H et al Diabetes Care 1998;21:69-75.Mortality rate (%)5044%*有糖尿病無心梗史無糖尿病有心梗史01020304033%37%*20%MenWomen住院和非住院患者1年時的死亡率n=437n=2699n=183n=743Haffner SM et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234.7年心梗發(fā)生率Incidence (%)3.518.820.245.0P0.001P2.1mmol/L（80mg/dl）極高危(II)強(qiáng)化降脂立即啟動標(biāo)準(zhǔn)降脂2.6mmol/L（100mg/dl）高危LDL-C目標(biāo)值他汀治療方案啟動他汀的LDL-C危險分層極高危(I)極高危(II)高危2.6mmol/L（100mg/dl）或降低幅度30-40%40%他汀類藥物預(yù)防缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作的專家建